Производные метиленбисфосфоновой кислоты

 

Использование: в медицине в качестве формирователей комплексов в регулировании метаболизма организма. Сущность изобретения: продукты: производные метилбисфосфоновой кислоты ф-лы I где R¹, R², R³ и R⁴ независимо являются C₁-C₂₂ - алкилом или водородом, Q¹ и Q² - хлор, при условии, что одна из групп R¹-R⁴ является водородом и по крайней мере одна из групп R¹-R⁴ отлична от водорода, включая их стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли. Реагент 1: тетраэфир метиленбисфосфоновой кислоты. Реагент 2: вода. Условия реакции: в присутствии неорганической или органической кислоты или основания при 20 - 150^oC. 6 з.п.ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к новым производным метиленбисфосфоной кислоты, в частности к новым галогензамещенным неполным эфирам метиленбисфосфоной кислоты и к солям эфиров, также как и к способам получения этих новых соединение, также как и фармацевтических составов, содержащих такие новые соединения.

В нескольких публикациях раскрыты метиленбисфосфоновые кислоты, их соли или некоторые сложные тетраэфиры, однако имеется только несколько описаний соответствующих галогензамещенных сложных три-, ди- и моноэфиров (неполные сложные эфиры). В патенте США 4478763 (1984) описан новый способ получения несимметричных сложных изопропиловых эфиров (моно- и дифторметилен)бисфосфоновых кислот. В качестве других публикаций, в которых раскрываются фтор-замещенные соединения, можно упомянуть следующие: J.Org. Chem, 51 (1986), 4788, J. Am. Chem. Soc (1987), 5542 и Bioorg. Chem (1988) III. Таким образом свойства новых неполных сложных эфиров (галогенметилен) бисфосфоновых кислот и их солей согласно изобретению, также как и их применение в качестве лекарственных средств, ранее не были исследованы.

Согласно изобретению было обнаружено, что новые неполные сложные эфиры метиленбисфосфоновых кислот и их соли во многих случаях проявляют более благоприятные свойства, чем соответствующие бисфосфоновые кислоты и их соли из-за их лучшей кинетики и отсутствия дефицита, их способности участвовать в качестве формирователей комплексов в регулировании метаболизма поддерживаемого организма.

В дополнение к этому, они хорошо пригодны для лечения нарушений, относящихся к метаболизму кальция и других, в особенности двухвалентных металлов. Они могут быть использованы для лечения заболеваний в скелетной системе, в частности при нарушениях костеобразования и рассасывания, таких как остеопороз и болезнь Педжета, также как и для лечения заболеваний в мягких тканях, таких как нарушения условий отложения и минерализации и костеобразования.

Новые соли и эфиры бисфосфоновых кислот регулируют либо непосредственно, либо через промежуточный механизм уровень катионов, свободно присутствующих в жидкостях организма, также как и катионов, связывающихся с тканями, активных в них и выделяемых из них. Таким образом, они способны регулировать клеточный метаболизм, рост и разрушение. Следовательно, они полезны для лечения, например, рака кости и его метастаз, эктопических кальцификаций, уролитиаза, ревматоидного артрита, костных инфекций и разрушения костей.

Изобретение касается новых производных метиленбисфосфоновой кислоты общей формулы I в которой R¹, R², R³ и R⁴ независимо друг от друга обозначают C₁-C₂₂-алкил, C₂-C₂₂-алкенил, C₂-C₂₂-алкинил, C₃-C₁₀-циклоаклил, C₃-C₁₀-циклоалкенил, арил, аралкил, силил или водород, при этом в формуле I по крайней мере одна из групп R¹, R², R³ и R⁴ обозначает водород, а по крайней мере одна из групп R¹, R², R³ и R⁴ не является атомом водорода, Q¹ обозначает водород, фтор, хлор, бром или йод, а Q² обозначает хлор, бром или йод, включая стереоизомеры, такие как геометрические изомеры и оптически активные изомеры, этих соединений, также как и фармацевтически приемлемые соли этих соединений.

C₁-C₂₂-алкил представляет собой прямой или разветвленный, предпочтительно низший алкил с 1 7 атомами С, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, изопропил или бутил, изобутил, вторбутил или третбутил, или пентил, гексил или гептил, в то время как предпочтительно по крайней мере две, но более предпочтительно три из групп R¹, R², R³ и R⁴ обозначают водород, или это С₈-C₂₂-алкил, в то время как предпочтительно по крайней мере две, но более предпочтительно три из групп R¹, R², R³ и R⁴ обозначают водород. Длинная цепь предпочтительно представляет собой прямую или разветвленную группу C₁₄-C₁₈-алкила. C₂-C₂₂-алкенил также может быть прямым или разветвленным и он предпочтительно обозначает низший алкенил с 2 7 атомами углерода, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода, и представляет собой винил, 1-метил-винил, 1-пропенил, аллил или бутенил, 2-метил-2-пропенил или также пентенил, изопентенил, 3-метил-2-бутенил, гексенил или гептенил, в то время как предпочтительно по крайней мере две, но более предпочтительно три из групп R¹, R², R³ и R⁴ обозначают водород, или это C₈-C₂₂-алкенил, в то время как предпочтительно по крайней мере две, но более предпочтительно три из групп R¹, R², R³ и R⁴ обозначают водород. Высший алкенил предпочтительно обозначает прямую или разветвленную C₁₄-C₁₈-алкенильную группу. Указанные алкенильные группы могут иметь E- или Z-форму или же они могут представлять собой сопряженные или несопряженные диенилы, такие как 3,7-диметил-2,6-октадиен, триенилы, такие как фарнезил, или полиенилы.

C₂-C₂₂-алкинил также может быть прямым или разветвленным и он предпочтительно обозначает низший алкинил с 2 7 атомами углерода, предпочтительно от 2 до 4 атомов, и представляет собой этинил, 1-пропинил, пропаргил или бутинил, или также пентинил, гексинил или гептинил, в то время как предпочтительно по крайней мере две, но более предпочтительно три из групп R¹, R², R³ и R⁴ обозначают водород, или это также С₈-C₂₂-алкинил, в то время как предпочтительно по крайней мере две, но более предпочтительно три из групп R¹, R², R³ и R⁴ обозначают водород. Высший алкинил предпочтительно обозначает прямой или разветвленный C₁₄-C₁₈-алкинильную группу. Также речь идет о сопряженных или несопряженных ди-, трии полиинильных групп и алкенильных групп.

Циклоалкил и циклоалкенил содержат от 3 до 10 атомов углерода и могут быть замещенными или незамещенными, в частности моно- или бициклическими, представляющими собой предпочтительно незамещенный циклопропил, -бутил, -пентил, -гексил или -гептил или бицикло/3.2.0/- или -/2.2.1/гептил, -/4.2.0/- или /3.2.1/октил, -/3.3.1/нонил, или соответствующий спироуглеродный остаток, также как и соответствующую циклоалкенильную группу или ненасыщенную спирто-структуру, или он может быть полициклическим, таким как адамантил.

В качестве возможных заместителей, как в цис-, так и в транс-изомерах, могут применяться например С₁-C₄-алкил или алкенил.

Арил обозначает замещенное или незамещенное карбоциклическое ароматическое кольцо, такое как фенил, или поли-, в частности бициклическую, сопряженную или мостиковую ненасыщенную или частично насыщенную кольцевую систему, такую как нафтил, фенантрил, инденил, инданил, тетрагидронафтил, бифенил, ди- и трифенилметил и т.д.

Аралкил может быть проиллюстрирован следующей формулой в которой группы А обозначают независимо друг от друга C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкокси, галоген или нитро, q обозначает целое число от 0 до 3, n обозначает целое число от 0 до 6, а В представляет собой прямую или разветвленную C₁-C₆-алкильную группу или сопряженную или несопряженную С₂-C₆-алкенильную или -алкинильную группу.

В силильной группе (SiR₃) группа R обозначает низший алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, и представляет собой в частности метил, этил, изопропил, бутил, третбутил, или обозначает фенил или R-замещенный фенил, в результате чего также могут применяться различные сочетания низших алкильных и фенильных групп, таких как диметил-трет-бутил-, метил ди-изопропил-, диметил- и диэтил фенил-, метил трет-бутил фенил-, ди-изопропил-(-,6-диметил фенил)-, диметил(2,4,6-триизопропил фенил)силил.

Соли соединений формулы I представляют собой в частности их соли с фармацевтически приемлемыми основаниями, такими как металлические соли, например, соли щелочных металлов, в частности соли лития, натрия и калия, соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли меди, алюминия или цинка, также как и соли аммония с аммиаком или с первичными, вторичными и третичными, как алифатическими и алициклическими, так и ароматическими аминами, также как и четвертичные аммониевые соли, такие как галиды, сульфаты и гидроксиды, соли с аминоспиртами, такие как этанол-, диэтанол- и триэтанол-амины, трис(гидроксиметил)аминометан, 1- и 2-метил и 1,1-, 1,2- и 2,2-диметиламиноэтанолы, N-моно- и N,N-диалкиламиноэтанолы, N-(гидроксиметил)- и этил)-N,N-этандиамины, также как и амино простые эфиры и криптаты, и гетероциклические соли аммония, такие как соли азетидиния, пирролидиния, пиперидиния, пиперазиния, морфолиния, пирролия, имидазолия, пиридиния, пиримидиния, хинолиния и т.д.

Целесообразная подгруппа соединений формулы I содержит сложные моно-, ди- и триэфиры формулы I, в которых Q¹=Q²=хлор, а R¹-R⁴ обозначают низший алкил, в частности метил и этил. Другая целесообразная подгруппа включает соединения формулы I, в которых Q¹=Q²=хлор, и одна или две из групп R¹-R² обозначают C₁₄-C₁₈-алкил или -алкенил.

Особо целесообразные соединения согласно изобретению это сложные монометил- и моноэтилэфиры (дихлор-, фторхлор-, бромхлор- и дибромметилен)бисфосфоновых кислот.

Особенно целесообразным соединением является сложный монометиловый и моноэтиловый эфир (дихлорметилен)бисфосфиновой кислоты.

Изобретение также относится к способу получения соединений формулы I.

Согласно одному способу эти соединения получают селективным гидролизом сложных тетраэфиров, соответствующих формуле I. Таким образом, сложный тетраэфир II используется в качестве исходного материала, в котором группы R¹-R⁴ (не являющиеся атомом водорода) и Q¹ и Q² имеют те же значения, что и в формуле I, и этот сложный тетраэфир гидролизуется ступенчато согласно приведенной в конце описания схеме 1 в сложный эфир трехосновной кислоты III, в сложный эфир двухосновной кислоты IV и V и в сложный моноэфир VI (реакция происходит в направлении верхней стрелки). Если требуется, частичный сложный эфир III VI или его соль может быть выделен и очищен экстракции, фракционированной кристаллизации или хроматографии, и при необходимости свободная кислота может быть превращена в соль или соль в свободную кислоту.

Гидролиз сложных эфиров четырехосновной кислоты формулы I может проводиться путем обработки как кислоты, так и основания, с использованием термического расщепления, а в некоторых случаях также с использованием воды, спирта, амида или других нейтральных или ненейтральных агентов трансалкилирования, транссилилирования и трансарилирования. Целесообразно проводить гидролиз в температурном диапазоне от 20 до 150^o C, обычно от примерно 50^o C до температуры кипения смеси. Желательно, чтобы кислоты являлись обычными неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и кислоты Льюиса, такие как эфират трехфтористого бора, тетрахлорид титана и т.д. также как и ряд органических кислот, таких как щавелевая кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота и другие карбоновые кислоты, метансульфокислота и другие сульфокислоты, такие как пара-толуолсульфокислота, дополнительно хлор и фторзамещенные карбоновые и сульфокислоты, такие как трихлоруксусная кислота и трифторметансульфокислота, и их водные растворы.

