Способ получения спиробензофуранонов
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СПИРОБЕНЗОФУРАНОНОВ общей формулы (I) где кольцо А-бензольнре кольцо, по меньшей мере однократно згшеЩенное карбоксилом; низшим алкоксикарбонилом карбамрилом; С -Сд-алкилкарбамоилом , который в свою очередь может быть замещен ди-С -С4 алкиламииогруппой или N-ei-C4 элкилпирролидин-2-илом;уреидогруппой , которая может быть замекена С -С -алкилом; тиоуреидо-. группой, которая может быть .С -С -алкилом; низшей алкилтиогпуппой; йиэшим алкилсульфиНИЛОМ; низшим алКИЛСУЛЬФОНИЛОМ} МОНОили бис- (
(19) (111
COOS СОЮЕТСНИХ
Ш О
РЕСПУБЛИН
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ, К IlATEHTY
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ HOMHTET СССР
ПО ДЕЛАМ ИЭОБРЕТЕНИЙ И ОЧНРЬГГИЙ (21) 2917050/23-05 (22) 05.05 ° 80 . (31) 55082/79; 80551/79
i (32) 04,05. 79; 25.06. 79 (33) Япония (46) 07.06.83 Бюл. Р 21 (72) Хиросада Сугихара, Масазуми
Ватанабе, Мицуру Кавада и Исуке Имаца (Япония ) (71). Уакеда Кемикал И ндастриз, Лтд (Япония) (53) 547. 722. 07.(088. 8) (56) 1. Бклер К., Пирсон И,Д.
"Органические синтезы", М, "Мир", 1973, с. 168. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СПИРОБЕНЗОФУРАНОНОВ общей ФоРмУлы (й)
О
tI где кольцо A-бензольное кольцо, по меньшей-мере однократно замешенное карбоксилом; низшим алкоксикарбонилом; карбамоилом; С1-С4-алкилкарбамоилом, который в свою очередь может быть замещен ди-С1-С4-алкиламииогруппой или N-Cq-Ñ4 алкилпирролидин-2-илом1уреидогруппой, которая может быть замее.ена С вЂ.С4-алкилом; тиоуреидо-. .группой, которая может быть замещена С.1-С4-алкилом; низшей алкилтиоrnyrmoA; низшим алкилсульФинилом; низшим алкилсульфонилом; монокли бис-(p-оксиэтил)-аминогт уг-,ой; аминометилом; циан труппой ил и фе нилом, 1511 С 07 D 307/83 // А 61 К 31/34 о т л и ч а ю щ и и а я тем, что соединение общей фермулы <<) где кольцо А - бензольное кольцо, замешенное по меньшей мере одной нит. рогруппой,- ацетиМом, низшей алкилтиогруппой, карбамоилом или низшим алкилсульфон илом подвергают декарбоксилированию в Р присутствии катализатора декарбокси- + лирования при 100-200ОС в среде, инертного растворителя с температурой кипений выше температуры реакции с. последующим выделением целевого продукта, и/или соединение формУлы (1),где кольцо A — бензольное % кольцо,замещенное нитрогруппой,подвергают каталитическому восстановлению и полученное соединение Формулы (1),где кольцо А — бензоЛьное кольцо,. замешенное аминогруппой, подвергают ,алкилированию этиленхлоргйдрином и/или окисью этилена и выделяют соединение формулы (Х), где кольцо . A — бензольное кольцо, замещенное моно- или бис-((-оксиэтил)-амино1группой, и/или соединение формулы (1), где кольцо А. — бензольное кольцо, замешенное аминогруппой, подвергают взаимодействию с циановой кислотой, или сложным эфиром изоциановой кислоты, или тиоциановой кислотой, или сложным эфиром тиоциановой кислоты и выделяют соединение формулы (1),где кольцо А - бензольное кольцо, замешенное уреидогруппой, ;С1-С4-алкилуреидогруппой, тиоуреидь,:группой или С -С4-алкилтиоуреидогруппой,и/или соединение Формулы (1),где
1022658 (1) 5 кольцо А - бензольное кольцо,замешенное аминогруппой, превращают в его диазониевую соль и подвергают ее взаимодействию с цианидом металла и выделяют соеди нение формулы (1), где кольцо A -. бенэольное кольцо, эамещенное цианогруппой, и/или соединение формулы (1),где кольцо A -бенэольное кольцо,замещенное ацетилом, подвергают галоформ-реакпии с гипогалогенидом или превращают действием галогена и пиридина в его соль пиридиния с последующим ее гидролиэом и выделением соединения Формулы (1),где кольцо А — бензольное кольцо, замещенное карбоксилом, и/или соединение формулы (1),где кольцо A — бензольное кольцо, замещенное карбоксилом,переводят в сложный эфир действием алкилгалогенида или диалкилсерной кислоты в присутствии кислой углекислой соли щелОчного металла или углекислой соли щелочного металла и выделяют соединения формулы (I),где кольцо A— бензольное кольцо, замешенное низшим алкоксикарбонилом, и/или соединение формулы (1),где кольцо А -" бензольное кольцо, замещенное карбоксилом или низшим алкоксикарбонилом, подвергают конденсации с амином и выделяют соединение формулы (1),где кольцо
Л - бензольное кольцо, замещенное карбамоилом или С«-С4-алкилкарбамоилом, который в свою очередь может быть замешен ди-С«-С -алкиламиногруппой или N-С«-C -azKHsrrrnpoeHzvz-2-илом, и/или соединение формулы (I), где кольцо A-бензольное кольцо,эамещенное цианогруппой, подвергают основному гидполиэу, в присутствии диметилИзобретение относится к способу получения новых соединений — спиробенэофуранонов общей формулы где кольцо А — бензольное кольцо, по меньшей мере однократно замещенное карбоксилом;. низшим алкоксикарбонилом; карбамоилом С«-С -алкилкарбамоилом, который в свою оче- 15 редь может быть замещен ди- С «-С4-алкиламиногруппой или N-C«-С4-алкилпнрролисульфоксида чли подвергают взаимодействию с перекисью водорода в щелочной среде и выделяют соединение формулы (1), где кольцо A - бензольное коль- цо, эамещенное карбамоилом, и/или соединение формулы (T) где кольцо
A — - бензольное кольцо, замещенное низшей алкилтиогруппой, подвергают окислению перекисью органической кислоты и выделяют соединение формулы (1), где кольцо A — бензольное кольцо, замещенное низшим алкилсуль..4инилом или низшим алкилсульфонилом, и/или соединение Формулы (1), где кольцо A - бензольное кольцо, замешенное цианогруппой, подвергают каталитичеекому восстановлению и выделяют соединения формулы (1), где кольцо
A — бензольное кольцо, замешенное аминометилом, Приоритетпоприэнакам
0 4. 0.5. 79 — кольцо А — бе н з ол ьное кольцо, замещенное аминометилом.
25.06.79 — кольцо A — бензольное кольцо, незамещенное или замешенное по меньшей мере однократно карбамоилом; моно- или бис-(r-оксиэтил)—
-аминогруппой; карбок."илом; низшим алкоксикарбонилом; С «-C -алкилкарбамоилом, который в свою очередь может быть замещен,пи- С -С -алкиламиногруппой или И-С «-С4 -ал килпирролидин-2-илом; уреидогруппой, которая может быть замещена С«-С4-алкилом; тиоуреидогруппой, которая может быть замещена на С«-С4-алкилом; низшей алкилтиогруппой; низшим алкилсульфинилом; цианогруппой или фенилом. дин-2-илом; уреидогруппой, которая может- быть замещена С
-С4-алкилом; тиоурейдогруппой, которая может быть замещена
С «-С4-алкилом; низшей алкилтиогруппой, ни зшим алкилсульфинилом; низшим алкилсульфонилом; моно- или бис- (P -окси этил ) -ами ногруппой; аминометилом; цианогруппой или фенилом, Эти соединения обладают ценными биологически активными свойствами .
Известный способ основан на реакции декарбоксилирования лактонов или сс,(-непредельных кислот при
1022658 повйшенной температуре в присутствии катализатора декарбоксилирования $1) .
