Кристаллический 8-хлор-1-метил-6-фенил-4h-1,2,4-триазоло (4, 3-а)(1,4)-бензодиазепин дигидрат пластинчатой формы
Авторы патента:
Кристаллический 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)-бензодиазепин дигидрат пластинчатой формы. Сущность изобретения: используется в фармацевтической промышленности, продукт: кристаллический 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)-бензодиазепин. Реагент 1: безводный кристаллический 8-хлор-1-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)-бензодиазепин. Реагент 2: вода или водный растворитель с содержанием воды 10-20%. 3 табл.
Изобретение касается новой кристаллической формы 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)-бензоазепина (алпразолама). Изобретение может найти применение в фармацевтической промышленности для получения этого известного анксиолитика с одновременным антидепрессивным действием.
Для получения безводного кристаллического 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина известны различные способы, например получение в соответствии с патентом ДД-РS 83 360 и патентом ДД-PS 115674, выложенной заявкой на патент Нидерландов 7113800, а также соответственно выложенным заявкам ДН-OS 2203782, 2242938, 2402363 и 3413709. Во всех случаях конечный продукт перекристаллизовывают из органического растворителя (в основном из этилацетата) или смеси растворителей, например ацетон и гексан или из метиленхлорида, этилацетата и эфира. В соответствии с выложенной заявкой на патент Нидерландов 7113800, пример 32 и ДЕ-OS 2402363, пример 1 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепин получают в форме бесцветных игл из этилацетата с температурой плавления 228-229oC. Но для применения в качестве лекарств длинные игольчатые кристаллы неблагоприятны, так как они спутываются и плохо дозируются. Из патент США 3980789 известна, кроме того, соль 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина с физиологически совместимыми неорганическими и органическими кислотами, пригодная для применения в качестве лекарственного средства. Кроме того, в USP XXI и Clarkes "Выделение и идентификация of Drugs". 2 изд. Лондон, 1986, с. 331 содержится указание на определенные безводные полимерные модификации 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина. Образование гидрата до настоящего времени неизвестно. Целью изобретения являлось создание для известного анксиолитика 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина новой предпочтительной экономичной и не требующей высоких технических затрат кристаллической формы, при достижении следующего эффекта: отсутствие технологических и аппаратурных особенностей, без применения токсичных и загрязняющих окружающую среду вспомогательных веществ, простая регенерация растворителя, экономичность способа, предпочтительная при приготовлении лекарства переработка, высокая чистота конечного продукта. Поэтому возникла задача создать новую кристаллическую форму 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина и предложить технически реализуемый способ получения ее, который выполняет выше названные требования и одновременно служит очисткой целевого продукта. Эта задача в соответствии с предложенным изобретением решена таким образом, что безводный кристаллический 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепин подвергают взаимодействию с водой или содержащим воду растворителем, в соответствующем случае при повышенной температуре до получения соответствующего гидрата с пластинчатой структурой кристаллов. В соответствии с предложенным изобретением реакционные условия можно изменять в широких пределах. Так гидратацию можно осуществить путем простого перемешивания безводного 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина с водой в суспензии. Для ускорения этого процесса можно работать при повышенной температуре, приблизительно при 40-70oC. Благоприятным является также перемешивание с водосодержащим растворителем. В качестве растворителя лучше всего применять такие, которые смешиваются с водой в любом количественном соотношении, как спирты, ацетон и ацетонитрил. Содержание воды в растворителе можно выбирать в широких пределах, приблизительно от 10 до 50% но предпочтительно от 10 до 20% Можно работать также при повышенной температуре. Для улучшения выхода тогда всегда необходимо в конце процесса перемешивания снова все охладить. Можно применять также растворители, которые ограничено растворяют воду, например эфир. В этих случаях содержание воды составляет самое меньшее 3 об. так как иначе образование гидрата происходит медленно. Отношение твердой части к жидкости можно менять в широких пределах, приблизительнов интервале от 1:5 до 1:100. В любом случае необходимо осуществлять хорошее перемешивание суспензии. Можно также безводный 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепин как при процессе перекристаллизации растворять в подходящем растворителе, содержащем воду, при кипении растворителя. При охлаждении затем тотчас же кристаллизуется гидрат. В качестве органического растворителя пригодны такие, как названы выше, т.