Основаниями являются преимущественно гидроокиси щелочных металлов и аммония и аммиак и их водные растворы, а также ряд аминов, таких как первичные, вторичные и третичные амины, такие как диэтил, триэтил, ди-изопропил, и трибутиламин, анилин и N- и N,N-алкилзамещенные анилины и гетероциклические амины, такие как пиридин, морфолин, пиперидин, пиперазин и т.д. и гидразины, такие как N,N-диметилгидразин.

В дополнение к этому могут использоваться кислоты и основания, связанные с твердым субстратом, такие как Амберлиты, либо в присутствии органического растворителя или воды или различных смесей растворителей, или же в их отсутствии.

Дополнительно к этому, при обработке некоторыми щелочными металлами, такими как натрий или литий, или подходящими неорганическими солями, такими как йодид натрия, бромид лития, хлорид аммония и NaBr/PTC, эфирная группа может быть превращена непосредственно в ее соответствующую соль, такую как фосфонаты натрия, аммония и лития.

Термическое разложение обычно имеет место при температуре примерно от 100 до 400^o C, обычно, однако, при температуре не более 250^oC. Присутствие подходящего катализатора, такого как кислота или кислотный раствор, или соль четвертичного аммония, позволяет провести реакцию быстрее и при более низкой температуре. Некоторые активные заместители, такие как бензил или аллил, могут быть удалены каталитическим восстановлением или электрическим путем.

Для улучшения растворимости и для регулирования температуры реакции в ходе реакций в качестве сорастворителей можно использовать органические, инертные растворители, такие как низшие спирты и стабильные кетоны и сложные эфиры, галоидалкилы, такие как хлороформ или 1,2-дихлорэтан, простые эфиры, такие как диоксан, диметоксиэтан, диглим и т.д.

Когда все сложные эфирные группы R¹-R⁴ в сложном тетраэфире согласно формуле II одинаковы, гидролиз происходит ступенчато согласно схеме I, и он прерывается, когда концентрация желательного неполного эфира является максимальной.

С целью получения специальной структуры неполного сложного эфира целесообразно использовать сложный тетраэфир формулы II, в котором группы сложного эфира неодинаковы (смешанный сложный тетраэфир), а содержат группы, которые ведут себя различным образом по отношению к гидролизу. Было, например, обнаружено, что скорость гидролиза алкильных и силильных сложных эфиров зависит от структуры следующим образом: cилил > трет > втор > перв.

Можно точно отрегулировать ступенчатый ход процесса реакции гидролиза также с помощью размера и формы алкильного и силильного заместителя, также как и с помощью электронных факторов. В некоторых случаях может быть целесообразным использование неполного сложного эфира, который с точки зрения термодинамики более благоприятен, например, из-за образования хелатного соединения. Часто представляется целесообразным осуществлять этерификацию с целью изменения или улучшения ступенчатым образом гидролиза различных участков сложного эфира. В особенности сложный метиловый эфир может быть превращен в соответствующую кислоту через сложный силиловый эфир.

Чистые неполные сложные эфиры таким образом могут быть получены предпочтительно путем проведения селективного гидролиза, при необходимости ступенчатого, смешанного сложного тетраэфира формулы II, который был приготовлен с использованием сложных эфирных групп, которые целесообразны с точки зрения гидролиза, или соответствующих негалоидированных соединений, при этом галоидирование может быть проведено после гидролиза.

Также могут быть использованы реакции селективного гидролиза, известные в частности из химии фосфатов и монофосфонатов.

За ходом гидролиза можно отслеживать, например, с помощью хроматографии или с помощью ³¹P-ЯМР, и реакция может быть прекращена, когда уровень необходимого неполного сложного эфира является максимальным, и он может быть выделен из реакционной смеси либо в виде свободной кислоты, либо соли путем осаждения, экстрагирования или хроматографическим путем, а форма соли может быть преобразована в свободную кислоту или свободная кислота в ее соль.

Соединения согласно изобретению могут быть приготовлены также путем селективной этерификации бисфосфоновых кислот в соответствии с указанной реакционной схемы I (реакция имеет место в направлении нижней стрелки).

В качестве исходного материала используется (галогенметилен)бисфосфоновая кислота согласно формуле VII или негалоидированная бисфосфоновая кислота, которая необязательно представляет собой соль, такую как соль металла или аммония, или целесообразно использовать соответствующие тетрахлорангидриды фосфоновой кислоты, и в зависимости от требуемого конечного результата, от 1 до 4 эквивалентов требуемого алифатического или ароматического спирта, или соответствующие активированные реагенты алкилирования, силилирования и арилирования, такие как орто-, имидо- и винилэфиры, кетенацетали и другие подходящие реагенты переноса для алкильных, силильных и арильных групп, такие как диазосоединения, активные сложные эфиры карбоновой кислоты, фосфаты, фосфонаты, фосфиты, сульфаты и сульфонаты. Предпочтительно реакцию проводят при безводных условиях, предпочтительно в температурном диапазоне от 0 до 150^o C, или при использовании инертного сорастворителя, при их температуре кипения.

Сложные эфиры от II до IV также могут быть получены в ходе реакции нуклеофильного замещения между анионом бисфосфоната, часть аммониевой солью бисфосфоновой кислоты и органическим галоидным соединением или сульфонатом, или в ходе реакции другого реагента, такого как амидаты, например галогенацетамидат, а также в ходе реакции конденсации между группой фосфоновой кислоты и спиртами или фенолами, соответствующими требуемым радикалам R¹-R⁴, с использованием реагента отщепления воды, такого как карбодиимиды и карбонил- и сульфонилазолы, алкил- или арилсульфонилхлориды, такие как TPS, или окислительной этерификации, такой как фосфин + эфир азодикарбоновой кислоты.

Чистые сложные неполные эфиры, а также смешанные сложные эфиры могут таким образом быть получены преимущественным образом путем селективной этерификации, при необходимости ступенчато, галоидированных бисфосфоновых кислот формулы VIII, или соответствующих негалоидированных кислот, при этом галоидирование может осуществляться после этерификации.

Также могут использоваться другие реакции селективной этерификации, известные ранее из химии фосфатов и монофосфонатов.

За ходом реакций этерификации можно следить, например, с помощью хроматографии или используя ³¹Р-ЯМР, и реакцию прерывают, когда содержание требуемого неполного сложного эфира является максимальным, и он выделяется из смеси осаждением, экстрагированием или хроматографическим путем, и при необходимости полученная соль превращается в свободную кислоту или свободная кислота превращается в ее соль.

Неполные сложные эфиры бисфосфоновой кислоты согласно изобретению могут также быть получены путем построения структуры P-C-P из ее частей где Y обозначает в формуле водород или галоген или другую уходящую группу, Z обозначает галоген, арилокси, сульфонилокси или алкокси, а R¹-R⁴ и Q¹, Q² имеют указанные значения, причем Q² также может иметь значение водорода. Основание представляет собой, например, NaH, BuLi или LDA. Когда Q² обозначает водород, галоидирование проводят после приготовления структуры. В исходном материале необязательно присутствуют участки свободной кислоты (R¹, R², R³ или R⁴=H), которые должны быть нейтрализованы путем использования достаточного количества основания перед реакцией сочетания. Реакция сочетания и галоидирование могут быть проведены в том же самом сосуде, что и последующие стадии, использующие уже существующий анионный участок у углерода.

Также могут быть использованы реакции Михаэлиса-Арбузова, посредством которых соединение формулы X замещается соответствующим фосфитом, или реакция Михаэлиса-Беккера, в которой Z обозначает водород.

Неполные сложные эфиры бисфосфоновых кислот согласно изобретению также могут быть получены путем окисления из соединений P-C-P при с более низким уровнем окисления (например P^III > P^V).

при этом в формулах R¹-R⁴ и Q¹, Q² имеют вышеуказанные значения, в результате чего фосфонитная структура может находиться в равновесии с кислой фосфонатной структурой.

Все обычные агенты окисления или их растворы, такие как перекись водорода, пергалоидные соединения, надкислоты, перманганат и т.д. могут быть использованы.

Неполные сложные эфиры бисфосфоновой кислоты согласно изобретению могут также быть получены галоидированием соответствующих негалоидированных неполных сложных эфиров, также ступенчато, или же галоген(ы) может (могут) быть заменены другими, или один из двух может быть удален.

В этих формулах R¹-R⁴ и Q¹, Q² имеют вышеуказанные значения, при этом в реакциях обмена Q² также может иметь значение фтора. Галоидирование происходит так, как будет описано ниже. Когда один или более из радикалов R¹-R⁴ являются водородом, должно добавляться основание в количестве, достаточном для нейтрализации участков свободной кислоты, как было описано выше.

Неполные сложные эфиры бисфосфоновых кислот согласно изобретению могут быть получены также ступенчато с применением вышеуказанных процессов, известных ранее из химии фосфатов и монофосфонатов.

Также могут использоваться другие селективные реакции, известные ранее из химии фосфатов и монофосфонатов.

Неполные сложные эфиры I бисфосфоновой кислоты согласно изобретению также могут быть получены из других неполных сложных эфиров VIII путем проведения реакции внутри- и межмолекулярного обмена.

в этой формуле VIII R¹-R⁴ и Q¹, Q² имеют вышеуказанные значения.

За вышеуказанными реакциями можно следить, например, с использованием хроматографии или ³¹P-ЯМР, и их можно прерывать, когда содержание требуемого продукта является максимальным, причем этот продукт выделяют из реакционной смеси в виде свободной кислоты или в виде ее соли путем осаждения, экстрагирования или хроматографическим путем, и при необходимости форма в виде соли превращается в свободную кислоту или свободная кислота в ее соль.

Сложные тетраэфиры II и соответствующие тетракислоты IV, используемые как исходные материалы в вышеуказанных реакциях, могут быть получены с помощью способов известных самих по себе, таких как построение решетки P-C-P из ее частей. Независимо от конечного неполного сложного эфира часто будет целесообразным вначале получать сложный тетраэфир формулы II, используя структуры сложных эфиров, которые являются целесообразными по отношению к получению требуемого неполного сложного эфира. В некоторых случаях при приготовлении решетки эфира бисфосфоновой кислоты могут быть образованы неполные сложные эфиры, в частности соли симметрических сложных эфиров, благодаря немедленному неполному гидролизу, происходящему при реакционных условиях.

Решетка эфира бисфосфоновой кислоты может быть получена например, при использовании следующих известных реакций.

а) Реакция Михаэлиса-Беккера

В этих формулах R¹-R⁴ и Q¹, Q² имеют вышеуказанные значения, при этом также Q² может обозначать водород, а Y является галогеном, ацилокси или сульфонилокси. Основание представляет собой Na, NaH, Bu-Li, LDA или KO-трет-Bu/PTC.

б) Реакция Михаэлиса-Арбузова

В этих формулах R¹-R⁴ и Q¹, Q² имеют вышеуказанные значения, при этом Q² может обозначать водород, Y обозначает галоген, ацилокси или сульфонилокси, a Z' обозначает алкокси, силилокси, ацилокси или сульфонилокси.

в) Карбанионная реакция

В этих формулах R¹-R⁴ и Q¹, Q² имеют те же значения, что и в формуле II, при этом Q² также может обозначать водород, Y' обозначает водород или галоген, Z" обозначает галоген, алкокси, ацилокси или сульфонилокси. Основание представляет собой BuLi, LDA, AlkMgHal или Alk₂ CuLi.

Учитывая получение требуемого неполного сложного эфира, вышеполучаемые сложные тетраэфиры II могут при необходимости быть превращены в другие подходящие сложные тетраэфиры с использованием обменных реакций. В результате группы OR¹-OR⁴ могут обмениваться непосредственно или через соответствующий фосфонохлорид или путем применения других способов, ранее известных из химии фосфатов и монофосфонатов.

