Способ лечения гемохроматоза

 

Изобретение относится к области медицины, а именно к внутренним болезням, гематологии, и касается применения лекарственных препаратов для лечения больных гемохроматозом, который характеризуется избыточным содержанием железа в сыворотке крови больных и тяжелых хроническим течением. В качестве способа лечения гемохроматоза предложен препарат олифен, который вводят внутривенно в количестве 2,0 мл 7% раствора один раз в сутки, или больные принимают перорально в виде таблеток в количестве 1,5 - 2 г в сутки. Курс лечения продолжают в зависимости от клинической стадии болезни и наличия сопутствующих заболеваний. Применение олифена у больных гемохроматозом в виде монотерапии или на фоне симптоматического лечения приводит к положительной динамике показателей обмена железа и функционального состояния печени. 4 з. п. ф-лы.

Изобретение относится к области медицины, а именно к внутренним болезням, гематологии, и касается применения лекарственных препаратов для лечения больных гемохроматозом, который характеризуется избыточным содержанием железа в сыворотке крови больных и тяжелым хроническим течением.

В связи с тем, что патогенез данного заболевания до сих пор не изучен, лечение больных было направлено на удаление избыточного железа. Наиболее распространенным способом лечения больных гемохроматозом являются еженедельные кровопускания в дозе 400-500 мл на каждую процедуру.

Основным недостатком этого метода является его невысокая эффективность (из 80 больных улучшение наблюдалось у 28, ухудшение у 12), а также высокий процент смертности больных с циррозом печени от злокачественной гепатомы. Еженедельные кровопускания могут быть неподходящим способом лечения для больных с низкой концентрацией в плазме альбумина, фибриногена и других факторов свертывания, а также при низкой содержании тромбоцитов.

Прототипом настоящего изобретения можно считать способ лечения состояний перегрузки организма железом при помощи медикаментов, а именно препаратом "десферал" фирмы "Циба-Гейги" (десферроксиамин), что увеличивает выведение железа с мочой, но требует введения десферала в значительных количествах. Доза препарата составляет от 25 до 50 мг/кг веса тела в день. При этом рекомендуется долгодействующая подкожная инъекция препарата (свыше 12 часов в день).

Недостатком прототипа является то, что при повышении дозы десферала возникает такой побочный эффект, как невротоксические явления, проявляющиеся как потеря зрения, слуха, вплоть до полной глухоты; возникают местные признаки раздражения тканей и анафилактические реакции. В целом лечение десфералом менее эффективно, чем кровопускание, дает больше побочных эффектов, более сложно и дорого, поэтому должно применяться у пациентов с анемиями, или при отсутствии у пациентов подходящих вен с диаметром, позволяющим провести кровопускание.

Другими недостатками прототипа являются: быстрое выведение препарата из кровеносного русла (период полувыведения составляет 5-10 мин.), отсутствие орального пути введения препарата, высокая коммерческая стоимость лечения из-за необходимости использовать десферал в значительных количествах, (1 г и более в сутки) в течение длительного времени, отсутствие у него реологического и антигипоксантного механизма действия.

В предлагаемом способе лечения наследственного и приобретенного гемохроматоза в качестве лечебного фармакологического препарата используется препарат Олифен, внутривенно или перорально на фоне симптоматической терапии.

Способ осуществляется следующим образом: Больному вводят внутривенно препарат олифен в количестве 2 мл 7% раствора на однократное введение, по одной инфузии в день.

При пероральном введении больные принимают по 1,5 2,0 г препарата олифена в день, в таблетках, исходя из массы тела 80 кг.

Курс лечения продолжают в зависимости от клинической стадии болезни и наличия сопутствующих заболеваний.

Лечебная эффективность препарата олифена сказывалась уже после второй или третьей инфузии. Она выражалась в улучшении общего состояния, появлении бодрости, улучшении сна. После завершения курса лечения олифеном достигалась положительная динамика показателей обмена железа и функционального состояния печени. Осложнений при этом не выявлено. Напротив, отмечено снижение аллергических реакций неясного генеза, отечности тканей нижних конечностей при диабетической ангиопатии, увеличения жидкости у больных циррозом печени, осложненным асцитом.

Преимущества предлагаемого способа лечения: 1. Олифен нормализует метаболизм железа: снижает содержание сывороточного железа в крови, уменьшает степень насыщения трансферрина железом, увеличивает содержание гемоглобина внутри эритроцитов.