Цель изобретения - получение новых производных спиробензофуранонов формулы (1), обладающих фармакологической активностью.
Поставленная цель достигается тем, что соединение Формулы
0 О
П (П) 10
/ где кольцо A - бенэольное кольцо, замещенное по меньшей мере одной нитрфгруппой, ацетилом, низшей алкилтиогруп.пой, карбамоилом или низшим алкилсуль- 20
Фонилом, подвергают декарбоксилированию в присутствии катализатора декарбоксилирования прй 100-200eC s среде инертного растворителя с температурой кипения выше. температуры реакции с последующим выделением целевого продукта, и/или соединение формулы .(1), где кольцо A -. бенэольное кольцо, замещенное нитрогруппой, под-, . вергают каталитическому восстановлению и получейное соединение формулы (1), где кольцо А — бензольное кольцо, замешенное аминогруппой, подвергают алкилированию этиленхлоргидрином и/или окисью этилена и выделяют соединение формулй (1), где; кольцо A — бенэольное кольцо, эамещенное мона- или бис-. (-оксиэтил)—
-аминогруппой; и/или .соединение Формулы (1), где кольцо A — бензольное 40 кольцо,q эамещенное аминогруппой, подвергают взаимодействию с циановой кислотой, или сложным эфиром иэоциановой кислоты, или тиоциановой кислотой, или сложным эфиром тиоциа- 45 новой кислоты и выделяют соединение формулы (1), где кольцо A - бензольное кольцо, замещенное уреидогруппой, С -C4-алкилуреидогруппой, тиоуреидо Фуппой или С -.С4-алкилтиоуреид - 50 группой, и/или соединение формулы (1), где кольцо А — бенэольное коль-, цо, замешенное амииогруппой, превращают в его диаэониевую соль и подвергают ее взаимодействию с цианидом металла и выделяют соединение формулы (1), где кольцо A — - бенэольное кольцо, эамещенное цианогруппой, и/или соединение формулы(1), где кольцо A — бензольное кольцо, замещенное ацетилом, подвергают галоформ« 60 реакции c ..гипогалогенидом или превращают действием галогена и пиридина в его .cons пиридиния с последующим ее гидролиэом и выделением соединения формулы (Т), где кольцо A - бензольное кольцо, замешенное карбоксилом, и/или соединение формулы (1), где кольцо A - бензольное кольцо, замещенное карбоксилом, переводят в сложный эфир действием алкилгалаге-> нида или диалкилсерной кислоты в присутствии кислой углекислой соли щелочного металла или углекислой соли щелочного металла и Выделяют соединения формулы (1), где кольцо
A — бензольное кольцо, эамещеннов низшим алкоксикарбонилом, и/или соединение Формулы (T), где кольцо А-бензольное кольцо, замещенное карбоксилом или низшим алкоксикарбоиилом, подвергают конденсации с амином и выделяют соединение Формулы (T)c где кольцо A †.бензольное кольцо, замешенное карбамоилом или С -С -алкилкарбамоилом, который в свою. очередь эамещен ди-С -С -алкиламиногруппой или N-C { С4 элкилпирроли» дин-2-илом, и/или соединение Формулы (1), где кольцо А - бенэольное кольцо, замещенное цианогруппой, подвергают основному гидролизу в присутствии диметилсульфоксида или подвергают взаимодействию с перекисью водорода в щелочной среде и выде;ряют соединение Формулы (1), где кольцо А — бензольное. кольцо, замещенное карбамоилом, и/или соединение .Формулы (1), где кольцо A — бенэольное кольцо, замещенное низшей алкилтио.группой, подвергают окислению перекисью органической кислоты и вьщеляют соединения формулы (1), где кольцо А — бенэольное кольцо, эамещенное низшим алкилсуфинилом или низшим алкилсульфонилом, и/или соединение формулы (1), где кольцо Абенэольное кольцо, замешенное цианогруппой, подвергают каталитическому восстановлению и выделяют соединение
Формулы (T), где кольцо A - бенэольное кольцо, замещенное аминометилом.
В качестве катализатора декарбоксилирования предпочтительно испольэовать галоиды металла, например хлористый натрий, бромистый натрий, конистый натрий, бромиотый калий, хлористый калий, иодистый калий, и четвертичные аммониевые соли, напрймер бромид тетраметнламмония. Темпе» ратура реакции 100-200ОС, предпочтительно 140-160 С.
Проведение процесса в токе инертного газа является эффективным, предохраняет от побочных реакций и улучшает выход целевого продукта|
В качестве инертного растворителя используют любой растворитель, кото» рый не мешает реакции и имеет температуру кипения более высокую, Фем температура реакции, предпочтительно диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид или гексаметилфосфорамид.
1022658
Пример 1.Ксмеси152г метилсалицилата, 12 r гидроокиси натрия и 150 мл N,N-диметилформамида добавляют по каплям 25 г бром- -бути ролактона при охлаждении льдом.
Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 28 ч. Реакцион ную смесь подкисляют добавлением
;разбавленной соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают и концентрируют при пониженном давлении.
Остаток растворяют в 30 мл метанола, затем по каплям добавляют 150 мл
20%-ного водного раствора гидроокиси натрия и смесь перемешивают при
55 С в течение 30 мин. Реакционную смесь подкисляют 60 мл концентрированной соляной кислоты, полученый осадок (салициловая кислота) отфильт ровывают, и фильтрат экстрагируют эхилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и концентрируют при повышенном давлении, Остаток сушат в вакууме над пятиокисью фосфора в течение 24 ч, после чего его перекристаллизовывают из смеси этилацетат — Н -гексан (2:1). По указанной методике получают 8,0 r К вЂ” ((2-карбоксифенил)-окиси - -бутиролактона в виде бесцветных игл с т.пл. 113-115ОC (определена методом горячей пластинки; такой же метод применяют для определения температуры плавления во всех последующим примерах).
C() H(pod
Рассчитано, 3: С 59,46;
Н 4,54
Сн Н@ 05
Найдено, В: С 59,21;
Н 4,51
Пример 2. Используя 18,7 r метил-5-хлорсалицилата повторяют
1 методику примера 1 для получения
9,3 r g, -((2-карбокси-4-хлорфенилокси) -окси) -)(-бутиролактона в виде бесцветных игл с т.пл. 159-160,5 С.
Рассчитано,Ъ: С 51 48; Н 3,53
С1 13, 82
С Ц Н9С10
Найдено,Ъ: С 51,22; Н 8,50;
С1 13,70
Пример 3 . К раствору 22 г метил-3, 5-дихлорсалицилата в 200 мл диметилформамида и 100 мл толуола добавляют 5,8 г гидрида натрия (50Ъ суспензии в ВауоТ 85) . Затем при охлаждении льдом по каплям добавляют раствор 25 r К -бром- -бутиролактона в 80 мл толуола. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 36 ч, после чего ее разбавляют небольшим количеством воды и дистиллируют при пониженном давлении до удаления растворителя, K остатку добавляют 60 мл 20%-ного водного раствора гидроокиси нат10 рия и смесь перемешивают при 5060РС в течение 1 ч. Реакционную смесь подкисляют 40 мл концентрированной соляной кислоты. Водный раствор экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат и дистиллируют при пониженном давлении до удаления растворителя. Остаток сушат над пятиокисью фосфора при 50 С. в течение 12 ч, после чего его перекристаллизовывают из этилацетата. По указан-ной методике получают 14 гk-((2° -карбокси-4, 6-дихлорфе нил ) -окси)- - бутиролактона в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 117-120 С.