Атомами галогена могут быть замещены атомы водорода на углероде между атомами фосфора в эфире бисфосфоновой кислоты, преимущественно также в форме сложного тетраэфира II, при этом целесообразно реакцию осуществлять с использованием гипогалита. Также могут применяться другие обычные реакции галоидирования, такие как реакции бисфосфонокарбанионов, получаемых с применением сильного основания, с элементарными галогенами, или реакция галоидирования N-галоидаминами и другими активными галогенидами или полигалоидными соединениями. Необходимо, однако, отметить, что вопреки тому, что указано в публикации Ж. Общ. Хим. 39 (1969) 845-8, хлорирование промежуточного углерода пятихлористым фосфором не дало положительного результата (см. например, J. Chem. Soc (1966) 757, см. также пример 14). В первой упомянутой публикации в частности указано, что обработка тетрациклогексилового эфира метиленбисфосфоновой кислоты пятихлористым фосфором приводит к получению симметричного дициклогексилового эфира (дихлорметилен)бисфосфоновой кислоты. Однако, кажется, что это неправильное заключение, основанное на нечистом составе.

Галогенные заместители углерода также могут быть введены в структуру эфира дисфосфоновой кислоты в виде галоидированного эфира монофосфоновой кислоты IX, при этом Q¹ и/или Q² обозначают галоген. Этот галоген на углероде в решетке также может быть замещен водородом, обычно путем нуклеофильного дегалогенирования, или иным галогеном, используя известные реакции. Смешанные галогенные соединения I также могут быть получены путем ступенчатого применения вышеуказанных реакций галоидирования или обмена (cм. Phoaphorus and Sulfur 37 (1988) 1).

Оптически активные неполные сложные эфиры l могут быть получены наилучшим образом путем использования известных оптически активных соединений, таких как оптически активные спирты, при получении вышеупомянутых исходных материалов, промежуточных соединений и конечных продуктов, или в ходе обменных реакций.

Бисфосфонаты ингибируют остеокластическое рассасывание костей. Они характеризуются негидролизуемой связью P-C-P, которая нацеливает эти соединения на кость. Они ингибируют как образование, так и растворение материала кости (Fleisch H.B. Peck WA, изд. Bone and Mineral Research, Амстердам: Ekcerpta Medica 1983:319 (Annual 1)). Однако соединения, которые являются хорошими ингибиторами кристаллизации фосфата кальция, могут вызвать в качестве побочного эффекта ингибирование минерализации.

В дополнение к своему физико-химическому взаимодействию с кристаллами кальцийфосфата бисфосфонаты также влияют на клеточный метаболизм (Shinoda H. et al. Calcif Tissue Jnt 1983; 35:87). Точный механизм ингибирования рассасывания костей еще не был выяснен. Кроме того, эффекты, как кажется, меняются от одного бисфосфоната к другому.

Бисфосфонаты поглощаются, хранятся и выделяются в неизменном виде. Кишечное поглощение обычно ниже 5% от оральной дозы. Значительная часть поглощенного бисфосфоната локализует в кости, при этом остаток быстро выделяется в моче. Период полураспада циркулирующих бисфосфонатов непродолжителен, при этом скорость вхождения в кость велика. С другой стороны, период полураспада удержания в скелете имеет большую длительно.

Целью изобретения является введение новых производных бисфосфоната, которые имеют низкое сродство к кости, в целях устранения побочных эффектов без потери активности к ингибированию рассасывания кости. Одновременно с этим повышение их абсорбционной способности после орального введения могло бы принести к получению лучших терапевтических веществ для лечения костных заболеваний.

Измерялись биологическая активность соединений согласно изобретению для предупреждения рассасывания костей ин виво и ин витро, также как и взаимодействие соединений с минеральным веществом кости и их относительная биодоступность после орального введения. Было обнаружено, что они проявляли меньшее сродство к кости, чем эталонное соединение клодронат. Несмотря на это они восстановили свою биологическую активность, как указано в ходе опыта по рассасыванию ин витро и ин виво. В дополнение к этому эти соединения лучше поглощаются после орального введения чем клодронат.

Относительная токсичность заявляемых соединений так же низка, как для клодроната. Например, величина LD₅₀ для дихлорлишиленбесфосфоновой кислоты, динатриймоноэтилового эфира соли монопиперидиния составляет для мыши 155 мг/кг при единичном внутривенном введении.

Неполные сложные эфиры моно- или дигалоидированных метилен-бисфосфоновых кислот также могут использоваться как фармацевтические средства как таковые или в виде их фармацевтически приемлемых солей, таких как соли щелочных металлов или соли аммония. Такие соли могут быть получены путем введения в реакцию неполных эфиров кислоты с соответствующими неорганическими или органическими основаниями. В зависимости от условий реакции соли сложных эфиров получают непосредственно в ходе вышеуказанных реакций при реакционных условиях, применяемых для получения соединений формулы I.

Новые соединения I согласно изобретению могут быть введены энтерально или парэнтерально. Все обычные формы введения, такие как таблетки, капсулы, гранулы, сиропы, растворы и суспензии, также могут применяться. Таким же образом все добавки для изготовления, обеспечения растворимости и введения препарата, также как и стабилизаторы, регуляторы вязкости и диспергирования и буферы, также могут быть использованы.

Такие добавки тартратные и цитратные буферы, спирты, ЭДТА и другие нетоксичные комплексообразующие вещества, твердые и жидкие полимеры и другие стерильные субстраты, крахмал, лактозу, маннит, метилцеллюлозу, тальк, кремневые кислоты, жирные кислоты, желатин, агар-агар, фосфат кальция, стеарат магния, животные и растительные жиры и при необходимости вкусовые и подслащивающие вещества.

Дозировка зависит от нескольких факторов, например от способа введения, вида, возраста и индивидуального состояния. Ежедневные дозы составляют от 1 до 1000 мг, обычно от 10 до 200 мг на человека, и они могут вводиться в виде одиночной дозы или могут быть разделены на несколько доз.

Ниже приводятся примеры типичной капсулы и таблетки.

Капсула мг/капсула
Активный компонент 100,0
Крахмал 20,0
Стеарат магния 1,0
Таблетка мг/таблетка
Активный компонент 400,0
Микрокристаллическая целлюлоза 20,0
Лактоза 67,0
Крахмал 10,0
Тальк 4,0
Стеарат магния 1,0
Для медицинского применения также может быть приготовлен парэнтерально вводимый препарат, например концентрат для вливания или инъекции. В концентрате для вливания, например, могут использоваться стерильная вода, фосфатный буфер, NaCl, NaOH или HCl или другие известные фармацевтические добавки, а в инъекциях также подходящие фармацевтические консерванты.

Можно также составить топическую рецептуру, вводимую в подходящем носителе.

Соединения в форме сложного эфира-кислоты являются жидкими или воскообразные вещества, обычно растворимые в органических растворителях и в некоторых случаях в воде. Соли сложных эфиров представляют собой твердые, кристаллические или обычно порошкообразные вещества, которые обычно хорошо растворяются в воде, в некоторых случаях в органических растворителях и только немногие структуры при этом плохо растворимы во всех растворителях. Эти соединения очень стойки, также в их нейтральных растворах при комнатной температуре.

Структура этих соединений может легко быть проверена с помощью ¹H-, ¹³C- и ³¹P-ЯМР-спектроскопии и FAB-масс-спектрометрии, или при силилировании, с помощью E1-масс-спектрометрии. Для определения концентрации и примесей очень подходит ³¹Р-ЯМР-спектроскопия. Для полярных соединений как таковых могут использоваться ионообменная и гель-проникающая высокоэффективная жидкостная хроматография, а для сложных тетраэфиров и силилированных производных сложных эфиров-кислот -0 ГЖХ или ГХ/МС. Для соединений определялись отдельно натрий и другие металлы, а также возможное содержание кристаллизационной воды. У солей аминов определяли азот.

Пример 1. Тригексил(дихлорметилен)бисфосфонат и мононатриевая соль.

29,1 г (0,05 моля) тетрагексил (дихлорметилен) бисфосфоната (³¹P-ЯМР (CDCl₃): δ 8,85) и 290 мл пиридина кипятят с обратным холодильником в течение примерно 1 ч (за реакцией следят с помощью ³¹P-ЯМР), и смесь выпаривают в вакууме. Остаток (N-гексилпиридиниева соль тригексил(дихлорметилен)-бисфосфоната) растворяют в 300 мл толуола и раствор промывают в 2 х 100 мл 1N NaOH и 100 мл воды и сушат (MgSO₄) и фильтруют. Фильтрат выпаривают под вакуумом. Воскообразный остаток от выпаривания растворяют с 100 мл CH₃OH и раствор обрабатывают активированным углем и фильтруют. Фильтрат выпаривают до постоянного веса под вакуумом, в результате получают примерно 21 г (80% теоретического) мононатриевой соли сложного тригексилэфира (дихлорметилен)бисфосфоновой кислоты (³¹P-ЯМР (D₂O): d 13,06 (P), 5,18 (P'), ²I_PP= 18,0 Гц), с концентрацией 05% из которой тригексил (дихлорметилен)-бискарбонат может быть выделен с помощью обработки кислотой.

Аналогичным образом могут быть получены нижеследущие сложные триэфиры метиленбисфосфоновой кислоты и соответствующие натриевые соли:
из тетрабутил(дихлорметилен) бисфосфоната:
трибутил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетрапентил (дихлорметилен) бисфосфоната:
трипентил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетрагептил (дихлорметилен) бисфосфоната:
тригептил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетрапропил (дихлорметилен) бисфосфоната:
трипропил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетраизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната:
триизопропил (дихлорметилен) бисфосфонат,
(однонатриевая соль) (³¹Р-ЯМР (D₂O): d 11,87 (P), 5,19 (P') ²I_PP=17,3 Гц),
из тетраэтил (дихлорметилен) бисфосфоната:
N-этилпиридиниевая соль (триэтил (дихлорметилен)бисфосфоната, выделенная как промежуточное соединение (³¹P-ЯМР (D₂O): d 12,47 (P), 1,30 (P'), ²I_PP= 17,5 Гц),
триэтил (дихлорметилен) бисфосфонат (однонатриевая соль) (³¹P-ЯМР (D₂O): d 13,47 (P), 5,58 (P'), ²I_PP=17,0 Гц),
из тетраксис(1-метилбутил) (дихлорметилен) бисфосфоната:
трис(1-метилбутил) (дихлорметилен)бисфосфонат,
из тетракис (1-этилпропил) (дихлорметилен) бисфосфоната:
трис(1-этилпропил) (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетрациклопентил (дихлорметилен) бисфосфоната:
трициклопентил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетрааллил (дихлорметилен) бисфосфоната:
триаллил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетрафенил (дихлорметилен) бисфосфоната:
трифенил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетрабензил (дихлорметилен) бисфосфоната: трибензил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетраметил (дихлорметилен) бисфосфоната;
триметил (дихлорметилен) бисфосфонат (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 16,46 (P), 3,42 (P'), ²I_PP= 19,6 Гц), (мононатриевая соль) (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 15,74 (P), 6,58 (P'), ²I_PP= 17,0 Гц), (трибутиламмониевая соль) (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 15,50 (P), 4,25 (P'), 16,6 Гц),
из тетра-(Z)-3-гексенил (дихлорметилен)бисфосфоната:
три-(Z)-3-гексенил (дихлорметилен) бисфосфонат (N-(Z)-3-гексенил пиридиниевая соль) (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 12,53 (P), 4,70 (P'), ²I_PP=17,5 Гц),
из Р,Р-диэтил P',P'-диизопропил (дихлорметилен)бисфосфоната:
P,P-диизопропил P'-этил (дихлорметилен) бисфосфонат (N-этил-пиридиниевая соль) (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 11,81 (P), 5,95 (P'), ²I_PP=16,6 Гц),
из Р,Р-диизопропил P',P'-диметил (дихлорметилен)бисфосфоната:
P,P-диизопропил P'-метил (дихлорметилен) бисфосфонат (трибутилметиламмониевая соль (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 11,12 (P), 4,85 (P'), 17,3 Гц),
из Р,Р-диизопропил P',P'-дигексил (дихлорметилен) бисфосфоната;
P, P-диизопропил P'-гексил (дихлорметилен) бисфосфонат (N-гексил пиридиниевая соль) (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 8,67 (P), 6,57 (P'), ²I_PP=20,9 Гц),
из тетра(3-хлорфенил) (дихлорметилен) бисфосфоната:
три(3-хлорфенил) (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетра(3-фенил 2-пропенил) (дихлорметилен) бисфосфоната:
три(3-фенил 2-пропенил) (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетра(2-бутинил) (дихлорметилен) бисфосфоната:
три(2-бутинил) (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетрагексил (дибромметилен) бисфосфоната:
тригексил (дибромметилен) бисфосфонат,
из тетраизопропил (дибромметилен) бисфосфоната:
триизопропил (дибромметилен) бисфосфонат,
из тетрциклопентил (дибромметилен) бисфосфоната:
трициклопентил (дибромметилен) бисфосфонат,
из тетраэтил (монобромметилен) бисфосфоната:
триэтил (монобромметилен) бисфосфонат,
из тетрагексил (монобромметилен) бисфосфоната:
тригексил (монобромметилен) бисфосфонат,
из тетраизопропил (монобромметилен) бисфосфоната:
триизопропил (монобромметилен) бисфосфонат,
из тетрациклопентил (монобромметилен) бисфосфоната:
трициклопентил (монобромметилен) бисфосфонат,
из тетраизопропил (дииодометилен) бисфосфоната:
триизопропил (дииодметилен) бисфосфонат,
из тетрапентил (дииодметилен) бисфосфоната;
трифенил (дииодметилен) бисфосфонат,
из тетраизопропилен (моноиодметилен) бисфосфоната:
триизопропил (моноиодметилен) бисфосфонат,
из тетраизопропил (монохлорметилен) бисфосфоната:
триизопропил (монохлорметилен) бисфосфонат,
из тетрациклопентил (монохлорметилен) бисфосфоната:
трициклопентил (монохлорметилен) бисфосфонат,
из тетраэтил (монохлорметилен) бисфосфоната:
триэтил (монохлорметилен) бисфосфонат,
из тетрагексил (монохлорметилен) бисфосфоната:
тригексил (монохлорметилен) бисфосфонат,
из тетрациклогексил (монохлорметилен) бисфосфоната:
трициклогексил (монохлорметилен) бисфосфонат,
Тетрагексил (дихлорметилен) бисфосфонат, используемый в качестве вышеуказанного исходного материала, может быть получен следующим образом.

