ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 2664445/23-04 (22) 20.09.78 (46) 28.02.85. Бюл. У 8 (72) А.А. Ахрем, Н.Ф. Бондарь, Е.В. Королева и Т.Н. Омельченко (71) Институт биоорганической химии

АН Белорусской ССР (53) 547.384(088.8) (56) 1. Заявка ФРГ У 2623184, кл. С 07, С 79/347, опубл. 1977 r.

2. S. Ranganatan et aI.> NitroethyIene as versatile keten eguiva-.

Ient, J. Amer. Chem. Soc., 1974, v. 96, р. 5261. (54) 6-АЦЕТОКСИМЕТИЛЕН-3-ОКСО-2ОКСА БИЦИКЛО (ЗэЗэ0)=0KT-7-ЕН

КАК ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ В ПОЛНОМ СИНТЕЗЕ ПРОСТАГЛАНДИНОВ И

СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ

4(»() С 07 D 307/83; С 07 С 49/633)

С 07 С 177/00

3 (57) 1. 6-Ацвтоксиметилен-3-оксо-2-окса-бицикло-(3,3,0)-окт-7-ен @opмулы

Н как промежуточное соединение в полном синтеэе простагландинов.

2. Способ получения соединения поп. 1, отличающийся тем, что 7-ацетоксиметилен-5-нитробицикло-(2,2, 1)-гепт-2-ен последовательно обрабатывают основанием и кислотой в среде алифатического спирта С(-С при температуре 0вЂ” (-10 С);

731731

СН-o-C-(:.Н. по схеме сн(ов

НСОАс

СНО сн(ов, Х02 сш) ®

МаОН

НС1

И® 2

Н 2

МЕО вЂ” СИ2 Н

NO2 (rv) Изобретение относится к новым производным бициклооктена, конкретно, к 6-ацетоксиметилен-3-оксо-2-оксабицикло-(3,3,0)-окт-7-ену формулы (1): о

1 и к способу его получения. УказанСущественным недостатком способа является его многостадийность, связанная с необходимостью введения защитных групп. Аналогом заявляемого соединения является также 6-метоксиметил-3-оксо-2-оксабицикло-(3,3,0)-окт-7-ен (U) P2) . Его получают из 5-нитро-7-метоксиметилСущественным недостатком 6- метоксиметил-3-оксо-2-оксабицикло-(3,3,0)ное соединение является промежуточным в полном синтезе простагландинов (ПГ) вЂ” биологически активных природных соединений.

Известны P) бициклические предшественники ПГ вЂ” 6-диалкоксиметил-З-оксо-2-оксабицикло-(3,3,0)-окт-7-ены общей формулы (II) и способ их получения, исходя из 5-нитро-710 ацетоксиметиленбицикло-(2,2,1)вЂ”

-гепт-2-ена (III). в четыре стадии бицикло-(2,2, 1)-гепт-2-ена (IV) по схеме, включающей обработку (IU) щелочью и соляной кислотой. При этом получается смесь (V) и 7-метоксиметил-4-оксо-3-аэа-2-оксабицикло-(4,3,0)-нон-8-ена (UI), причем от (UI) далее переходят к (Ч) реакцией с нитритом натрия:

-окт-2«ена (U) как промежуточного в синтезе ПГ является сложность переНсОАс

HG0A

И О вЂ” вЂ” - вЂ” 3>

N02 c=o

НО вЂ” N

H (!иа) H

0» -С=0

ОАС

ОАс

3 73173 хода от него к универсальному пред= шественннку ПГ вЂ” альдегидолактону

Кори (VZZ) ° Этот переход теоретически может быть осуществлен в две стадии (омыление и окисление}, но требует специальных условий экспери. мента для сохранения двух лабильвЂ” ных элементов структуры вЂ” двойной связи и лактонной группировки.

Целью данного изобретения является расширение ассортимента предшественников ПГ, использование коНастоящий способ получения б-ацетоксиметилен вЂ” 3 вЂ” оксо-2-оксабицикло-(3,3,0) -окт-7-ена (1) основан на 35 известной способности нитросоединений взаимодействовать с основаниями и кислотами. На этой же реакции основан и способ получения аналога (V). Однако, несмотря на то, что 40 взаимодействие нитросоединений с основаниями и кислотами известно, в.том числе и в ряду нитробициклогептанов отмечается неоднозначность протекания этой реакции в за- 45 висимости от строения нитробициклогептена. Наличие двойной связи в седьмом положении исходного (ТТТ) предопределяет возможность иного направления циклизации промежуточ- 50 ной гидроксамовой кислоты (ТТЕ а) с образованием продукта, отличного от заявляемого. Поэтому применение этой реакции в качестве способа заявляемого соединения (!} не являет» 55 ся очевидным.