Рассчитано,Ъ: С 45,38; H 2,77
С Ц Н8С1 0
Найдено, Ъ: С 45,43; Н 2,66
Пример 4. К смеси 34 г метил-5-ацетилсалицилата, 29 г безводного карбоната калия и 350 мл ацетона добавляют 43 r g, — бром- -бутиролактона при охлаждении льдом и затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 ч. После охлаждения ацетон отгоняют и к остатку для гидролиза добавляют
103-ный метанолъный раствор гидроокиси натрия. Реакционную смесь подкисляют соляной кислотой и экстра= гируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и дистиллируют до, удаления растворителя. Остаток растворяют в диоксане (300 мл) — бензоле (200 мл),.и раствор кипятят с обратÇ5 ным холодильником в присутствии
П толуолсульфоксилоты (30 r), причем образующуюся воду непрерывно отгоняют. Растворитель отгоняют, и остаток разбавляют водой и экстраги40 руют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и концентрируют до удаления растворителя. Остаток перекристаллизовывают из этилацета-. та. По указанной методике получают
45 17 r К вЂ” ((2-карбокси-5-ацетилфенил)—
-окси1 -$-бутиролактона в виде бесцветных игл с т.пл. 155-158 С.
Рассчитано, Ъ: С 59,09; Н 4,58 ,С„, Hgg Og
Найдено, В: С 58,98; Н 4,48
Пример 5 . 51 г метил-4-ацетиламино-5-хлор-2-оксибензоата и 36,8 r безводного карбОната калия суспендируют в 350 мл N,N-диметилформамида. К суспензии добавляют
55 r g, -бром-$-бутиролактона, и смесь перемешивают при 60 С в течение 12 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой H экстрагируют этил60 ацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и концентрируют до удаления растворителя. Остаток растворяют в хлороформе и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с использованием хлороформа в качест1022658
Т а б л и ц а 1
Пример
Температура плавления, 0СЭлементный анализ
Молекулярная формула
132,5-133 С Ц Н1С104
55 36
55,49
2 96
5-С1
5-С1
7-С1
2 21
48 38
48,47
63 41
63,57
157-159
С „H6C1g 04
4 09
5-СОСН 132-134 (11
С„ Н„ОО ве элюента. Продукт перекристаллизовывают из метанола. По указанной методике получают 32 г gL — p(5-ацетиламино-4-хлор-2-метоксикарбонилфенил)
-окси) - g- бутиролактона в виде свет-, ло-оранжевых призм с т. пл. 1181191С.
Рассчитано, Ф: С 51,31; Н 4,31;
С1 4,27
С 14 Н1406С1
Найдено,Ъ: С 51,24; Н 4;26; 10
С1. 4,16
Пример 6 . 63 r метил-4-ацетиламино-2-оксибенэола вводят в реакцию таким же способом, как в примере 5. Продукт подвергают 15 колоночной хроматографии на силика.геле и разделяют на две фракции.
Кристаллы, полученные из первой фракции, перекрнсталлизовывают из метанола с получением 6-ацетилами- но-4, 5 -дигидроспиро- (бенэо (Ъ} фуран-2 (ЭН), 3 (2 Н} -фуран) -2,3-диона в виде бесцветных пластинок с т.пл. 220-2340С. Выход 1,4 г.
Рассчитано,a. -С 59,77; Н 4,24;
О 5,36
С1 НН 05
Найдено,Ф: С 59;71; Н 4,211
О 5,28
Из второй фракции палучают
N.-((5-ацетиламнно-2-метоксикарбонилфенил)-окси)-$-бутиролактон в виде светло-оранжевого масла. Выход 35 r. Этот маслообразный продукт может быть использован в последующей реакционной стадии беэ дальнейшей очистки. а
ЯМР(СС1 ): 2.10(зн S,ЫСОСИ>), 2,65 (2Н,Р ИСК ), 3,83(ЭН), S СОССН ), 4,45(2H ОСИ 2), 40
4 98 (1Н, t OCHCO)
7,09 (1Н, d,Н ароматического кольца), 7,66 (1Н, S, Н ароматического кольца), 7,73 (1Н, d, Н ароматического кольца) .
Пример 7.. Проводят реакцию
3,04 r метил салицилата оса-бром-
- -бутиролактона таким же способом. как в соответствующей стадии в примере 4. Продукт перекристаллиэовывают:из метанола с получением 3,3 r
pt -f(2-метоксикарбонилфенил) -окси)- -бутиролактона s виде бесцветных игл с т.пл. 62-87 С.
Рассчитано, % С 61,011 Н 5,12
C)9 H)g 0g
Найдено, Ъ: С 60,98,,Н 4,99
-P р и и е р 8.Смесь 1,3 гф -((2-карбоксиЖенил) -окси) - -бутиролактОна, 15 мл уксусного ангидрида н 3 мл триэтиламина перемешивают в атмосфере потока азота при 140ОС в течение 3,5ч, и после этого растворитель дистиллируют при пониженном давлении.
Остаток подвергают колоночной хроматографии с использованием
32,5 г силикагеля и смеси четыреххлористый углерод — ацетон (10:1) .
Соответствующую фракцию перекрисъаллизовывают иэ смеси и -гексан-этилацетат(3:1) при пониженном давлении.
По указанной методике получают
633 мг 4,5 -дигидроспиро-(бензо(Ь) фуран-2 (3H), 3 (2 Н) -фуран) -2,3-диона в виде бесцветных игл с т.пл. 111-111,5 С, Рассчитано, %: С 64,701 Е 3,95
С И Н804
Найдено, Ъ: С 64,74 Н 3,70
Пример ы 9-11. Следующие соединения получают по методике, описанной в примере 8;
Результаты испытаний приведены в табл. 1.
1022658
Та.блиц а 2
2 400СН
Пример
Элементный анализ температура плавления, С
Иолекулярная формула
4-Ph
112-114
С (g Н16 05
69 22
69,41
5 16
4-COPh %
98-102
67 05
Г1,32
61 64
4,75
4,77
С„8 Н,б 06
4-СОСЕН 109-111
5,52
5,56 ((Н 60
Пример 12. Смесь 23 г
Ф-((5-ацетиламино-4-хлор-2-метоксикарбонилфенифокси) - -бутиролактона, 46 мл триэтиламина и 230 мл уксусного ангидрида нагревают при 120 С в течение 5 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, затем остаток вливают в лецяную воду.
Осажденные кристаллы отбирают фильтрацией, промывают водой и сушат, после чего перекристаллиэовывают из этилацетата с получением 6-диацетиламино-5-хлор-4,5 -дигидроспиро- (бенэо(Ь) фуран-2 (ЗН), 3 (2 Н), 3 (2 Н)-фуран) -2",3-диона с т.пл.181185 с. Выход 6,8 r.
Рассчитано, a: С 53,34; Н 3,58
С1 4,15
С q Н 1 06С1
Найдено, %: С 53,08; Н 3,49у
С1 4,12
Пример 13. Проводят реакцию
39 г Ж - L(5-ацетиламино-2-метоксикарбонилфенил) -окси1- -бутиролактона таким же способом, как в примерке 12, получают 1,8 r б-ацетиламино-4,5 -дигидроспиро- (бензо (b) фуран-2 (3H), 3 (2 Н)-фуран) -2,3-диона с температурой плавления 220-2340С и 2 7 г б-диацетиламино-4,5 -дигидроспиро/
- (бензо(Ь) фуран-2(ЗН), 3 (2 Н) -фураф
-2,3-диона с т.пл, 178оС.
Рассчитано, %: С 59,40; Н 4,32;
О 4,62
С!5 Н1Э Ое
Найдено, Ф: С 59,47; Н 4,21;
О 4,34
Пример 14. 1,1 r g -((2-метоксикарбонилфенил) -окси)-)t-бутиролактона обрабатывают как в примере 8, и продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетат - Н -гексан. По указанной методике получают 4,5 -дигидроспиро- (бенэо(Ь) фуран-2 (ЗН), 3 (2 Н) -фуран) -2,3-дион в виде бес цветных игл с т.пл. 111-111,5еС.
Выход 330 мг.
Пример 15. К раствору !
О 0,408 г 4 .,5 -дигидроспиро- бензо(Ь)фуран-2 (38), 3 (2 Н) -фуран1-2,3-диона в 3 wl концентрированной серной кислоты добавляют смесь 0,35 мл азотной кислоты (d = 1,42) и 0,36 мл
)5 концентрированной серной кислоты по каплям при охлаждении льдом, и смесь перемешивают в течение 2 ч.