17,6 г (0,1 моля) метиленбисфосфоновой кислоты и 253 г (0,8 моля) тригексил-ортомуравьиного эфира кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч и затем дистиллируют под вакуумом до достижения внутренней температуры примерно 170^oC/1 мм рт.ст. В качестве остатка после дистилляции получают примерно 51 г (100% от теоретического) тетрагексил метиленбисфосфоната (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 20,04) в виде бесцветного масла, концентрация которого составляет 90%
Добавляют 25,6 г (0,05 моля) тетрагексил метилен бисфосфоната при перемешивании к 250 мл 10%-ного раствора NaOCl при 0^oC в течение примерно 30 мин, после чего перемешивание продолжают в течение 1 ч при 0^o C и 2 ч при комнатной температуре. Смесь экстрагируют с помощью 2 х 100 мл толуола, и собранные вместе экстракты промывают в 50 мл 1Н NaOH и 2 х 50 мл воды и сушат (MgSO₄) и фильтруют. Фильтрат выпаривают под вакуумом, в результате чего получают примерно 25 г (85% от теоретического) тетрагексил (дихлорметилен) бисфосфоната (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d, 8,85), имеющего концентрацию 95%
Аналогичным образом могут быть получены следующие сложные тетраэфиры (дихлорметилен) бисфосфоновой кислоты:
из тетрабутил метиленбисфосфоната (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 20,30):
тетрабутил (дихлорметилен) бисфосфонат (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 8,86,
из тетрапентил метилен бисфосфоната (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 20,06:
тетрапентил (дихлорметилен) бисфосфонат (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 8,85,
из тетрагептил метиленбисфосфоната (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 20,07:
тетрагептил (дихлорметилен) бисфосфонат (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 8,86,
из тетрапропил метиленбисфосфоната:
тетрапропил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетраизопропил метиленбисфосфоната (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 17,92):
тетраизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 7,21),
из тетраметил метиленбисфосфоната (³¹P-ЯМР (СDCl₃): d 23,27):
тетраметил (дихлорметилен) бисфосфонат (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 10,88),
из тетраэтил метиленбисфосфоната (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 19,92):
тетраэтил (дихлорметилен) бисфосфонат (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 8,92,
из тетракси(1-метилбутил) метиленбисфосфоната (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 18,10 (m)):
тетракис(1-метилбутил) (дихлорметилен) бисфосфонат (³¹P-ЯМР (CDСl₃): d 7,69,
из тетракис(1-этилпропил) метиленбисфосфоната (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 18,37):
тетракис (1-этилпропил) (дихлорметилен) бисфосфонат (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 7,89),
из тетрациклопентил метилен бисфосфоната (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 18,74):
тетрациклопентил (дихорметилен) бисфосфонат (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 7,51),
из тетрааллил метиленбисфосфоната (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 20,60):
тетрааллил (дихлорметилен) бисфосфонат (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 9,21),
из тетра(Z)-3-гексенил метиленбисфосфоната (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 20,12):
тетра-(Z)-3-гексенил (дихлорметилен) бисфосфонат (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 8,72 (m)),
из тетракис(2-метил-2-пропенил) метиленбисульфоната (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 20,31):
тетракис(2-метил-2-пропенил) (дихлорметилен)бисфонат (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 9,06),
из тетрафенил метиленбисфосфоната:
тетрафенил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетрабензил метиленбисфосфоната (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 20,66):
тетрабензил (дихлорметилен) бисфосфонат.

Тетрагексил (дибромметилен) бисфосфонат, используемый в качестве исходного материала, может быть получен следующим образом.

В раствор гидробромида натрия, который получали путем введения 8,4 г брома в 4,6 г NaOH в 50 мл воды, добавляют по каплям при перемешивании 10,2 г (0,02 моля) тетрагексил метиленбисфосфоната в течение примерно 10 мин при температуре от 0 до 5^oC. Смесь перемешивали в течение 1 ч при охлаждении и 1 ч при комнатной температуре и экстрагировали с помощью метиленхлорида. Экстракт промывали водой и сушили (MgSO₄) и фильтровали. Фильтрат выпаривали под вакуумом, в результате чего получали примерно 10,5 г (80% от теоретического) тетрагексил (дибромметилен) бисфосфоната (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 8,98 частей на 1 млн.) в виде бесцветного масла, с концентрацией 97%
Аналогичным образом могут быть получены, среди прочего, нижеследующие сложные тетраэфиры (дибромметилен) бисфосфоновой кислоты:
тетраметил (дибромметилен) бисфосфонат,
тетраэтил (дибромметилен) бисфосфонат,
тетраизопропил (дибромметилен) бисфосфонат,
тетрациклопентил (дибромметилен) бисфосфонат (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 7,26,
тетрабутил (дибромметилен) бисфосфонат,
тетрапентил (дибромметилен) бисфосфонат.

Тетрагексил (монобромметилен) бисфосфонат, пригодный в качестве исходного материала, может быть получен следующим образом.

В раствор, содержащий 6,7 (0,01 моля) тетрагексил (дибромметилен) бисфосфоната в 70 мл абсолютного этанола, добавляют 2,5 г SnCl₂ x 2H₂O в 100 мл воды при перемешивании при 0^oC. После добавления смесь перемешивают в течение 15 мин и экстрагируют хлороформом и экстракт сушат (MgSO₄) и фильтруют. Фильтрат выпаривают под вакуумом, в результате чего получают примерно 4,1 г (70% от теоретического) тетрагексил (монобромметилен) бисфосфоната (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 13,83 частей на 1 млн.) в виде бесцветного масла с концентрацией 90%
Аналогичным образом, среди прочих, могут быть получены следующие сложные тетраэфиры (монобромметилен) бисфосфоновой кислоты:
тетраметил (монобромметилен) бисфосфонат),
тетраэтил (монобромметилен) бисфосфонат,
тетраизопропил (монобромметилен) бисфосфонат,
тетрациклопентил (монобромметилен) бисфосфонат.

Тетраизопропил (моноиодметилен) бисфосфонат, используемый в качестве исходного материала, может быть получен следующим образом.

К 17,2 г (0,05 моля) тетраизопропил метиленбисфосфоната в 300 мл 10%-ного раствора K₂CO₃ по каплям добавляют при перемешивании в течение примерно 20 мин раствор, который содержит 6,35 г I₂ и 20 KI в 50 мл воды. После добавления смесь перемешивают в течение 2 ч и раствор экстрагируют с х 150 мл CH₂Cl₂. Экстракты собирают вместе и промывают насыщенным раствором NaCl и сушат (MgSO₄) и фильтруют. Фильтрат выпаривают под вакуумом, в результате чего получают остаток отв выпаривания примерно в 20 г в виде почти бесцветного масла. В результате ЯМР с ³¹P продукт содержит 44% тетраизопропил (моноиодметилен) бисфосфоната (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 14,17) и 56% исходного материала.

Тетраизопропил (монохлорметилен) бисфосфонат, используемый в качестве исходного материала, может быть получен следующим образом.

В раствор, содержащий 8,2 г (0,02 моля) тетраизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната в 70 мл этанола, 9,0 г сульфита натрия и 250 мл воды, добавляют при перемешивании в течение 15 мин при температуре от 10 до 15^oC, после этого смесь перемешивают в течение 1 ч. Смесь экстрагируют хлороформом и экстракт сушат (MgSO₄) и фильтруют. Фильтрат выпаривают под вакуумом, в результате чего получают примерно 7,6 г (100% от теоретического) тетраизопропил (монохлорметилен) бисфосфоната (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 12,04 частей на 1 млн.) в виде бесцветного масла, с концентрацией 98%
Аналогичным образом, среди прочих, могут быть получены следующие сложные тетраэфиры (монохлорметилен) бисфосфоновой кислоты:
тетраметил (монохлорметилен) бисфосфонат,
тетраэтил (монохлорметилен) бисфосфонат,
тетрациклопентил (монохлорметилен) бисфосфонат,
тетрациклогексил (монохлорметилен) бисфосфонат.

Пример 2. Бис (N-гиксилпиридиниевая) и динатриевая соль P,P'-дигексил (дихлорметилен) бисфосфоната.

29,1 г (0,05 моля) тетрагексил (дихлорметилен) бисфосфоната и 290 мл пиридина кипятят с обратным холодильником в течение 1 дня и смесь выпаривают под вакуумом, в результате чего получают бис (N-гексилпиридиниевую) соль сложного P,P'-дигексилэфира (дихлорметилен) бисфосфоновой кислоты. Ее растворяют в 180 мл толуола и к раствору добавляют при эффективном перемешивании 125 мл NaOH 2H. Желатиноподобный осадок отделяют фильтрованием и промывают ацетоном и этилацетатом и сушат в вакуумной сушилке, в результате чего получают примерно 11,5 г (50% от теоретического) динатриевой соли сложного P, P'-дигексилэфира (дихлорметилен) бисфосфоновой кислоты (³¹P-ЯМР (D₂O): d 8,97), с концентрацией 96% P,P'-дигексил (дихлорметилен) бисфосфонат может быть выделен из своей соли путем обработки кислотой. Вместо пиридина также могут использоваться другие амины, такие как гетероциклические амины (морфолин, см. пр. 7), пиперидин, пиперазин и т.д.) или алифатические, первичные, вторичные или третичные амины (ди-изопропиламин, триэтиламин, анилин и т.д.).