е. спирты, ацетон, ацетонитрил, а также эфир, соответственно с определенным содержанием воды. Особой формой осуществления способа является применение азеотропного кипящего растворителя смеси изопропанола с 10 об. воды или ацетонитрила с 18 об. воды. Этот способ перекристаллизации особенно пригоден тогда, когда вводимый безводный кристаллический 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепин находится уже в нечистой форме. С превращением в гидрат таким образом связана одновременно очистка, так что очистка и образование гидрата могут быть достигнуты в одном процессе. В зависимости от свойств сырого 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина может быть выгодным его раствор перевести в соответствующий водосодержащий растворитель обработкой активированным углем. Может быть целесообразным повторить операцию очистки с полученным гидратом, чтобы получить особенно чистый конечный продукт. Способ в соответствии с изобретением можно применять также с тем, чтобы кристаллический свободный от воды в соответствующем случае уже чистый 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепин в соответствующем случае при одновременной очистке перевести в гидрат 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина, т.е. также тогда, когда нужно очистить имеющийся в виде гидрата 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепин и снова получить в виде гидрата. Изобретение является особенно неожиданным потому, что гидрат 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина до настоящего времени еще не был известен, хотя свободные от воды кристаллы этого продукта синтезированы были почти 20 лет назад и препарат многократно исследовали и обрабатывали в качестве ценного лекарственного вещества (алпразолам). Поразительно, что безводный 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепин даже в гетерогенной водной фазе (растворимость 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина в воде при комнатной температуре составляет лишь 0,009%) даже в отсутствие растворителя превращается в гидрат. С другой стороны, безводный 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепин не гигроскопичен. Поразительно поэтому, что из содержащего воду растворителя (в случае этилацетата достаточно содержание воды около 3 об.) получается гидрат. Новая гидратная форма 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина отличается от безводного продукта не только по своей кристаллической форме, но также и своим интервалом температуры плавления, которая, начиная приблизительно со 120oC, более чем на 100oC лежит ниже температуры плавления безводной кристаллической формы. Возникновение этого гидрата доказано в ИК-спектре наличием широкой ОН-полосы при 3420 см-1. Пример 1. 10 г безводного кристаллического 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина, белых игольчатых кристаллов, в виде суспензии перемешивают в 100 мл воды 6 ч при комнатной температуре. Затем отсасывают белый, как и прежде кристаллизат и трижды промывают порциями по 20 мл воды. Высушивают на воздухе при комнатной температуре. Выход пластинчатых кристаллов (ромбы) составляет 10,9 г. Они плавятся приблизительно при 120oC при частичном плавлении или спекании с последующей рекристаллизации выше 140oC. Первоначально светлые кристаллы под микроскопом непрозрачные темные, но макроскопически остаются белыми. При температуре около 190-200oC кристаллы сублимируются из кристаллической массы, появляются капли. Основное количество плавится при 229-232oC. C17H13ClN4