Реакционную смесь вливают в ледяную воду, и осажденные кристаллы отби1 рают фильтрацией, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из этилацетата. По указанной методике получают бесцветные кристаллы
4,5 -дигидро-5-нитроспиро-(бензо(b)фуран-2 (ЗН), 3 (2 Н) -фуран) -2,3-диона в виде игл с т.пл.199-200 С.
Рассчитано, Ъ: С 53r02) Н 2,83;
О 5,62
С Й1оь
С 52,89; Н 2,65
О 5,55
Пример ы 16-20. Следующие соединения получают по способу, описанному для соответствующей стадии в примере 4.
Результаты иСпытаний приведены в табл. 2.
1022658
Продолжение табл.2
Температура плавления, ОС
Пример
Элементный анализ
Молекулярная формула.
60-63
С4 Н14 0 8 . 55д30
55,09
4-ВСЕ
19 500
6-.СОСН у
Масло
С14 Н«40
60 43
60,21
5 07
5 02
Ph - феофил
Т а б л и ц а 3 е »
Температура плавления, ОС
Элементный
Пример анализ
Молекулярна формула
22 5-Р h
4 32
С ц Н 1 04
193-195
72 85
72,62
197-200
23 5-CO,Р h 3 92
70 18
69,95
С „SH17 05
4 65
64 61
67, ГО
С 4Н О
4 03
57 59
57,82
25 5-SCHWA
100-102
С f7 Н1О 04Я
51 06
50,9
3,57
С Ц Н1006Я
Пример 21. ф(-((2-метоксикарбонил-4- метилтиофенил)-окси)- f — - 20
-бутиролактон (1,128 г) растворяют в дихлорметане (24 мл), и к раство.. ру маленькйми порциями добавляют
1,72 r,44-хлор«пербензойной кислоты 25
После перемешивания в течение
1 ч смесь экстрагируют хлороформом.
Экстракт проьывают водным раствором бикарбоната натрия, водным раствором гидросульАита натрия" и водой в указанном порядке и высушивают.
: Растворитель выпаривают при пони24 5-COCgHq 163-165
26 5-SO ЗСНЗ 220-226 женном давлении и остаток лерекристаллизовывают из смеси этилацетат.гексан с получением c -((2-метоксикарбонил-4-метилсульфонилфенил) -окси)-f-бутиролактона (1,089 Г) в ви-I де бесцветных игл с т.пл. 102-105ОС.
Рассчитано, Ъ: С 49,68> Н 4,49
С, Н,.4 07
Найдено, Ъ: С 49,67у Н 4,42
Пример ы 22-26. Следующие соединения получают по методике, описанной в примере 8 °
Результаты испытаний приведены в табл. 3.
1022658
Таблица 4
Элементный анализ
Пример
Температура плавления, {" С
Молекулярная формула
5-С1
120-121
61 71 3 63
61,68. 3,50
С{о Н 7 С101
52,43 э7, {Б
5-С1
7"С1
С {„Н6С1 02
С{0 Н ЧБО4
2 64
116-118
107-110
58 54
58., 85
5«N02
6 83
6,68
3 44
7 128 4 99
СП Н{ОО9
5-СОСН 3
100-103 .
5-ПООРИ
89-91
С{7 8{il 03
77 26
77,30
72 21
72,16
4 58
4,33
5 59
5,52
5-СОС g Hg
75-77
С{» Н { О
66 35 510
171-178
С„Н, О
6 45
С д Н>о О С1
35.
5-С1
185-188
57 27
57,03
4 01
5 57
5 46
Пример 27. Смесь 1,75 г
4, 5 -дигидроспиро- (бензо(Ь) фуран-2 (ЗН), 3 (2 Н).-фуран)-2,3-диона, 552 мг хлористого натрия н 9 мл диметилсульфоксида перемешивают в атмосфере азота при 155 С в течение
О
2 ч. Реакционную смесь вливают в ледяную воду.(150 мя), и осадок извлекают фильтрацией, промывают водой и перекристаллиэовывают из смеси этанол - вода {,3:2) . По укаэанО ной методике получают 1,21 г спироH p и м е р 36. В 30 мл уксусного ангидрида растворяют 0,94 r спиро- (бенэо (Ь) фуран-2 (ЗН), 1-циклопропан)-3-она и при 60- 70ОC добавляют нитрат меди (5,6 г) . Раствор перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь вливают в ледяную воду и зкстрагируют этилацетатом.
Экстракт промывают водой, высушивают и дистиллируют для удаления раство- 60 рителя. Остаток фракционируют с.помощью колоночной хроматографии на силикагеле на две фракции.
Первую фракцию перекристаллизо-вывают из смеси этилацетат-- - Н -rek-)бензо(Ь)фуран-2(ЗН),1 -циклопропан)-3-она в виде бесцветных игл с т..пл. 89-90,5 С..
Рассчитано,В: С 74,99» Н 5,03.
С „H{»Og
Найдено,Ф, С 74,71; Н 4,96
Пример ы 28-35. Следующие соединения получают с использованием методики, описанной в примере 27.
Результаты испытаний приведены в табл. 4. сан с выходом 5-нитроспиро-(бенэо(Ь) фуран-2 (ЗН),1 -циклопропан{-3-она s виде бесцветных призм с т. пл. 107-110ОС.
Рассчитано,Фг С 58,54» Н 37,44»
Н 6,83
С{ й,Ю4
Найдено, Ф s C 58,85» Н 3, 50»
И .6,68
Вторую фракцию перекристаллизовывают из смеси зтилацетат - гексан с получением 7-иитроспиро-(бензо(Ь) фуран-2 {3H), 1 -цнклопропан)-3-она в виде бесцветных игл с т. пл.131134ОС
1022658
Рассчитано,%.: С 58,54 f, Н 3, 44;
N 6,83
Сщ Н -" -04
Найдено, %: С 58,42; Н 3,87;
N 6, 65
Пример 37. Спиро- (бензо(Ь) фу- 5 ран-2 (ЗН),1 -циклопропан) -3-он (7,0 г) добавляют маленькими порциями к дымящей азотной кислоте (70 мл}, предварительно охлажденной до -50бб С. После перемешивания в тече- t0
we 26 мин реакционную смесь влива-: ют в ледяную воду и осажденные кристаллы отбирают фильтрованием, промывают водой и перекристаллизовывают из этанола. По указанной ме. тодике получают бесцветные призмы
5-нитроспйро- бен зо (Ь) фуран-2 (ÇH), i -цйклопрапа -3-она с т.пл. 107110 С. Выход 7,3 г. Этот продукт соответствует кристаллам, полученным
- согласно примеру 36.
Маточный - ; остающийся после перекристаллизации,.подвергают колоночной хроматографии.на силикагеле. для очистки, затем.перекристаллизовывают из метанола.с получением 5,7-динитроспиро- )бензо(Ь) фуран. -2 (3H), 1 -циклопропан)-3-она в виде светла-.желтых игл с т.,пл. 158-161pÑ.
Рассчитано,%: С 48,01 Н 2,42;
N 11,20
С àÍ6ï )
Найдено, %| . С 48,03; H 2,33;
N 11,01
Пример 38. Раствор 5-нитроспиро- (бенза (Ь): буран-2 (ЗН),1- цикла- 35 продан)-.3-она (7,2 r) в этаноле перемешивают. в присутствии двуокиси платины и в потоке водород. После прекращения- абсорбции водорода катализатор отфильтровывают и добавляют небольшое. количество HCE-диэтилового эФира, после чего. следует перекристаллиэация из этанола. По указанной методике .получают 5-аминоспиро-(бенэо(Ь) фуран-2 (ЗН),1 .-циклонропан) -3- 45
-ои гкдрохлорид в виде" светло-коричневых. игл с т.пл. 139-142 С.