Аналогичным образом, среди прочего, могут быть получены следующие симметричные сложные диэфиры(дихлорметилен) бисфосфоновой кислоты и их диаминовые и динатриевые соли:
из тетраметил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P, P'-диметил (дихлорметилен) бисфосфонат, (динатриевая соль) (³¹P-ЯМР (D₂O): d 10,00), дипиперидиниевая соль (³¹P-ЯМР (D₂O): d 9,70),
из тетраэтил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P,P'-диэтил (дихлорметилен) бисфосфонат (³¹P-ЯМР (D₂O): 9,22) (динатриевая соль), 8,86 (дипиперидиниевая соль), 7,04 (бис (N-этилпиридиниевая соль),
из тетрапропил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P,P'-дипропил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетраизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P, P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфонат (³¹P-ЯМР (D₂O): d 7,93 (кислота) 8,26 (динатриевая соль), 7,83 (диаммониевая соль), 8,23 (дилитиевая соль),
из тетрабутил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P,P'-дибутил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетрапентил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P,P'-дипентил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетрагептил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P,P'-дигептил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетрациклопентил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P,P'-дициклопентил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетрааллил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P,P'-диаллил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетракис (2-метил-2-пропенил) (дихлорметилен)бисфосфоната:
P,P'-бис(2-метил-2-пропенил) (дихлорметилен) бисфосфонат (³¹P-ЯМР (D₂O): d 8,60 (дипиперидиниевая соль),
из тетрациклогексил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P,P'-дициклогексил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетрафенил (дихлорметилен) бисфосфоната;
P,P'-дифенил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетрабензил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P,P'-дибензил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из P,P'-диметил P,P'-диэтил (дихлорметилен)бисфосфоната:
P-метил P'-этил (дихлорметилен) бисфосфонат (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 10,03 (P), 8,74 (P'), ²I_PP=15,5 Гц (бис(N-метилпиперазиниевая соль)).

Пример 3. P,P'-Дигексил (дихлорметилен) бисфосфоната и его динатриевая соль.

5,0 г (0,01 моля) P,P-дигексил P',P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната растворяют в 100 мл толуола и к этому раствору добавляют 6,7 г (0,07 моля) метансульфокислоты, и раствор перемешивают при нагреве, а за ходом гидролиза следят с помощью ЯМР ³¹P. Когда реакция достигнет требуемой стадии, смесь охлаждают до комнатной температуры и нижнюю фазу отделяют. Фазу толуола промывают с помощью 10 мл воды и сушат (MgSO₄) и выпаривают до постоянного веса под вакуумом, в результате чего получают примерно 3,3 г (80% от теоретического ) P, P-дигексил (дихлорметилен) бисфосфоната (³¹P-ЯМР (CDCl₃: d (P) 11,89 частей на 1 млн. P') 5,27 частей на 1 млн. ²I_PP=21,0 Гц), с концентрацией 95%
2,07 г (0,005 моля) вышеназванной бисфосфоновой кислоты смешивают с 25 мл воды, и рН смеси регулируют до 9 10 с использованием NaOH 1H. Смесь выпаривают до сухости под вакуумом и выпаривание повторяют после добавления изопропанола. Остаток смешивают с ацетоном-изопропанолом (1:1), и осадок фильтруют и сушат. Выход составляет примерно 1,8 г (80% от теоретического) двунатриевой соли сложного P,P-дигексилэфира (дихлорметилен) бисфосфоновой кислоты, с концентрацией 97%
Аналогичным образом получают, среди прочих, следующие несимметричные сложные диэфиры (дихлорметилен) бисфосфоновой кислоты и соответствующие натриевые соли:
из P, P-дибутил P',P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 9,02 (P), 7,17 (P'), ²I_PP=23,0 Гц):
P,P-дибутил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из P,P-дипентил, P',P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P,P-дипентил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из P,P-дигептил P',P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P,P-дигептил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из P,P-диэтил P',P'-дитретбутил (дихлометилен) бисфосфоната:
P,P-диэтил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из P,P-ди-4-метилфенил P',P'-дитретбутил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P,P-ди-4-метилфенил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из Р-децил Р-пропил P',P'-литретбутил (дихлорметилен) бисфосфоната:
Р-децил Р-пропил (дихлорметилен) бисфосфонат.

Путем использования водного раствора кислоты, аналогичным образом могут быть получены следующие соединения:
из Р,Р-диэтил P',P'-изопропил (дихлорметилен)бисфосфоната:
P, P-диэтил P'-изопропил (дихлорметилен) бисфосфонат (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 13,86 (P), 5,12 (P'), ²I_PP=17,0 Гц),
из P,P-диизопропил P',P'-дигексил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P, P-дигексил P'-изопропил (дихлорметилен) бисфосфонат (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 10,41 (P), 5,71 (P'), ²I_PP=21,0 Гц).

Р, Р-Дигексил P',P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната, используемый в качестве вышеуказанного исходного материала, может быть получен следующим образом.

К тетрагидрофуран-гексановому раствору ЛДА (литийдиизопропиламид), который содержит примерно 0,073 моля ЛДА, при перемешивании добавляют (атмосфера N₂) при -78^oC 9,0 г (0,034 моля) дигексиметилфосфоната в 10 мл безводного TMF, после чего перемешивание продолжают 15 мин. К смеси добавляют при перемешивании при -78^oC 7,2 г (0,036 моля) диизопропилхлорфосфата в 10 мл безводного TMF, после чего перемешивание продолжают в течение 15 мин при -78^oC, и смеси дают нагреваться до -50^oC. К смеси добавляют 5Н HCl при рН от 5 до 6, после чего смесь выпаривают под вакуумом. Остаток экстрагируют с помощью 3 х 50 мл CHCl₃, и собранные вместе экстракты промывают 10%-ным раствором NaHCO₃ и водой, сушат (MgSO₄) и выпаривают. Остаток перемешивают в простой эфир и фильтруют. Фильтрат выпаривают до сухости в вакууме, в результате чего получают примерно 13 г (90% от теоретического Р,Р-дигексил P',P ' диизопропил метиленбисфосфоната (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 20,13 (P), 17,84 (P'), ²I_PP= 7,6 Гц), с концентрацией 90% Тот же самый продукт получают с выходом примерно 80% вышеуказанным образом, но при замене дегексилметилфосфоната на 8,5 г (0,034 моля) кислого дигексилфосфоната и диизопропилхлорфосфонат 7,7 г (0,036 моля) диизопропил (хлорметил) фосфоната.

К смеси, содержащей 32,8 г NaHCO₃ в 130 мл 5%-ного раствора NaOCl, добавляют при энергичном перемешивании при 0^oC 10,7 г (0,025 моля) Р,Р-дигексил P',P'-диизопропил метилен бисфосфоната в течение 15 мин. После добавления смесь перемешивают в течение 2 ч при 0^oC и 2 ч при комнатной температуре и экстрагируют с помощью 2 х 100 мл толуола. Собранные вместе экстракты промывают с помощью 2 х 75 мл воды и сушат (MgSO₄) и фильтруют. Фильтрат выпаривают под вакуумом, в результате чего получают примерно 10 г (80% от теоретического) Р, Р-дигексил P', P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 8,98 (P), 4,72 (P'), ²I_PP=22,9 Гц) в виде бесцветного масла с концентрацией 90%
Альтернативный способ получения несимметричного исходного сложного тетраэфира, Р, Р, -диэтил P',P'-диизопропил метилен бисфосфоната, представлен ниже.

Этап 1. К 134 г (0,5 моля) иодистого метилена при перемешивании добавляют при 160^oC (атмосфера N₂) 66 г (0,31 моля) триизопропилфосфита в течение 30 мин, одновременно отгоняя высвобожденный иодистый изопропил. После добавления перемешивание в течение 40 мин при 160 165^oC и смесь фракционируют под вакуумом. Выход составляет примерно 62 г (65% от теоретического) диизопропил (иодметил)фосфоната, т-ра кип. от 100 до 103^oC/4 мм (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 18,54, с концентрацией 95%
Этап 2. К 30,6 г (0,1 моля) диизопропил (иодметил) фосфоната постепенно добавляют при перемешивании при 185 205^oC (атмосфера N₂) 83 г (0,5 моля) триэтилфосфита, в то время как высвобожденный иодистый этил отгоняется. После добавления перемешивание продолжают в течение 10 мин 210^oС и смесь охлаждают и фракционируют под вакуумом. Выход составляет примерно 12,5 г (40% от теоретического) P,P-диэтил P',P'-диизопропил метилен бисфосфоната, т.кипения 140 150^oC/2 мм (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 17,77 (P), 20,20 (P'), ²I_PP=7,4 Гц), при концентрации 95%
Аналогичным образом могут быть получены, среди прочих, следующие несимметричные сложные P,P,P',P'-тетраэфиры (дихлорметилен) бисфосфоновой кислоты:
из Р, Р-диметил P', P'-диэтил метилен бисфосфоната (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 22,65 (P), 19,55 (P'), ²I_PP=6,00 Гц):
P,P-диметил P',P'-диэтил (дихлорметилен) бисфосфонат (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 11,17 (P), 8,45 (P'), ²I_PP=23,1 Гц),
из P,P-диметил P',P'-диизопропил метилен бисфосфоната (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 23,00 (P), 17,43 (P'), ²I_PP=7,1 Гц):
P, P-диметил P', P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфонат (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 11,56 (P), 6,79 (P') ²I_PP=22,8 Гц),
из P,P-диэтил P',P'-диизопропил метилен бисфосфоната (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 20,20 (P), 17,77 (P'), ²I_PP=7,4 Гц):
P, P-диэтил P', P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфонат (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 9,16 (Р), 7,16 (P'), ²I_PP=22,8 Гц),
из Р,Р-диэтил P',P'-дитретбутил метилен бисфосфоната (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 20,88 (P), 10,68 (P'), ²I_PP=13,3 Гц):
P, P-диэтил P', P'-дитретбутил (дихлорметилен) бисфосфонат (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 10,38 (P), -0,37 (P'), ²I_PP=19,0 Гц),
из P, P-дифенил P',P'-дибензил метилен бисфосфоната (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 12,77 (P), 19,27 (P'), ²I_PP=9,0 Гц):
P,P-дифенил P',P'-дибензил (дихлорметилен) бисфосфонат (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 0,43 (P), 8,87 (P'), ²I_PP=22,9 Гц),
из P,P-дибутил P',P'-диизопропил метилен бисфосфоната (³¹P-ЯМР (СDCl₃): d 20,22 (P), 17,90 (P'), ²I_PP=7,9 Гц):
P, P-дибутил P', P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфонат (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 9,02 (P), 7,17 (P'), ²I_PP=23,0 Гц),
из Р,Р-дипентил P',P'-диизопропил метиленбисфосфоната:
P,P-дипентил P',P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из Р,Р-дигептил, P',P'-диизопропил метилен бисфосфоната:
P,P-дигептил P',P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из Р,Р,P'-триметил P'-изопропил метиленбисфосфоната (³¹P-ЯМОР (CDCl₃): d 22,82 (P), 17,64 (P'), ²I_PP=6,3 Гц):
P, P, P'-триметил P'-изопропил (дихлорметилен) бисфосфонат (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 11,24 (P),8,91 (P'), 23,1 Гц),
из P,P,P'-триметил P'-гексил метиленбисфосфоната:
P,P,P'-триметил P'-гексил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из P,P,P'-триметил P'-октадецил метиленбисфосфоната:
P,P,P'-триметил P'-октадецил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из P, P-диизопропил P'-октадецил P'-третбутил метиленбисфосфоната (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 15,76 (Р), 18,35 (P') ²I_PP=9,2 Гц):
P,P-диихопропил P'-окатдецил P'-третбутил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из Р, Р-диметил P', P'-дифенил метиленбисульфоната (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 20,95 (P), 12,84 (P'), ²I_PP=7,9 Гц):
P, P-диметил P',P'-дифенил (дихлорметилен) бисфосфонат (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 10,37 (P), 0,17 (P'), ²I_PP=23,3 Гц).