2H2O (М.в. 344,80)(см. табл.1): В ИК-спектре наличие гидрата доказано широкой ОН-полосой при 3420 см-1. Пример 2. 5г безводного кристаллического 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина (кристаллы в виде иголок) растворяют в 100 мл этилацетата (содержание воды 3,5 об.) при кипении. При перемешивании охлаждают, отсасывают белый кристаллизат после многочасового стояния и промывают растворителем. Получают 4,8 г пластинчатых, в большей части прозрачных ромбов. Поведение при плавлении такое же, как описано выше. C17H13ClN4 2H2O (М.в. 344,80): Рассчитано: H2O 10,4% Найдено: H2O 9,5% Пример 3. 10 г безводного 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина (в форме белых игл) перемешивают 3 ч при комнатной температуре со 100 мл 90%-ного (об.) изопропанола. Через приблизительно 45 мин можно явно заметить превращение кристаллов, так как содержащие воду кристаллические пластинки значительно быстрее осаждаются на дне сосуда, чем легкие иголки. Через 2 ч превращение проходит полностью, что визуально контролируется микроскопом. Для надежности выдерживают смесь еще 1 ч, затем отсасывают белые кристаллы и промывают растворителем. Выход 8,4 г. Поведение при плавлении такое же, как в примере 1. C17H13ClN4 2H2O (М.в. 344,80)(см. табл.2): Пример 4. 10 г безводных 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина в 50 мл 82%-ного (об.) ацетонитрила растворяют при температуре кипения. При охлаждении кристаллизуется содержащий воду кристаллический продукт. Выход 8,4 г. C17H13ClN4 2H2O (М.в. 344,80)(см. табл.3):Пример 5. 5 г гидрата 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина растворяют в 50 мл 90%-ного (об.) изопропанола при температуре кипения. При охлаждении кристаллизуется снова гидрат. Выход 4,0 г белых, пластинчатых кристаллов. C17H13ClN4
2H2O (М.в. 344,80):Рассчитано: H2O 10,4% Найдено: H2O 10,0%
Пример 6. 5 г сырого 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина (Тпл. 222-230oC, коричневатые агрегаты кристаллов) с 2 малыми побочными пятнами при тонкослойно хроматографии растворяют в 50 мл 90% -ного (об.) изопропанола при температуре кипения. Кипятят еще дополнительно 10 мин с 0,5 г активированного угля и фильтруют в горячем состоянии. При охлаждении кристаллизуется белый гидрат, который отсасывает и промывают 2 х 5 мл 90%-ным (об.) изопропанола. Выход после 24-часовой сушки на воздухе при 20-25oC, составляет 4,1 г. Тпл. 120-132oC образуются капли, спекаются и рекристаллизуются, при этом пластинчатые кристаллы, рассмотренные под микроскопом, становятся непрозрачными. Тпл. 227-231oC. C17H13ClN4 2H2 (344,80):
Рассчитано: H2O 10,4% Найдено: H2 9,8%
В тонкослойной хроматограмме (элюирующая смесь хлороформ, ацетон, этанол 60: 20: 20) получают лишь 1 пятно, идентичное 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина, Rf 0,45.
Формула изобретения
РИСУНКИ
Рисунок 1MM4A - Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе
Дата прекращения действия патента: 07.11.2006
Извещение опубликовано: 20.12.2007 БИ: 35/2007
Похожие патенты:
Изобретение относится к химии конденсированных азотсодержащих гетероциклических систем и конкретно касается нового соединения гидробромида 2-амино-4-ацетилтиазоло /5,4-в/индола формулы 1 Заявляемое соединение является производным гетероциклической системы тиазоло/5,4-в/индола типа А: Производные этой системы, например, 2,4-диметилтиазоло /5,4-в/индол (В), описаны в качестве промежуточных продуктов синтеза полиметиновых красителей, используемых в качестве фотосенсибилизаторов [1 4] однако в литературе отсутствуют сведения о биологической активности системы (А) и ее производных
Изобретение относится к способу получения новых производных триазоло-[4,3-а](1,4)-диазепинов общей формулы I: I, где Х является -СН=СН- или S; R1 низший алкил или трифторметил; R2 хлор или фтор; R3 радикал формулы R4-(CH2)nC или R5-O-CH2-C_C-, где n целое число 0, 1 или 2; R4 фенил или моно-, ди-, или трициклический 5-7-членный гетероциклический радикал, содержащий в качестве гетероатомов 0 или S, и/или 1-3 атома азота, незамещенный или замещенный низший алкокси, оксо, оксигруппой или хлором, R5 фенил или пиридилрадикал при условии, что когда n равно 0, радикал R4 должен быть присоединен через углерод к углеродной связи, и что R5 присоединен через углерод к кислородной связи, обладающей РАГ-антагонистическими свойствами
Способ получения аминокарбонилкарбаматов // 2069664
Изобретение относится к соединениям формулы I: в которой Z является водородом, галогеном или низшим алкилом; R1 является низшим алкилом, циклоалкилом или арилом; и R2 является низшим алкилом или циклоалкилом; которые используют для смягчения различных дисфункций памяти, которые характеризуются холинэргическим дефицитом, таких как заболевание Элзхаймера и в качестве болеутоляющих агентов
Изобретение относится к области органической химии и касается способа получения новых производных имидазола