Рассчитано, %: С 56,75; Н 4,76;
N á„ 62
Ср Нц OgNHC1 . Найдено,%: С 56,67; Н 4,83;
N ..6,67
Пример 38. Раствор 5-нитро...спиро- (бензо.(b) фуран-2 (ЗН), 1 -циклопропан)-3-она (7,2 r) в этаноле перемешивают в присутствии двуокиси .платины и в потоке водорода. После . прекращения абсорбции водорода ка тализатор отфильтравывают и добавляют небольшое количество НСГ-диэти- 60 лового эфира, после чего следует перекристаллизация из этанола. По укаэанной методике получают 5-,аминоспкро- (бензо(Ь) -фуран-2 (ЗН),1
-циклопропан)-3-он гидрохлорид в ви 65 де светло-коричневых игл с т. пл.
139-142 С.
Рассчитано,%: С 56,75; Н 4,76
Б 6,62
С 0 Н (9 О NHC1
Найдено, %: С 56,67; Н 4,83;
N 6,67
Пример 39. Проводят реакцию
7-нитроспиро- (бензо(Ь) фуран-2 (ЗН),1 -циклопропан1-3-она таким же способом, как в приь:ере 38, и продукт реакции перекристаллизовывают из этанола. По укаэанной методике получают 7-аминоспиро- (бензо(Ь) фуран t
-2 (ÇH),1 -циклопропан)-3-он в виде бледно-коричневых кристаллов с т.пл. 135,8 С.
Рассчитано,%: С 68,56; Н 5,18;
Ы 8,00
Су Н sp 0 Найдено, %: С 68,42; Н 5,11;. N 7,74 Пример 40. 250 мг 5,7-динитроспиро- (бензо(Ь) буран-2 (ЗН),1 -циклопропан)-3-она, 50 мг двуокиси платины и 20 ил этанола перемешивают в атмосфере потока водорода при атмосферном давлении в течение 1,25 ч. К реакционной смеси добавляют щавелевую кислоту, и катализатор отделяют фильтрацией. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении до объема 3 мл. К концентрату добавляют простой эфир, и полученный порошок отбирают фильтрацией. Порошок растворяют в атаноле. К этанольному раствору добавляют активированный уголь, после чего добавляют простой эфир. Осажденный порошок отделяют фильтрацией с .получением 5, 7-диами носпиро- (бензо (b) фуран-2 (ЗН),1 -циклопропан) —.3-он 1/2 моногидрат оксалата в виде желто-коричневого порошка. Рассчитано,%: С 52,17; Н 5,17f N 11,06 C 4, Н „О . 1/2 (СООН), HgO Найдено, %: С 52 12 Н 4рб9у N 10,87 Использование соляной кислоты вместо щавелевой в указанной методике приводит к получению 5,.7-диаминоспиро-(бензо(Ь) фуран-2 (ЗН),1 -циклопропан)-3-он моногидрата гидрохлорида с т.пл. ниже 300 C. Рассчитано,%: С 49,08; Н 5,35 N 11i 45 C p H p GrgNZ. HC1 HgO Найдено, %: С 48,80; Н 5,13у N 11,6.4 Пример 41. К раствору, 1,09 г б-ацетиламиноспиро--(бен-. зо jb) фуран-2 (ÇH), 1 -циклопропан)-3-она в 50 мл метанола добавляют 0,8 r гидроокиси калия, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 0,5 ч. Растворитель Отгоняют- при пониженном давлении. К ос17 1022658 татку добавляют воду, и осажденные кристаллы отбирают фильтрованием, промывают водой и высушивают. Кристаллы перекристаллизовывагт иэ метанола с получением б-аминоспиро— (бензо(Ь) фуран-2 (3H),1 -циклопропан) -3-она в виде бесцветных призм с т.пл. 1SS-189 С. Рассчитано, %: С 68,56; Н 5,18; N 8,00 С,О Н О Н Найдено, %: С 68,34у Н 5,05у М 7,88 Пример 42. Проводят реакцию 6-ацетиламино-5-хлорспиро-(бензо (Ь) фуран-2 (ЗН),1 -циклопропан)-3-она (1, 8 г) способом, описанным в примере 41; и продукт перекристаллизовывают из метанола. По указанной методике получают 6-амино-5-хлорспиро- (бензо(Ь) фуван-2(ЗН),1 -циклопропан)-3-он в виде оранжевых пластинок с т.пл. 201 С. Выход 1,5 г. Рассчитано, %: С 57,29; Н 3,85 И 6,68 CIp HgOgNC1 Найдено; %: С 57,24; Н 3,74 N 6,67 Пример 43. 5-Аминоспиро- (бензо(Ь) фуран-2 (ЗН), 1 -циклопропан) -3-он (0,747 r) и карбонат кальция (0,47 г) суспендируют в смеси четыреххлористого углерода ,(20 мл} и метиленхлорида (5 MII) Суспензию охлаждают до < -17ОС, затем в нее по каплям добавляют бром (0,22 мл), после чего перемешивают в течение 45 мин. Реакционную смесь вливают в воду со льдом, затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и высушивают. Растворитель выпаривают, и остаток пере« кристаллиэовывают. из смеси этанолвода. По указанной методике получают 5-амино-4-бромспиро-(бензо(Ь)фуран-2 (ЗН),11-циклопропан) -3-он в виде оранжевых игл с т.пл. 167-170 C. Выход 0,6 r. Рассчитано,%: С 47,27; Я 3,19 N 5 51 С„Й8О НВ Найдено, %: С 47,58; Н 3,12 N 5,64. Пример 44. Раствор 5-аминоспиро- (бенэо (h) фуран-2 (ЗН),1 -циклопропан1 -3-она (0 181 г) и пиридина (0,083 мг} в тетрагидрофуране (5 мл) охлаждают до -17ОC. К раствору добавляют по каплям иодбензолдихлорида (0,282 г), растворенный в тетрагидрофуране (1,5 мл) в течение 50 мин. после чего перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь вливают в воду со льдом и экстрагируют этилацетатом. Экстракт цромыва ют водой, сушат, и растворитель вы- . паривают. Остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием хлороформа s качестве элюента. Первую фракцию концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. По указанной методике получают 5-амино-4-хлорспиро- (6esзо (b) фуран-2 (ЗН) .,1 -циклопропан)-3-он в виде оранжевых кристаллов. Выход 0,038 г. Мас. спектр: С tq Н1 O 1О молекулярного иона (09) . Пример 45. К раствору 5-аминоспиро- ) бенэо (b) фуран-2 (ЗН), 1 -циклопропан1 -З-.она (2 .г) и ацетона (5 мп) в ацетонитриле (100 мл) добав.15 ляют порциями цианборгидрид натрия (3 г). Смесь перемешивают при . комнатной температуре в течение 38 ч, причем произвольно добавляют уксусную кислоту для поддержания РН вблизи нейтральности. Растворитель отгоняют в вакууме. Полученный остаток растворяют в простом эфире. Эфирный Раствор промывают водным раствором гидроокиси калия, затем водой и сушат. Эфир отгоняют, и ос» тавшееся масло хроматографируют на силикагеле, элюируя дихлорметаном. .Продукт перекристаллиэовывают из . смеси этиловый эфир - гексан с получением 5-иэопропил«мино- (бензо(Ь) фуран-2 (ЗН),1 -циклопропан) -3-оиа (1,3 r) в виде желтых призм с т.пл. 69-71I C; Рассчитано,%: С 71,86; Н 6,96 И 6,45 35 С, и О и Найдено, %: С 71,94; Н 7,03 N 6,51 Пример 46. Смесь 7-нитроспиро- (бензо (Ь) фуран-2 (ЗН),1 -цикло40 пропан) -3-она (10 .г), формалина (37%-ный формальдегид, 10 мл), гидрохлорида триметиламина (2 r) и никеля Ренея (10 r) в этаноле (500 мл) подвергают восстановлению .