Пример 4. Моногексил (дихлорметилен) бисфосфонат и его тринатриевая соль.

4,7 г (0,01 моля) Р-гексил Р-третбутил P',P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната (получены хлорированием согласно примеру 1 Р-гексил Р-третбутил P', P'-диизопропил метиленбисфосфоната, полученного из гексил третбутил хлорфосфата и диизопропил метилфосфоната согласно примеру 3) перемешивают с 30 мл соляной кислоты 2 Н в течение 1 2 ч примерно при 80^oC (за ходом гидролиза следят с помощью ЯМР ³¹P). После реакции смесь выпаривают до постоянного веса под вакуумом, в результате чего получают моногексил (дихлорметилен) бисфосфонат в виде маслянистого остатка. Остаток от выпаривания растворяют в воде и добавляют 5,0 мл 2H NaOH в растворе и выпаривают до постоянного веса под вакуумом. Твердый остаток промывают этанолом и сушат до постоянного веса. Выход составляет примерно 3,5 г (90% от теоретического) трехнатриевой соли моногексилового сложного эфира (дихлорметилен)бисфосфоновой кислоты (³¹P-ЯМР (D₂O): d 11,50 (P), 9,36 (P'), ²I_PP=15,7 Гц), с концентрацией 98%
Группа, которая должна быть удалена, может являться вместо третбутиловой, изопропиловой и т.д. группы также и метиловой группой, которая затем может быть селективно подвергнута гидролизу, например, над сложным силиловым эфиром (см. пример 10).

Аналогичным образом среди прочих могут быть получены следующие сложные моноэфиры и соответствующие натриевые соли (дихлорметилен) бисфосфоновой кислоты (аналогичным образом также были получены соответствующие сложные тетраэфиры в качестве исходного материала, см. примеры 1 и 3):
из Р-пропил Р-третбутил P',P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната:
монопропил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из Р-бутил Р-третбутил P',P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната:
монобутил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из Р-пентил Р-третбутил P',P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната:
монопентил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из P-гептил Р-третбутил P',P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната:
моногептил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из Р-децил Р-третбутил P',P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната:
монодецил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из Р-додецил Р-третбутил P',P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната:
монодецил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из Р-октадецил Р-третбутил P',P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната:
монооктадецил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из Р-аллил Р-третбутил P',P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната:
моноаллил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из Р-фенил Р-третбутил P',P'-диихопропил (дихлорметилен) бисфосфоната:
монофенил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из Р-бензил Р-третбутил P',P'-диизопропил (дихлометилен) бисфосфоната:
монобензил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из Р-циклогексил Р-третбутил P',P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната:
моноциклогексил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из Р-фенил-Р-третбутил P',P'-диизопропил (монохлорметилен) бисфосфоната:
монофенил (монохлорметилен) бисфосфонат,
из Р-4-бромфенил Р-третбутил P',P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната:
4-бромфенил (дихлорметилен) бисфосфонат.

Пример 5. Три-изопропил (дихлорметилен) бисфосфонат и мононатриевая соль.

413 г (1 моль) тетраизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната смешивают с 4,1 л воды, и смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 1,5 ч и выпаривают до объема примерно 750 мл. Раствор делают щелочным при охлаждении с 50%-ным раствором NaOH и оставляют при комнатной температуре примерно на 3 дня и фильтруют. Фильтрат разбавляют с помощью 315 мл метанола и перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают до примерно 140 мл и оставляют на 5 дней при комнатной температурной температуре. Осадок фильтруют и промывают с помощью 3 х 25 мл метанола и сушат до постоянного веса при 50^oC. Выход составляет примерно 44 г (11% ) однонатриевой соли сложного триизопропилового эфира (дихлорметилен) бисфосфоновой кислоты (³¹Р-ЯМР (CDCl₃): d 11,87 (P), 5,19 (P'), ²I_PP=17,3 Гц FAB-MS: мол/масса 393/395/397 (M+H)), с концентрацией 90% в результате обработки кислотой она может быть превращена в триизопропил (дихлорметилен) бисфосфонат.

Пример 6. P,P'-Диизопропил (дихлорметилен) бисфосфонат, мононатриевая и динатриевая соль (этап 1). Моноизопропил (дихлорметилен) бисфосфонат и тринатриевая соль (этап 2).

Этап 1. 413 г (1 моль) тетраизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната смешивают с 4,1 л воды и смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч и выпаривают до объема примерно 870 мл. Раствор делают щелочным при охлаждении с помощью 30%-ного раствора NaOH и оставляют стоять при комнатной температуре в течение примерно 3 дней и фильтруют (фильтрат собирают, см. этап 2). Осадок перемешивают в течение 2 ч с 190 мл раствора NaOH 5Н и смесь фильтруют. Осадок промывают с помощью 30 мл этанола и после этого перемешивают в 190 мл абсолютного этанола. Смесь фильтруют и осадок промывают с 70 мл абсолютного этанола и сушат до постоянного веса при 100^oC. Выход составляет примерно 115 г (31% от теоретического) двунатриевой соли P, P'-диизопропилового эфира (дихлорметилен) бисфосфоновой кислоты (³¹P-ЯМР (D₂O): d 8,26) FAB-MS: мол. мас. 373/375/377 (M+H), с концентрацией 99,5% которая с помощью обработки кислотой может быть превращена в P,P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфонат, из которого может быть получена соответствующая мононатриевая соли добавлением 1 эквивалента NaOH к водному раствору кислоты.

Этап 2. Фильтрат, полученный в первой фильтрации в предшествующем этапе, выпаривают до объема примерно 410 мл и оставляют стоять при комнатной температуре примерно на 16 ч. Осадок отфильтровывают и регулируют рН фильтрата на 8,5 с помощью концентрированной соляной кислоты,и добавляют раствор, содержащий 95 мл метанола и 63 мл воды, и смесь перемешивают в течение 3 дней при комнатной температуре. Смесь фильтруют и сушат до постоянного веса при 100^oC. Выход составляет примерно 38 г (11% от теоретического) тринатриевой соли сложного монопропилового эфира (дихлорметилен) бисфосфоновой кислоты (³¹P-ЯМР (D₂O): d 10,95 (Р), 9,54 (P'), ²I_PP=16,6 Гц FAB-MS: мол. масса 353/355/357 (M+H) при концентрации 97% которая может быть превращена в моноизопропил (дихлорметилен) бисфосфонат с помощью обработки кислотой.

Пример 7. P,P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфонат и диморфолиниевая соль.

12,4 г (0,03 моля) тетраизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната, 120 мл морфолина и 60 мл хлороформа перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч и оставляют стоять примерно при 4^oC на 1 день. Смесь фильтруют и осадок промывают с 60 мл хлороформа и сушат. Выход составляет примерно 12,5 г (83% от теоретического) диморфолиниевой соли сложного диизопропилового эфира (дихлорметилен) бисфосфоновой кислоты (³¹P-ЯМР (D₂O): d 7,86, с концентрацией 94% из которой после обработки кислотой может быть выделен P,P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфонат. Когда вместо морфолина используют другие вторичные амины, такие как пиперидин, дибутиламин и т.д. получают соответствующую диаминовую соль, например, соль дипиперидиния и дибутиламмония P, P'-диизопропилового эфира (дихлорметилен) бисфосфоновой кислоты. (см. пример 2). Реакция также может быть проведена в отсутствие сорастворителя.

Аналогичным образом могут быть получены, среди прочих, следующие симметричные диморфолиниевые соли сложного диэфира (дихлорметилен) бисфосфоновой кислоты:
из тетраэтил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P,P'-диэтил (дихлорметилен) бисфосфонат (³¹P-ЯМР (D₂O): d 8,88,
из тетраизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната;
P,P-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфонат (³¹P-ЯМР (D₂O): d 7,86),
из тетрациклопентил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P,P'-дициклопентил (дихлорметилен) бисфосфонат (³¹P-ЯМР (D₂O): d 8,38),
из тетракис(1-метилбутил) (дихлорметилен) бисфосфоната:
P, P'-бис(1-метилбутил) (дихлорметилен) бисфосфонат (³¹P-ЯМР (D₂O): d 8,24),
из тетракис(1-этилпропил) (дихлорметилен) бисфосфоната:
P,P'-бис(1-этилпропил) (дихлорметилен) бисфосфонат,
из P,P-диизопропил P',P'-диметил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P-изопропил P'-метил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из тетра-(Z)-3-гексенил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P,P'-ди-(Z)-3-гексенил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из P,P-дифнил P',P'-дибензил (дихлорметилен) бисфосфоната:
Р-фенил P'-бензил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из Р,Р-диизопропил P',P'-диэтил (дихлорметилен) бисфосфоната:
Р-изопропил P'-этил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из Р,Р-диизопропил P',P'-дибутил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P-изопропил P'-бутил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из Р,Р-диизопропил, P',P'-дигексил (дихлорметилен) бисфосфоната:
Р-изопропил P'-гексил (дихлорметилен) бисфосфонат (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 6,87 (P), 7,67 (P'), ²I_PP=20,4 Гц),
из P,P,P'-триэтил P'-бицикло/2,2,1/гептан-2-ил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P-бицикло/2,2,1/гептан-2- P'-этил (дихлорметилен)бисфосфонат,
из Р,Р,Р'-триэтил P'-пропаргил (дихлорметилен) бисфосфоната;
P-пропаргил P'-этил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из Р,Р,Р'-триэтил P'-4-метоксифенил (дихлорметилен) бисфосфоната;
P-4-метоксифенил P'-этил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из P,P-диэтил P'-P'-диметил (монохлорметилен) бисфосфоната:
P-этил P'-метил (монохлорметилен) бисфосфонат (дипиперидиниевая соль) ³¹P-ЯМР (D₂O): d 12,05 (Р), 13,05 (P'), 2,7 Гц,
из тетрааллил (монохлорметилен) бисфосфоната:
P,P'-диаллил (монохлорметилен) бисфосфонат,
из тетрааллил (дибромметилен) бисфосфоната:
P,P'-диаллил (дибромметилен) бисфосфонат,
из тетрагексил (дибромметилен) бисфосфоната:
P,P'-дигексил (дибромметилен) бисфосфонат, (³¹P-ЯМР (D₂O): d 11,92,
из тетрагексил (монобромметилен) бисфосфоната:
P,P'-дигексил (монобромметилен) бисфосфонат (³¹P-ЯМР (D₂O): d 8,44,
из тетрациклопентил (монобромметилен) бисфосфоната:
P, P'-дициклопентил (монобромметилен) бисфосфонат (диперидиниевая соль) (³¹P-ЯМР (D₂O): d 8,47,
из тетраэтил (дибромметилен) бисфосфоната:
P,P'-диэтил (дибромметилен) бисфосфонат,
из тетрабутил (дибромметилен) бисфосфоната:
P,P'-дибутил (дибромметилен) бисфосфонат,
из тетрапентил (дибромметилен) бисфосфоната:
Р,P'-дипентил (дибромметилен) бисфосфонат,
из тетрациклопентил (дибромметилен) бисфосфоната: (³¹P-ЯМР (D₂O): d 7,26),
P,P'-дициклопентил (дибромметилен) бисфосфонат.

Использованные сложные тетраэфиры (галогенметилен) бисфосфоновой кислоты (в смешанном виде) были получены согласно методике, раскрытой в примерах 1 и 3.

Пример 8. Тетраметил (дихлорметилен) бисфосфонат и триметил (дихлорметилен) бисфосфонат.