Процесс осуществляют в среде полярного растворителя. В качестве торых упрощает путь перехода к конечным продуктам, Поставленная цель достигается способом получения 6-ацетоксиметилен-З-оксо-2-окса-бицикло-(3,3,0)вЂ”

-окт-7-ена путем последовательной обработки 7-ацетоксиметилен-5-нитробицикло-(2,2,1)-гепт-2-ена основанием и кислотой в среде алифатического спирта С -С при температуре 0-10 С.

Процесс протекает по схеме: растворителя используют спирт, преимущественно метанол, температуру реакции поддерживают в интервале 0-(-10 С) . Оптимальное время про. о текания процесса 4 ч. Затем реакционную смесь обрабатывают и целевой продукт выделяют хроматографированием на силикагеле.

Пример 1. К охлаждаемому льдом раствору (О С) 0,52 г (0,25 мМоль) 5-нитро-7-ацетоксиметиленбицикло-(2,2,1)-гент-2-ена в

4 мл метанола по каплям добавляют

10 мл 207.-ного раствора едкого натвЂ” ра и перемешивают 3,5 ч. Полученный раствор прикалывают к 10 мл концентрированной соляной кислоты при температуре -10 С. Реакционную

0 смесь перемешивают в течение 45 мин, экстрагируют хлороформом, органическую фазу промывают водой, растворитель удаляют в вакууме, остаток хроматографируют на силикагеле

100/160 (и, элюируя продукт смесью бензол:этилацетат 6:4;

731731

Редактор П. Горькова

Техред С.Легеза

Корректор М.Демчик

Заказ 569/4 Тираж 384

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Филиал ППП "Патент", r Ужгород, ул. Проектная, 4

Получают 0,15 г (ЗОЖ) хроматогра- фически чистого 6-ацетоксиметилен-З-оксо-2-оксабицикло-(3, 3, О) -окт-7-ена (1) Rg = 0,44 (пластинки

"Силуфол", бенэол: этипацетат 9: 1) .

ИК спектр, см : 1740 (-С- СН ), Н

1775 (С = О лактона). Мол. вес (масс-спектрометрически) 194. Вычисл но для C(оН1й 0,1 194 °

Пример 2. К охлаждаемому льдом с солью (-10 С) .раствору о

1,04 г (0,5 ммоль 5-нитро-7-ацетоксиметиленбицикло-(2,2,1)-гепт-2-ена в 15 мл изопропилового спирта по .каплям добавляют 20 мл 20Х-ного раствора едкого натра и перемешивают 3 ч. Полученный раствор прикапывают к 20 мп концентрированной соляной кислоты при температуре -10 С

Э и продолжают перемешивание полчаса.

Далее реакционную смесь обрабатывают как описано в примере 1. Получают 0,32 г (32X) хроматографически чистого 6-ацетоксиметилен«З-оксо-2-оксабицикло-(3,3,0)-окт-7-ена (1), идентичного вышеописанному об,разцу. .!

Пример 3. К охлажденному раствору 1,2 г (0,6 ммол) 5-нитро-7-ацетоксиметиленбицикло-(2,2, 1)вЂ”

-гепт-2-ена в 40 мл метанола при температуре О вЂ” -3 С прикапывают о охлажденный до О С раствор метила. та натрия, приготовленный из 0,33 r

5 натрия растворением в 10 мп метанола. Реакционную смесь перемешивают ,3 ч. Полученный раствор охлаждают до О С и при энергетичном перемеб шивании прибавляют к смеси 1,7 М соляной кислоты и 20 мп метанола, поддерживая температуру реакционной смеси в пределах -10 вЂ” -5iC Перемешивание продолжают 1 ч при О С о и 1 ч при комнатной температуре.

Далее реакционную смесь обрабатывают как описано в примере 1. Получают 0,4 г (32X) 6-ацетоксиметилен-З-оксо-2-оксабицикло-(3,3,0)-окт-7-ена (1), идентичного вышеописанному образцу

Использование заявляемого 6-аце- токсиметилен-З-оксо-2-оксабицикло-.

-(3, 3,0)-окт-7-ена (1) в качестве предшественника альдегидолактона

Кори (1ПТ) позволяет осуществить короткий одностадийный переход от (1) к универсальному предшественнику (VliI). Этот переход осуществляют

30 путем стереоспецифичного омыпения".

6-ацетоксиметиленовой группы в соединении (I) в мягких условиях.