при 4945 56 С в течение 3 ч при давлении водорода 50 кг/см . После удаления катализатора фильтрацией фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Концентрат растворяют в дихлорметане, и Раствор промывают 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия, затем водой, после чего сушат. Растворитель выпаривают, и остаток. подвергают колоночной хроматографии на силикагеле. Первую фракцию, злюированную смесь гексаи этилацетат (9:1), перекристаллизовывают из этанола с получением 7-диметиламиносциро- бензо(Ь) фуран-2 (ЗН),1 -циклопропаи)-3-она (5,87) 60 в виде желтых игл с т.пл. 69,3 С. Рассчитано,%: .С 70,92; H 6 45; N 6,89 С 1й % Ogm Найдено, %:, С 70,89 H. 6,41» И 6,71.. 1022658 60 Вторую фракцию перекристаллизовывают из этанола с получением 7-метиламиноспиро- (бензо(Ь)фуран -2 (ЗН),1 -циклопропан) -3-она (2,08 г) в виде желтых игл с т.пл. 98.,2аС. Рассчитано,Ъ: С 69,83; Н 5,86;. N 7,40 Сн НН 02Ы Найдено, %: С 70,10) Н 5,86; N 7,36 Пример 47. Смесь 7-амино- 10 спиро-1бензо(Ь) фуран-2 (3H},1 -циклопропан) -3-она (3,5 г), 1,4-дибромбутана (4,3 г), бикарбоната натрия (1,68 r) и N,N-диметилформамида (50 мл) нагревают при 100вC в тече- 15 ние 4 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают и концентрируют для удаления растворителя. Остаток хромато- 20 графируют на силикагале. Первую фракцию элюированную смесью гексанэтилацетат, дистиллируют при пониженном давлении для извлечения желтых кристаллов, и продукт перекристаллизовывают из этанола с получени2 ем 7-(1-пиролидинил)-спиро-(бензо(Ь) фуран-2 (ЗН),1 -циклопропан)-3-она (0,87 г) в виде желтых игл с т.пл, 101,5ОC. Рассчитано,В: С 37,34; Н 6,59; N 6,11 С14 Н15 02N Найдено, Ъ: С 73,10у Н 6,52; N 6,62 П. р и м е р 48. Смесь 7-аминоспиро- (бензо(Ь) фуран-2 (ЗН),1 -циклопропан -3-она .(1,75 F) и зтилбромида (5,45 г) и бикарбоната натрия (1,68 г),в N,N-Ииметилформамиде 4ц -(50 мл ) йагревают при 100ОС в течение 4 ч; Реакционную смесь разбавляют. водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и сушат, затем растворитель выпаривают. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле. Первую. фракцию1 элюированную смесь гексан этилацетат (97:3):, перекриаталлиэо вывают из этанола с получением 7-диэтиламиноспиро- ) бен зо (Ь) фуран-2 (ЗН),1 -цинлопронан) -З-она(0,801 rjв виде желтых игл с т.пл. 39,3 С. Рассчитано,Ъ: С 72,70; Н 7,41у N 6,06 С14 Нц 02N Найдено, Ъ: С 72, 83, Н 7,42у N 6,11 Вторую фракцию, элюированную смесью гексан — этилацетат (95:5), .перекристаллизовывают из этанола с . получением 7-этиламиноспиро-(бензо(Ь) фуран-2 (ЗН),1 -циклопропан)-3- она (0,204. г) в .виде бледно желтых игл с т. пл. 80,6eC. Рассчитано,Ъ: С 70,92 Н 6,45 И 6,89 с,2 Й g)01N Найдено, В: С 70,71; H. 6,49 N 6,81 П р и, м е р 49. К xopomo перемешиваемому раствору 5-ацетилспиро— 1бензо(b) фуран-.2 (ЗН),1 -циклопро»пан) -3-она (1 г) в тетрагидрофуране (25 мл) и изопропаноле (3 мл}добав« ляют порциями боргидрид натрия (0,9 г) с охлаждением до -50 :. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего разбавляют водой со льдом, которую нейтрализуют вод ным раствором хлорида аммония. Водный раствор экстрагируют этилацета том, Экстракт промывают водой и сушат. Остаток, полученный после удаления растворителя, хроматографируют на силикагеле, элюируя хлористым метилом. Продукт дистиллируют при пониженном давлении с получением 5- (1-оксиэтил) спиро-1бензо (b} фу» ран-2 (ЗН),1 -циклопропан1 -3-она в виде бесцветного масла с т.кин. при 0,05 мл рт. ст. 110ОС (температура бани). Рассчитано,Ъ: С 70,57 Н 5,92. С„2 Н,Z 03 Найдено, Ъ: . С 70,47; Н 6,05 Пример 50. Смесь C. -((4-ацетил-2-метоксикарбонилфенил)-окси1 - -бутиролактона (2,8 г), 1,8-диазобицикло(5,4,0) -7-ундецена (0,056 r), хлористого натрия (0,6 г) и N,N-диметилформамида (28 мл) нагревают при 150-155ОС в течение 4 ч. Растворитель удаляют в вакууме, и полученный остаток растворяют в этилацетате. Этилацетатный раствор промывают водой и сушат. Остаток, полученный после удаления раствори теля в вакууме, хроматографируют на силикагеле. Фракцию, элюироваиную дихлорметаном, кристаллизуют из этанола с получением 5-ацетилспиро-(бензо(b) фуран-2 (3H),1 -циклопро» пан)-3-îíà (1,15 .r) в виде бесцветных кристаллов. Этот продукт идентичен продукту, полученному согласно примеру 31, по спектральным данным и температуре плавления. Пример 51. По способу, описанному. в примере 50, осуцествляют реакцию с использованиемat .-t.(6-, -ацетил-2-метоксикарбонилфенил) -окси)-бутиролактона (3,5 r), 1,8-диазобицикло(5,4,0)-7-ундецена (0,14 г), хлорида натрия.(1,1 г) и.. N„N« äèìåTèëÔoðìàìíäà (бб, 5 кл). Продукт перекристаллизовывают из смеси гексан — хлористый метил с получением 7-ацетилспиро-)бензо(Ь) фуран. «2 (ЗН),1 -циклопропан)-3-она (0,22 r) 1022658 гг 65 в виде бесцветных игл с т. пл. 114115 Рассчитано, %: С 71,28; Н 4,99 С H qoy Найдено,%: С 71,39; Н 4,96 П р н м е р 51. В герметичной ампуле проводят реакции 5-аминоспиро- (бензо (Ь) фуран-2 (ЗН),1 -циклопропан|-3-она (10 г), этиленоксида (5 r) и метанола (150 мл.) при 70 С в течение 16 ч, и после охлаждения растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают иэ смеси этилацетатгексан с получением 5-klC(P-оксиэтил} -аминоспнро-(бензо(Ь} фуран- 15 -2 (ÇH),1 -циклопропан1 -У-она (12,9 г) в виде желтых игл с т.пл. 96-97 С. Рассчитано,%: С 63,86; Н 6,51; N 5,32 С 14 Н11 04N 20 Найдено, %: С 63,75; Н 6,54; N 5,23 Кристаллы, полученные указанной перекрнсталлизацией из маточной жидкости, хроматографируют на колонке с силнкагелем, и фракцию, элиированную 2%-ным этанолом в метиленхлориде, перекристаллизовывают из смеси этилацетат - гексан с получением 5-(p -оксиэтил) -аминоспиро- (бензо (Ь) 30 фуран-2 (ЗН),1 -циклопропан) -З»она (1,6 г) в виде желтых игл с т. пл. 74-750 С ° Рассчигано, %: С 65,74; Н 5,98; Ne 6„39 С11 HgyO)N Найдено, %: С 65,71; Н 6,02; N 6,23 Пример 52.-Проводят реакцию 7-аминоспиро- (бензо (b) фуран-2 (ЗH), 1 -циклопропан)-3-она (350 мг) таким 40 же способом, как в примере 51, и продукт подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем. Первую фракцию, элюированную хлороформом, перекристаллизовывают из смеси 45 этилацетат - гексан с получением 7-(P -оксиэтил)-аминоспиро-(бензо (b ) фура н-2 (ЗН), 1 -циклопропан1 - 3-она в виде желтых игл с т. пл. 74770С. Рассчитано,%: С 65,74 Н 5,98; N 6,39 С Ый13 01N Найдено, %: С 65,96; Н 5,98; N 6,19 Вторую .фракцию, элиированную 2%-ным этанолом в хлороформе, перекристаллиэовывают нз смеси .