1,2 г (0,05 моля) безводной мелко измельченной (дихлорметилен) бисфосфоновой кислоты перемешивают в 100 мл безводного хлороформа, и в эту смесь по каплям добавляют при перемешивании при 15 20^oC 53 мл 2%-ного эфирного раствора диазометана. После добавления перемешивание продолжают в течение 30 мин при комнатной температуре и смесь выпаривают до постоянного веса под вакуумом. Выход составляет примерно 1,5 г (100% от теоретического) тетраметил (дихлорметилен) бисфосфоната (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 10,88, с концентрацией 98%
При смешивании тетраметил (дихлорметилен) бисфосфоната в водном простом эфире в течение 3 ч при кипячении с обратным холодильником, получают чистый триметил (дихлорметилен) бисфосфонат с выходом выше 90% (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 16,46 (P), 3,42 (P'), ²I_PP=19,6 Гц).

Пример 9. Моногексил (дихлорметилен) бисфосфонат и тринатриевая соль.

3,19 г (0,01 моля) (дихлорметилен) бисфосфонил тетрахлорида (дистиллированный, т. кипения 105 110^oC/1 мм) растворяют в 30 мл безводного толуола и к этому раствору добавляют по каплям при перемешивании при 0 5^oC 1,02 г (0,01 моля) 1-гексанола в 10 мл безводного толуола. После добавления перемешивание продолжают в течение 30 мин при т-ре от 0 до 5^oC и 1 ч примерно при 25^oC, и по каплям добавляют 10 мл воды, а смесь энергично перемешивают в течение 1 ч при т-ре от 30 до 40^oC. Раствор охлаждают до комнатной температуры и рН регулируют до 10 11 с помощью 2H NaOH и выпаривают до постоянного веса под вакуумом. Остаток содержит примерно 60% тринатриевой соли сложного моногексилового эфира (дихлорметилен) бисфосфоновой кислоты, которая может быть очищена с помощью фракционной кристаллизации из воды-метанола. Выход составляет примерно 1,8 г (45% от теоретического) и концентрация >90% (³¹P-ЯМР (D₂O): d 11,50 (P), 9,36 (P'), ²I_PP=15,7 Гц).

Пример 10. P,P-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфонат и динатриевая соль.

7,4 г (0,02 моля) P,P-диизопропил-P',P'-диметил (дихлорметилен) бисфосфоната растворяют в 75 мл безводного ацетонитрила и добавляют 6,0 г иодистого натрия, также как и 22,4 г хлортриметилсилана. Смесь перемешивают 15 мин при кипячении с обратным холодильником и выпаривают в вакууме, в результате чего получают Р,Р-диизопропил P',P'-бис(триметилсилил) (дихлорметилен) бисфосфонат (³¹P-ЯМР (CDCl₃: d 7,50 (P), -9,61 (P'), ²I_PP=24,3 Гц). Его гидролизуют добавлением 25 мл воды с температурой примерно 50^oC, после этого раствор делают щелочным с помощью 10%-ного раствора NaOH и выпаривают до постоянного веса под вакуумом. Твердый остаток смешивают в 50 мл ацетона и оставляют стоять в ледяной воде на 4 ч. Осадок фильтруют и промывают ацетоном и сушат до постоянного веса при 70^oC. Выход составляет примерно 6,8 г (88% от теоретического) динатриевой соли сложного P,P-диизопропилового эфира (дихлорметилен) бисфосфоновой кислоты (³¹P-ЯМР (D₂O): d 14,52 (P), 7,20 (P'), ²I_PP= 16,0 Гц), с концентрацией 98% которая может быть превращена в соответствующую кислоту с помощью обработки кислотой.

Аналогичными методами могут быть получены следующие силиловые и неполные сложные эфиры (дихлорметилен) бисфосфоновой кислоты:
из P,P-диметил P',P'-диэтил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P, P-бис(триметилсилил) P', P'-диэтил (дихлорметилен) бисфосфонат, из которого P',P'-диэтил (дихлорметилен) бисфосфонат (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 16,67 (P), 7,20 (P'), ²I_PP=15,5 (натриевая соль),
из P,P,P'-триметил P'-гексил (дихлорметилен)бисфосфоната:
P, P, P'-трис(триметелсилил) P'-гексил (дихлорметилен) бисфосфонат, из которого моногексил (дихлорметилен) бисфосфонат (³¹P-ЯМР (D₂O): d 11,50 (P), 9,36 (P'), ²I_PP=15,74 Гц (тринатриевая соль),
из P,P,P'-триизопропил P'-метил (дихлорметилен)бисфосфоната:
P, P, P'-триизопропил P'-триметилсилил (дихлорметилен) бисфосфонат, из которого
P, P, P'-триизопропил (дихлорметилен) бисфосфонат (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 11,87 (P), 5,19 (P'), ²I_PP=17,2 Гц (однонатриевая соль),
из P,P,P'-триметил P-изопропил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P, P, P'-трис(триметилсилил) P-изопропил (дихлорметилен) бисфосфонат (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d -1,18 (P), -9,71 (P'), ²I_PP=27,1 Гц), из которого
моноизопропил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из Р,Р-диизопропил P',P'-диметил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P, P-диизопропил P'-метил P'-триметилсилил (дихлорметилен) бисфосфонат (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 7,81 (P), 1,12 (P'), ²I_PP=23,3 Гц), из которого
P,P-диизопропил P'метил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из P,P,P'-триметил P'-октадецил (дихлорметилен)бисфосфоната:
P, P,P'-трис(триметилсилил) P'-октадецил (дихлорметилен) бисфосфонат, из которого октадецил (дихлорметилен) бисфосфонат и трехнатриевая соль,
из P,P-диметил P',P'-дифенил (дихлорметилен)бисфосфоната:
P, P-бис(триметилсилил) P', P'-дифенил (дихлорметилен) бисфосфонат (³¹P-ЯМР (СDCl₃): d -11,26(P), 2,03 (P'), ²I_PP=26,6 Гц), из которого
P, P-дифенил (дихлорметилен) бисфосфонат (³¹P-ЯМР (D₂O): d 6,48 (P), 11,01 (P'), ²I_PP=14,7 Гц (динатриевая соль),
из P, P, P'-триметил P'-(3-метил-2-циклогексенил) (дихлорметилен) бисфосфоната;
P, P,P'-трис(триметилсилил) P'-(3-метил-2-циклогексенил) (дихлорметилен) бисфосфонат, из которого (3-метил-2-циклогексенил) (дихлорметилен) бисфосфонат (³¹P-ЯМР (D₂O): d 9,25, 8,81 ²I_PP=17,6 Гц (тринатриевая соль)),
из P,P'-дифенил P,P'-диметил (дихлорметилен)бисфосфоната:
P, P'-бис (триметилсилил) P,P'-трифенил (дихлорметилен) бисфосфонат, из которого P,P'-дифенил (дихлорметилен( бисфосфонат,
из P,P,P'-триметил P'-фарнезил (дихлорметилен)бисфосфоната:
P, P, P'-трис(тримтилсилил) P'-фарнезил (дихлорметилен)бисфосфонат, из которого
монофарнезил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из P,P,P'-триметил P'-1-тетрагидронафтил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P, P,P'-трис(триметилсилил) P-1-тетрагидронафтил (дихлорметилен) бисфосфонат, из которого 1-тетрагидронафтил (дихлорметилен) бисфосфонат,
из P,P-диэтил P',P'-диметил (монохлорметилен)бисфосфоната:
P, P-диэтил P', P'-бис(триметилсилил) (монохлорметилен) бисфосфонат, из которого
P,P-диэтил (монохлорметилен) бисфосфонат,
из P,P,P'-триметил P'-1-октадецил (дибромметилен) бисфосфоната:
P, P, P'-трис(триметилсилил) P'-1-октадецил (дибромметилен) бисфосфонат, из котрого 1-октадецил (дибромметилен) бисфосфонат.

Аналогичным образом могут быть получены следующие соединения:
из P,P-диэтил P',P'-диметил (дихлорметилен)бисфосфоната:
P, P-диэтил P',P'-бис(бутилдиметилсилил) (дихлорметилен) бисфосфонат, из которого P, P-диэтил P'-третбутилдиметилсилил (дихлорметилен) бисфосфонат (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 9,70 (P), -1,06 (P') ²I_PP=23,7 Гц),
из тетраэтил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P,P'-диэтил P,P'-бис(третбутилдиметилсилил) (дихлорметилен) бисфосфонат, из которого
P,P'-диэтил Р-третбутилдиметилсилил (дихлорметилен) бисфосфонат (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 7,05 (P), 0,68 (P'), ²I_PP=23,4 Гц),
из тетраметил (дихлорметилен) бисфосфоната:
P-метил P, P,P'-трис(третбутилдифенилсилил) (дихлорметилен) бисфосфонат (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 1,18 12,08 (P,P'),35,9 Гц).

Пример 11. Монокальциевая, мообариевая, моно-и дикалиевая, моно- и дилитиевая и моно- и диаммониевая соли P,P'-ди-изопропил (дихлорметилен) бисфосфоновой кислоты.

3,29 г (0,01 моля) P,P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфоновой кислоты растворяют в 22 мл воды и при перемешивании добавляют 3,15 г (0,01 моля) Ba(OH)₂ x 8H₂O, и перемешивание продолжают в течение 2 ч. Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают до постоянного веса под вакуумом. Выход равен примерно 4,5 г (96% от теоретического) бесцветной кристаллической монобариевой соли P,P'-диизопропил (дихлорметилен) бисфосфоновой кислоты с концентрацией >98%
Аналогичным образом получали монокальциевую соль, моно- и дикалиевую соль, моно- и дилитиевую соль, также как и моно- и диаммониевую соль (выход >95% концентрацию >98%).

Пример 12. P,P'-диизопропил (монохлорметилен) бисфосфонат и диморфолиниевая соль.

8,2 г (0,02 моля) тетраизопропил (дихлорметилен) бисфосфоната (полученного как было описано в примере 1) в 80 мл морфолина перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 24 ч и раствор охлаждают. Образовавшийся осадок отделяют и перекристаллизовывают из простого эфира. Выход составляет примерно 8,5 г (90% от теоретического) (монохлорметилен)бисфосфоната (³¹P-ЯМР (D₂O): d 11,31 частей на 1 млн. (диморфолиниевая соль) с концентрацией примерно 85% (продукт содержит примерно 15% соответствующего дихлорсоединения), из которого может быть высвобождена соответствующая кислота путем обработки водного раствора продукта двумя эквивалентами соляной кислоты.

Аналогичным образом были получены следующие сложные диэфиры (монохлорметилен) бисфосфоновой кислоты:
P,P'-диэтил (монохлорметилен) бисфосфонат (³¹P-ЯМР (D₂O): d 12,40 частей на 1 млн. (дипиперидиевая соль)), P,P'-дициклопентил (монохлорметилен) бисфосфонат (³¹P-ЯМР (D₂O): d 11,87 частей на 1 млн. (дипиперидиниевая соль).

Пример 13. Моноэтил (дихлорметилен) бисфосфонат и тринатриевая соль.

5,0 г (0,014 моля) тетраэтил (дихлорметилен) бисфосфоната и 6,7 г (0,045 моля) NaI растворяют в 50 мл безводного CH₃CN и при перемешивании добавляют 12,2 г (0,112 моля) триметилсилилхлорида. После добавления перемешивание продолжают при комнатной температуре, с защитой от влаги, в течение примерно 4 дней и выпаривают под вакуумом. К полученной смеси в виде остатка (содержит в качестве главного компонента моноэтил трис(триметилсилил) (дихлорметилен) бисфосфонат) добавляют 10 мл воды и смесь подщелачивают с помощью 10% -ного раствора NaOH. Смесь разбавляют с помощью 50 мл CH₃OH и оставляют стоять при 4^oC в течение 2 ч, потом фильтруют (осадок представляет собой натриевую соль (дихлорметилен) бисфосфоновой кислоты). К фильтрату добавляют 25 мл этанола и его оставляют стоять в течение 1 дня при 4^oC, потом фильтруют. Фильтрат выпаривают под вакуумом и остаток промывают ацетоном и фильтруют. Осадок сушат до постоянного веса, в результате чего получают примерно 2,0 г (50% от теоретического) бесцветной кристаллической тринатриевой соли сложного моноэтилового эфира (дихлорметилен) бисфосфоновой кислоты (³¹P-ЯМР (D₂O): d 11,86 (P), 9,40 (P'), ²I_PP=15,4 Гц) с концентрацией > 90% из которой может быть получена соответствующая кислота после кислотной обработки.