Изобретение относится к новым производным карбапенема общей формулы где А представляет собой пирролидиновое кольцо; R1 представляет атом водорода или метил; R2 представляет атом водорода; R3 представляет атом водорода или ион с отрицательным зарядом Q представляет группу формулы (I) -(CH2)p Z+, где р ноль или целое число 1 или 2; Z+ означает пиридил, пирролидинил или хинуклидил, причем каждый замещен одной или двумя С1-С4-алкильными группами, и содержит четвертичный атом азота, или группу формулы (2) -(CH2)p-R6 где р целое число 2; Ra, Rb и Rc каждый представляет С1-С4-алкил, или Q и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу формулы (3) -N где m и n каждый 2 или 3, R6 и R7 каждый представляет алкил с 1-4 атомами углерода или алкил с 1-4 атомами углерода, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси-, карбокси-, карбамоил-, карбамоилокси-, сульфогруппа, галоген или аминогруппу, или группу формулы (4) - где Rd, Re и Rd каждый означает водород или C1-C4-алкил; R6 представляет С1-С4-алкил, или их солям, или сложным эфирам
Изобретение относится к производным триазолопиримидина общей формулы (I), к способу их получения и к фармацевтическим композициям на их основе
Изобретение относится к соединениям, отвечающим следующей формуле I: где R1- представляет группу формул где n = 1 или 2, R3 представляет гидроксил, низшую алкоксигруппу, арил (низшую) алкоксигруппу, аминогруппу, низшую алкиламиногруппу или ди (низший алкил) аминогруппу, R4 представляет водород, низший алкил или арил (низший) алкил , R5 представляет водород, низший алкил, арил (низший) алкил или низший алкилкарбонил, R6 представляет водород или низший алкил, при условии, что когда R6 представляет низший алкил, тогда R6 замещает один из метиленовых атомов водорода, R2 представляет группу формул где X представляет водород, галоген, низший алкил или низкую алкоксигруппу, R7 представляет низший алкил или арил (низший) алкил, R8 представляет водород или низший алкил, R9 представляет водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, арил (низший) алкил, формил, низший алкил-карбонил, арил (низший алкил) карбонил или низший алкоксикарбонил, R10 представляет водород, низший алкил, арил (низший) алкил или низший алкилкарбонил, R11 представляет водород, низший алкил или арил (низший) алкил, и такие соединения применимы для облегчения различных расстройств памяти, характеризующихся холинэргическим дефицитом, таких как болезнь Алъцхаймера
Изобретение относится к фармацевтически активным бициклическим гетероциклическим аминам (XXX) и могут быть применимы в качестве фармацевтических средств, предназначенных для лечения ряда заболеваний и травм
Изобретение относится к новым соединениям, имеющим фармакологическую активность, способу их получения и применения в качестве фармацевтических препаратов
Изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим правовращающий изомер зопиклона или одну из его солей, приемлемых в фармакологии, в чистом виде или в присутствии растворителя, или покрывающего агента
Изобретение относится к замещенным пиримидинам, которые могут использоваться для лечения гипертензии
Изобретение относится к новым производным 1-пиперазин-1,2-дигидроиндена и их кислотно-аддитивным солям, которые активны по отношению к рецепторам допамина в центральной нервной системе, в частности являются потенциальными антагонистами рецепторов допамина D, к медицинским средствам, содержащим указанные производные в качестве активных ингредиентов, и к использованию указанных производных при лечении заболеваний центральной нервной системы
Изобретение относится к новым производным пиразоло/4,3-d/пиримидин-7-она формулы I, где R1 - H, CH3, C2H5, R2 - CH3, CH2OH, CH2OCH3 или н - C3H7, R3 - C2H5, CH2 = CH - CH2, R4 вместе с атомом азота, к которому он присоединен, составляет 4-(R5)-пиперидино- или 4-N (R6)-пиперазильную группу, R5 - H, N(CH3)2, CONH2, R6 - H, CH3, i - C3H7, CH2CH2OH, CSNH2, C(NH)NHCH3 или C(NH)S CH3, и их фармацевтически приемлемые соли фармацевтической композиции, проявляющей ингибирующую активность в отношении циклической гуанозин-31,51-монофосфатфосфодиэстеразы (ЦГМФ), которая содержит 1-400 мг на разовую дозу соединения формулы (I) в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем; способу лечения или профилактики состояний, обусловленных активностью ЦГМФ, сущность которого состоит в назначении человеку эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или вышеуказанной композиции
Изобретение относится к области химии биологически активных веществ, которые могут иметь применение в медицине