этилацетат - гексан с получением 7- SLICt)-оксиэтил} -аминоспиро-(бензо (b) фуран-2 (ЗН), 1 -циклопропан) — 60 -З-oíà, g виде желтых игл с т. пл. 74 — 76 С. РаСсчитано, %| С 63,86; Н 6,51; N 5,32 С Н„7 04 И . Найдено, %: С 63,67; Н 6,51; N 5,35 Пример 53. К раствору 5-аминоспиро- (бензо(Ь} фуран-2 (ÇH),1 -циклопропан3-3-она t.1,75 г в метаноле (10 мл) и уксусной кислоты (5 мл} добавляют по каплям 2 мл водного раствора и цианата натрия .(130 мг ), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют воды со льдом, и осажденные кристаллы осаждают фильтрованием и перекристаллизовывают иэ этанола с получением бесцветных игл 5-уреидоспиро- (бензо(Ь} фуран-2 3H),1 -циклопропан)-3-она (0,74 г} с т. пл.250252 ОС. Рассчитано,%: С 60,54; Н 4,62; N 12,84 С H 00gN@ Найдено,%: С 60,42; Н 4,42; N 12,94 Пример 54. 5-аминоспиро-(бензо(Ь) фуран-2 (ЗН),1 -циклопропан)-3-он (1,75 r} и метилиэоцианат (1 мл) перемешивают в тетрагидрофуране в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и остаток перекристаллиэовывают из этанола с получением желтых призм 5-метилуреидоспиро-(бензо(Ь) фуран-2 (3H), 1 -циклопропан) -3-она (1,06 г) с т. пл. 196-204 С. Рассчитано, %: С 62,06; Н. 5,21; N 12,06 С H«O>N< Найдено, %: С 61,87; Н 5,11; N 11,67 . Пример 55. 5-Pwzvocnapo- (бензо(Ь) фуран-2 (ÇH),1 -циклопропан1 -3-он (1, 75 г) и метилиэоцианат (1,1 г)перемешивают в ацетонитриле (60 мл) при комнатной температуре в течение 15 ч, и затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и остаток перекристаллиэовывают из метанола с получением желтых призм 5.-метилтиоуреидоспиро- (бенэо (Ь) фуран-2 (ЗН), 1 -циклопропан) -3-она (1,62 r) с т. пл. 191-194ОС. Рассчитано, %: С 58,04; Н 4,87; Я 11,28 С(, H)q01Ng Найдено, %: С э8,07; Н 4,87; N 11,00 Пример 56. S-Аминоспиро-(бенэо(Ь) фуран-2 (ЗН),1 -циклопропан)-3-он (1,75 г) растворяют в концентрированной соляной кислоте (2,5 мл}и ледяной воде (20 мл), и к раствору по каплям добавляют водный раствор нитрита натрия (2 мл, 0,7 r) при охлаждении льдом. После перемешивания в течение 1 ч, и 23 1022658 Н айдено, %: добавления толуола (5 мл) раствор нейтрализуют бикарбонатом натрия при -20ОС. К 18 мл другого водного раствора цианида меди, полученного из хлорида меди (2,4 г) и цианида -калия 14,4 г), добавлявт этилацетат (20 мл1, и к смеси добавляют при охлаждении льдом и перемешивании указанный нейтрализованный раствор диазониевой соли. Смесь перемешивают в течение получаса при комнатной температуре и далее перемешивают в течение получаса лри температуре 70 С..Нерастворимую часть удаляют О фильтрованием, и фильтрат экстрагируют этилацетатом. Экстракт промы- I 5 вают водным раствором карбоната натрия, разбавленной соляной кислотой и водой в указанном порядке и сушат. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный 20 остаток перекри сталли зовывают из метанола с получением бесцветных игл 5-циеноспиро- (бензо {b) фуран-2 (ЗН), 1 -цианопоопан) - 3-она (1, 4 r) с т. пл. 148-149 C. Рассчитано,%: С 71,35; Н 3 81; И 7,56 СН К О И С 71,13; Н 3,70; N 7,39 П р и м -е р 57. 5-Ацетилспиро- (бензо(Ь) фуран-2 (ЗН),1 -циклопропан) -3-он (13,5 г ) добавляют к 300 мл водного раствора гипохлорита натрия. К смеси добавляют небольшое количество поверхностно-активного агента (полиоксиэтиленоктилфениловый простой эФир) и перемешивают при 60 С в течение 3 ч. После охлажде- ния реакционнув смесь разбавляют водой и добавляют 40%-ный водный . 40 раствор. бисульфита натрия. Реакционную смесь подкисляют соляной кислотой, и полученные кристаллы отбирают фильтрацией. После промывания водой и сушки крис аллы перекристал- 45 лизовывают из этанола с получением бесцветных игл 5-карбоксиспиро- (бензо(b )фуран-2 (ЗН),1 -циклопропан)-3-она (12,68) г с т.пл. 215-228 С. Рассчитано,%: С 64,70; Н 3,95 C(f Н804 Найдено,% . С 64,75; Н 3,84 -(Пример 53. 5-Карбоксиспиробенэо (Ь) буран-2 (ЗН),1 -циклопропан)-3-он (2 r) и бикарбонат натрия (1,25) r суспендируют в ацетоне 55 (50 мй) и N,N-диметилформамиде (5 мл), и лри перемешивании к смеси по каплям добавляют 2 мп диметилсульфата. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч, и пос- 60 ле охлаждения растворитель выпаривают при пониженном давлении. Оста1 ток разбавляют водой, и раствор Экстрагирувт этилацетатом, Экстракт промывают водным раствором бикарбоната натрия и сушат. После удаления растворителя выпариванием при пониженном давлении остаток перекристаллизовывают из метанола с получением бесцветных игл 5-метоксикарбонилспиро- бензо(Ь) Фуран-2(ÇH),1-циклопропан) -3-она (1,25 г) с т.пл. 89-91ОC. Рассчитано,%: С 66,05; Н 4,62 С<1 Н1юо 4 Найдено, %: С 66,19; H 4,62 II р и м е р 59. К раствору 5-карбоксиспиро-. бензо(Ь) фуран-2 (ЗН), 1 - ци клопропан) - 3-она (1,02 г) в. 30 мл тетрагидрофурана добавляют триэтиламин (0,5 г) и при перемешивании при -18 С по каплям добавляют иэобутилкарбонат (0,75 г), После перемешивания в течение 30 мин добавляют 2-(диэтиламино)— -этиламин (0,58 r), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч..Растворитель отгоня= ют при пониженном давлении, и остаток растворяют в этаноле. К раствору добавляют щавелевой кислоты для образования оксалата, и после охлаждения полученные. кристаллы отбирают фильтрованием с получением бесцветных игл 5-(2-диэтиламиноэтил)«карба» моилспиро-(бензо(Ь)фуран-2 (ЗН),1 -циклопропан) — 3-она (1,08 г) с т.пл. 174 179оС. Рассчитано,%: С 58,15; Н 6,17; N ?,14 СЦ Н ggO N С Н О4 Найдено, %: С 57,92; Н 6,27 И 7,15 Пример 60. 5-Карбоксиспиро-(бензо (b) Фуран-2 (ЗН),1 -циклопро-. пан)-3-он (2,04 r), триэтиламин (1, 4 мп ), изобутилхлоркарбонат (1,5 г) и N-этил-3-амиHoMeтилпирролидин (1,4 г) в смеси реагируют по способу, описанному в примере 9. Продукт превращают в оксалат и перекристаллизовывают иэ этанола с получением бесцветных призм 5-(1-этил-2-пирролидинил) -метилкарбамоилспиро-(бензо(Ь) Фуран-2 (3Hl,1 — -циклопропан)-3-она (1,567 г) с т гщ 161-166о С Рассчитано, %: С 59,40; Н 5,98 N 6,93 C (8 Н O)N1CУНУО4 Найдено,%с . С 59,12у И 6,02 N:6,75 Пример ы 61-63.. Следующие соединения получают по методике, описанной в примере 27. Результаты испытания приведены в табл. 5. 