Аналогичным образом получали монометил (дихлорметилен) бисфосфонат и его тринатриевую соль (³¹P-ЯМР (D₂O): d 10,58 (P), 8,58 (P'), ²I_PP=16,7 Гц) из тетраметил (дихлорметилен) бисфосфоната; (динатриймонопиперидиниевая соль) (³¹P-ЯМР (D₂O): d 12,97 (P), 9,17 (P'), 15,1 Гц).

Пример 14. Обработка тетраизопропил (метилен) бисфосфоната пятихлористым фосфором.

3,44 г (0,01 моля) тетраизопропил (метилен) бисфосфоната обрабатывали, при перемешивании, порциями с помощью 4,16 г (0,02 моль) PCl₅, в результате чего смесь нагревалась примерно до 50^oC. После добавления перемешивание продолжали в течение 2 ч и светлый раствор выпаривали под вакуумом.

К остатку добавляли при охлаждении 20 мл воды и после завершения экзотермической реакции смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 30 мин и выпаривали под вакуумом. Полученное в виде остатка светлое масло анализировали с использованием ЯМР³¹P и ¹H, и был обнаружен следующий состав:
Соединение δ³¹P-ЯМР (NaOD); мол.

Метиленбисфосфонат 17,17; 21,5
Моноизопропил (метилен) бисфосфонат 19,94, 14,74, ²I_PP=8,2 Гц; 41
Р,Р'-диизопропилметиленбисфосфонат 17,24; 20
Фосфат 3,33; 15
Моноизопропилфосфат 3,62; 2,5
Не было признаков того, что атомы водорода на промежуточном атоме углерода были заменены на атомы хлора.

Пример 15. Тетрациклопентил (бромхлорметилен) бисфосфонат и P,P'-дициклопентил (бромхлорметилен) бисфосфонат и его дипиперидиниевая соль.

4,8 г (0,01 моля) тетрациклопентил (монохлорметилен) бисфосфоната (³¹P-ЯМР (CDCl₃): δ 12,44 частей на 1 млн. ²I_PP=17,7 Гц) растворяют в 20 мл четыреххлористого углерода и добавляют 0,55 г хлорида бензилтриэтиламмония и 20 мл 10% -ного раствора гипобромита натрия при охлаждении и перемешивании примерно при 10^oC. Смесь энергично перемешивают в течение 30 мин примерно при 10^oC и отделяют органическую фазу, промывают водой, сушат (Na₂SO₄) и фильтруют. Фильтрат выпаривают в вакууме, в результате чего получают примерно 5,0 г (90% от теоретического) тетрациклопентил (бромхлорметилен) бисфосфоната (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 7,68 частей на 1 млн.) в виде бесцветного масла с концентрацией > 80%
2,8 г (0,005 моль) полученного выше тетрациклопентил (бромхлорметилен) бисфосфоната растворяют в 6 мл безводного пиперидина и смесь перемешивают в течение 1 ч на масляной бане с температурой примерно 110^oC и выпаривают в вакууме. Твердый остаток смешивают с 10 мл простого эфира и осадок фильтруют и сушат. Выход составляет примерно 1,8 г (60% от теоретического) бесцветной кристаллической диперидиниевой соли P, P'-дициклогексил (бромхлорметилен) бисфосфоната (³¹P-ЯМР (D₂O): d 8,47 частей на 1 млн.), с концентрацией > 90% из которой можно выделить соответствующую соль с помощью обработки кислотой.

Пример 16. Триметил (монобромметилен) бисфосфонат и его литиевая соль.

1,04 г (2,5 ммоль) трибутилметил аммониевой соли триметил метиленбисфосфоната (полученного как описано в примере 1 из тетраметил метиленбисфосфоната и трибутиламина (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 30,51 частей на 1 млн (Р), 9,54 частей на миллион (P'), ²I_PP=6,9 Гц) растворяют в 40 мл безводного тетрагидрофурана и смесь охлаждают до -70^oC и при перемешивании добавляют 4,0 мл (5,0 ммолей) раствора 2,5 BuLi в гексане примерно при -70^oC и перемешивание продолжают в течение еще 10 мин. К смеси добавляют при перемешивании примерно при -60^oC 0,80 г (5 ммолей) брома в 20 мл безводного тетрагидрофурана в течение 10 мин, после чего перемешивание продолжают в течение 15 мин примерно при -60^oC, и смесь нагревают до комнатной температуры. Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме, в результате чего получают примерно 0,6 г (80% от теоретического) триметил (монобромметилен) бисфосфоната, литиевой соли (³¹P-ЯМР (CDCl₃): d 25,03 частей на 1 млн (P), 11,59 (P'), ²I_PP=15,4 Гц), которая в результате обработки кислотой может быть превращена в соответствующую кислоту.

Измерение биологической активности испытуемых соединений для предотвращения ресорбции кости in vitro и in vivo.

Методы, использованные для измерения взаимодействия соединений с костным материалом, из способности предотвращать ресорбцию кости in vitro и in vivo и их относительная биодоступность после орального введения, приведены ниже. Результаты, полученные для четырех новых соединений, приведены в таблице. Они обладают более низким сродством к кости, чем соединения для сравнения, клодронат и этидронат. Несмотря на это, они сохраняют свою биологическую активность, как показано в опытах по ресорбции in vitro и in vivo. Кроме того, соединения лучше абсорбируются после орального введения, чем клодронат.

Пример 17. Связывание на гидроксиапатитных кристаллах in vitro.

Гидроксиапатитные кристаллы (Био-Рад Лаб. Био-Гель НТП, 0,05 мг/мл, растворенные и уравновешенные в 0,01 М барбитуратном буфере рН 7,4/ и 14С-динатрий клодронат тетрагидрат (5 мкМ) инкубируют при комнатной температуре в течение 2 ч в отсутствии (полном) или в присутствии испытуемого соединения в концентрациях между 0,6 и 50 мкМ. После центрифугирования измеряют радиоактивность супернатантов и вычитают из холостой величины, определенной в отсутствии кристаллов.

Cпецифическое связывание определяют как избыток по сравнению с неспецифическим связыванием, определенным с 500 мкМ клодроната и представлено как процент от общей специфически связанной ридоактивности для вычисления IC₅₀ и Ki величин (Ki=IC₅₀) (I+C)K_Д), где С=5 мкМ и К_Д=1,23 мкМ). Константа диссоциации К_Д и максимальное количество участков связывания (B_max) были определены с помощью анализа Скотчарда в экспериментах с насыщением 14С-клодронатом в концентрации между 1 и 10 мкМ.

Пример 18. Ингибирование ресорбции кости in vitro.

Испытывали ресорбцию кости в опыте по ресорбции на черепном своде мыши путем измерения выделения 45 Ca из меченных костей /Keynolds et al. 1979, Lerner et al. 1987, Lerner, 1987/. Кусочки черепного свода культивируют в присутствии паратироидного гормона (ПТГ, 10 нмоль/л) и бисфосфоната в концентрациях 100 мкмоль/л в течение 72 ч. Результаты вычисляют как процент от контрольных величин (ПТН-стимулированные кости без бисфосфонатов).

Пример 19. Ингибирование ресорбции ретиноидно-индуцированной кости in vitro.

Ингибирующее действие испытуемого соединения оценивали на модели ресорбции ретиноид-индуцированной кости на тиропаратироидектомизированных крысах (ТПТК) /Trechsef et al. 1987, Stutzer et al. 1988) с незначительной модификацией. Ретиноид индуцирует увеличение ресорбции кости и ряд позвоночных субпрериостеальных остеокластов. На этой модели используют плазму Ca для контроля изменений при ресорбции кости.

Используют самцов крыс Спрак-Дейли (Han: SPRD), весящих 130 160 г. Их анестезируют и хирургически ТРТХ. Через четыре дня после ТРТХ ретро-орбитально отбирают образцы крови. Учитываются только животные с уровнем Ca в плазме ниже 2,2 ммоль/л для успешной ТРТХ. Заменяют тироксин при дозе 1,0 мкг подкожно (s.c.) три раза в неделю, начиная со времени ТРТХ.

Вводят ретиноид этил-n-[(E)-2-/5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил/-1 -пропенил] бензоат /Ro 13-6298/ в дозе 25 мкг/крысу s.c. в течение трех последовательных дней (дни 0, 1, 2). Отбирают кровь для измерения Ca перед первым и через 24 ч после последней инъекции ретиноида (день 0 и 3).

Испытуемые соединения вводили внутривенного в день 0, после чего делали первую инъекцию ретиноида (s.c.). Изменение уровня ca в плазме без (положительный контроль) и с испытуемым соединением к ТРТХ-крыс является разницей уровня Ca в плазме (ммоль/л) на третий день после введения ретиноида и уровнем Са в плазме перед инъекций ретиноида (день 0). Количество определений для каждого испытуемого соединения равно 4, и рассчитывают среднее и стандартную ошибку для среднего.

Пример 20. Относительная биодоступность.

Относительная биодоступность частичных алкиловых эфиров клодроната были определена по данным выделения мочи у крыс. Отношение (F) общего количества неизмененного лекарства, выделенного с мочой после орального введения, к тому же после внутривенного (i. v. ) введения является мерой абсорбции лекарства:
F=(X^∞_u)oralД_i.v/[X^∞_u]_i.v.Д_oral
где (X^∞_u) является кумулятивным количеством лекарства, выделенного неизмененным с мочой и Д дозы /Gibaldi et al. 1983).

Соединения были введены самцам крыс (Спрак-Дейли) орально при уровнях дозы 100 и 300 мкмоль/кг и внутривенно при уровне дозы 100 мкмоль/кг. Использовали по три животных на каждый уровень дозы и путь введения. Мочу собирают в метаболитических клетках при 0 1 ч, 1 3 ч, 3 6 ч, 6 12 ч, 12 24 ч, 24 48 ч и 48 72 ч после дозировки. Измеряют объемы мочи и проводят анализ соединений методом газовой хроматографии, используя азот-фосфор чувствительный детектор и капиллярную колонку.

Результаты показывают, что частичные эфиры согласно изобретению имеют более низкое сродство к кости, чем соединения сравнения, еще обладая остаточной биологической активностью в опытах как in vivo так и in vitro по ингибированию ресорбции. Они также имеют улучшенную биодоступность после орального введения, чем соответствующая кислота, клодронат.

Схема 1

Формула изобретения

1. Производные метиленбисфосфоновой кислоты общей формулы

где R¹ R⁴ независимо C₁ C₂₂-алкил или водород, при этом из групп R¹ R⁴ по крайней мере одна является водородом и по крайней мере одна отлична от водорода;
Q¹ и Q² хлор,
включая стереоизомеры соединений, а также их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединения общей формулы по п.1, отличающиеся тем, что по крайней мере одна из групп R¹ R⁴ не является водородом, а остальные - водород.

3. Соединения общей формулы по п.1, отличающиеся тем, что одна из групп R¹ R⁴ водород, одна низший алкил, а остальные водород или низший алкил, предпочтительно метил или этил.

4. Соединения общей формулы по п.3, отличающиеся тем, что одна или две из групп R¹ R⁴ низший алкил, предпочтительно метил или этил.

5. Соединения общей формулы по 4, отличающиеся тем, что представляют собой монометиловый или моноэтиловый эфир дихлорметилен-бисфосфоновой кислоты.

6. Соединения общей формулы по п.1, отличающиеся тем, что одна или две из групп R¹ R⁴ C₁₄ C₁₈-алкил, а остальные - водород.

7. Соединения общей формулы по п.1, обладающие способностью участвовать в качестве формирователей комплексов в регулировании метаболизма организма.

РИСУНКИ

Рисунок 1