25 го22658 Та бли ц а 5 % Температура Элементный анализ плавления, ОC Молекулярная формула Пример 116-121 81 34 81,65 5-Ph 5 "2 5, ОО С(6 Н 01 С 1 Н fg 02 5-SCA> 64 66 64 об 63,79 4 89 4,76 55 45 55,37 5-SO CH5 157-159 4,23 4,И СЦ Н„, О4Я Пример 64. К раствору 5-метилтиоспиро- (бензо (b) фураи-2 (ЗН), 1 -циклопропан1 -3-она (103,1 мг) в дихлорметане (2,1 мл) добавляют маленькими порциями М -хлорпербензойную кислоту (215,7 мг) при перемешивании. Поспв перемемивания в течение часа реакционную смесь раз. звляют водой и эксърагируют хлороформом. Экстракт проживают водным раствором бикарбоната натрия, водным раствором гидросульфита натрия и,водой в указанном порядке, и после сушки растворитель отгоняют при пони-. женном давлении. Остаток перекристал-4Q лизовывают из смеси этаиол — вода с получением бесцветных игл 5-метилсульфонилапиро- (бенэо (b) фуран-2 (ЗН)", 1 -циклопропан)- 3-она (85 мг), Этот проду кт идентичен соединению, полу- 45 ченному согласно примеру 63 по спектральным данным и температуре плавления. Пример 65. 5-Метилтиоспиро— (бензо (b) фуран-2 (ЗН),1 -циклопропан) -3-он (600 мг)и М-хлорбензойная кислота (627 мг) реагируют по способу, описанному в примере 64. Продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетат - гексан с получением бесцветных призм 5-метилсульфинидспиро- (бензо {b) фуран-2 (ЗН),1 -циклопропан1-3-она (493 мг) с т.пл.87-90 С. Рассчитано,Ъ: С 59,44; Н 4,54 С, Н <4OqS Найдено„Ъ! С 59,31) Н .4,57 . 60 Пример 66. Раствор 5-цианоспиро- (бенэо(Ь) фуран-2 (ЗН),1 -циклопропан1-3-она (0,62 г) в 10 мл этанола и 10 мп двунормального водного раствора гидроокиси натрия подвер- -65 гают каталитическому восстановлению в присутствии никеля Ренея в потоке водорода и при комнатной температуре и давлении. После окончания абсорбции водорода катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, и после сумки растворитель отгоняют выпариванием.при пониженном давлении. Остаток растворяют в метаноле, и к раствору добавляют щавелевую кислоту для образования оксалата. Перекристаллизацию из смеси зтилацетат - метанол приводит к получению бледно-коричневых игл 5-аминометилспиро- (бенэо (b) фуран-2 (ЗН), 1 -циклопропан)-3-он оксалата с т. пл. 192-195 С. Рассчитано, Ъ: С 55,91; Н 4,69 N 5,02 Сц Н 1 О И ° С Ч УО4 Найдено, В: С 55,74; H 4,60; N 4,93 Пример 67. К раствору 5»цианоспиро- (бензо (Ь) фуран-2 (3H), 1— -циклопропан)-3-она (185 мг) в этаноле (10 мп) по .каплям добавляют 5,5 мп 7%-ного водного раствора перекиси водорода и 3,7 мп этанола, затем к смеси добавляют двунормальный водный раствор гидроокиси натрия до рН 10 и рствор перемешивают при 60 С в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь нейтра.лизуют разбавленной соляной. кислотой и разбавляют ледяной водой. Осажденные кристаллы отбирают фильтрацией,промывают водой и перекристаллиэовывают из этанола с получением бесцветных игл 5-карбамоилспиро28 1022658 Доза, мг/кг Ингибирование секреции, Ъ 5-N (СН1СН ОН) 5-МНСОМНСН5 5-ЯНСООН g 58 59 53 (5)2 73 71 — (бензо Ь) фуран-2 (ЗН),1 -циклопропан) -3-он Лак тоз а Пшеничный крахмал Стеарат магния 50 (1) 50 (2) 50 (3) 1 (4) 60 — (бензо (b) фуран-2 (ЗН), 1 -циклопропан)-3-она (106 мг) с т.пл.243-244 С. Рассчитано, Ъ: С 65,02; Н 4,46; N б,89 С11 Н О И Найдено, В: С 65 19; Н 4 39; N 6,78 Пример 68. Проводят реакцию 7-ацетнлспиро- (бензо(Ь) фуран-2 (ЗН),1 -ци клопропа н1 — 3-она (86 мг ) таким же способом, как. в примере 7. Продукт перекристаллизовывают из этанола с получением бесцветных игл 7-карбоксиспиро- (бензо%;b) фуран-2 (ЗН),1 -циклопропан1 -3-она с т.пл. 259-262 С (разложение). Субли- .>5 мация при 183 С. Рассчитано, Ъ: С 64,70; Н 3,95 СН Н804 Найдено,Ъ: С 64,53; Н 4,00 Пример 69.К перемешиваемой 20 смеси 5-карбоксиспиро- (бензо(Ь) фуран-2 (3Н), 1 -ци клопропан) -3-она (5, 1 r l и кар боната калия (4, 32 r ) в N,N .-диметилформамиде (25 w ) по каплям добавляют диэтилсульфат (5 мл) 25 Реакционную смесь нагревают при 60 С в течение 0,.5 ч. После удаления растворителя в вакууме остаток вливают в воду со льдом. Выделяемые кристаллы отбирают фильтрованием, промывают водой и перекристаллизовывают иэ этанола с получением 5-этокМышам типа JCR в группах по пять животных эти соединения были . введены орально при дозах 500 мг/кг, чтобы оценить токсичность. Ни. в одной группе в течение 7 дней не было обнаружено смертельного исхода. Соединения формулы (Х) в готовом виде могут быть использованы в качестве антияэвенного агента. Препарат готовят следующим образом. Таблетка содержит, г: 5-Карбоксиспиросикарбонилспиро- (бенэо (b) фуран-2 (ЗН),1 -циклопропан)-3-îíà (5,3 г) в виде бесцветных игл с т.пл.97-9& С. Рассчитано,Ъ: С 67,23; Н 5,21 С,> Н, О4 Найдено, %: С 67 40 Н 5 24 Фармакологическая активность формулы (1) испытана и ингибирование гастритной секреции на крысах. Ингибирование гастритной секреции оценивали с помощью пилорусной перевязки крыс ° Пять самцов крысы Sprague-DawTey (весом 100-130 r). были использованы . для контроля и ять составили испытуемую группу. Каждому животному не давали пищи в течение 18 ч перед испытанием за исключением питьевой воды. Пилорус каждого животного был перевязан при .анестезии эфиром, и затем животным испытуемой группы было введено соединение при дозе 50 мг/кг интрадуоденально. Через 3 ч после перевязки животные были умерщвлены. Гастритные секреции ис пытуемых животных были собраны и подвергнуты центрифугированию в течение 10.мин (3500 об/мин), был измерен объем гастритной основы. Результаты ингибирования гастритной секреции в. крысах представлены в табл. 6. О Таблица 6 1000 таблеток 130 r (1), (2) и 17 г пшеничного крахмала гранулируют вместе с пастой, приготовленной иэ пшеничного крахмала. K этой грануле добавляют 5 г 1022658 Лактоза Тонкий порошок целлюлозы Стеарат магния 100 (2) 45 (3) 5 (4) Составитель И. Дьяченко Редактор A. Orap Техред С.Мигунова Корректор Г. Решетник Заказ 4081/51 Тираж 418 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, )К-35, Раушская наб., д. 4/5 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 пшеничного крахмала и (4), и смесь таблетируют на специальной машине с получением 1000 таблеток диаметром 7 мм каждая иэ которых содержит 50 мг (13. Капсула содержит, г: 5-Suc(P-оксиэтил)-аминоспиро-táåнэо(Ь) фуран-2 (ЗН),1 -циклопропан) -3-он 50 (1) 1000 капсул 200 г Все компоненты смешивают и наполняют в 1000 капсул .(желатиновые капсулы М 3), каждая из которых содержала 50 мг (1).