2. Олифен улучшает показатели печеночных проб: билирубина, щелочной фосфатазы, снижает активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ). Кроме того, он снижает уровень гамма-глобулина по сравнению с исходным.

3. Олифен приводит к улучшению общего состояния больных гемохроматозом, в том числе с явлениями портальной гипертензии, способствует выходу излишней жидкости из организма, нормализует углеводный обмен, улучшает микроциркуляцию и состояние мембран клеток.

5. При приеме олифена отсутствуют побочные реакции, в частности, аллергические и токсические.

6. Олифен имеет как инъекционную форму введения, так и пероральную.

7. Курс лечения олифеном, в зависимости от тяжести состояния больного и клинической стадии заболевания, 1-2 раза в год, в амбулаторных условиях.

Ранее применение олифена для больных с нарушением обмена железа и его избыточным содержанием в органах и тканях при гемохроматозе в литературе не описано.

Олифен разрешен Фармкомитетом (постановление N 01 от 18.03.88) в качестве антигипоксанта широкого профиля).

Исследование возможности лечения гемохроматоза с помощью олифена проводили в гематологическом научном центре РАМН и в Центральном госпитале МВД РФ. Для объективной оценки лечебной эффективности олифена у больных наследственным и вторичным гемохроматозом принимали во внимание показатели периферической крови, биохимические показатели функционального состояния печени, и метаболизма железа, содержание иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови, показатели системы свертывания крови. Все исследования проводили в динамике, до и после завершения курса лечения олифеном. Статистические данные, полученные до и после препарата олифен, в сравнении с показателями нормы, приведены в табл.1.

Примеры лечения больных олифеном.

Пример 1. Выписка амбулаторной карты N 88/90 Больной Ж-в В.А. 51 год, под наблюдением с 17.08.90. Диагноз гемохроматоз, микронодулярный цирроз печени, сахарный диабет 1 типа, инсулинозависимый, остаточные явления острой нижнедолевой пневмонии слева. Из анамнезы: болен с 18.05.90, когда после переохлаждения появился сухой кашель. Первый врачебный осмотр 13.06.90 г. температура 39^o, кашель с наличием слизисто-гнойной мокроты. На флюорографии от 11.06 острая левосторонняя нижнедолевая пневмания. Лечение антибиотиками, бронхолитиками, отхаркивающими препаратами без положительной динамики исходной рентгенологической картины. Госпитализация в ЦГ МВД. Заключение: гепатоспленомегалия.

УЗИ органов брюшной полости: печень диффузно изменена, повышенной плотности, внутрипеченочные протоки не расширены. Селезенка 13 х 6 см. Поджелудочная железа уплотнена. Желчный пузырь в диметре 2,5 см, стенки утолщены, конкрементов нет. Почки нормальных размеров, левая несколько опущена. ЧЛС не расширена.

На рентгенограмме при поступлении имеется деформация легочного рисунка в язычковом сегменте левого легкого. Крупные бронхи не изменены, очаговых и инфильтративных изменений в легких нет. Томограммы опухолевого узла в пределах произведенных томографических срезов не определяется. Контроль после традиционной терапии: в язычковом сегменте патологнических образований нет, легочный рисунок деформирован. Междолевая плевра подчеркнута.

Заключение: Разрешившаяся левосторонняя пневмания с исходом в умеренной выраженный очаговый фиброз. Рекомендован контроль через 3 4 месяца.

С учетом наличия гиперпигментации кожных покровов, сахарного диабета, повышения содержания сывороточного железа до 34.8 мкмоль/л, других изменений сыворотки крови, с целью уточнения диагноза выполнена пункционная биопсия печени 8.08.90 г. Результат: гистология N 12470: микронодулярный цирроз печени на фоне хронического гапатита, жировой гепатоз, гемохроматоз.

Показано лечение препаратом олифен 7% 2.0 мл в/в через день в виде инфузий в 400 мл 5% раствора глюкозы (0,9% хлорида натрия), 10 инъекций на курс лечения, амбулаторно, с целью улучшения антиоксидантной функции печени и микроциркуляции. Лабораторные данные до и после лечения олифеном представлены в табл.2.

Как видно из табл.2, ухудшения показателей, свидетельствующего об интенсификации патологического процесса, по сравнению с исходным периодом не отмечается. Просматривается четкая тенденция к нормализации метаболизма железа. Какой-либо патологической реакции в ответ на применение препарата не было. Гемодинамика оставалась стабильной. Общее состояние удовлетворительное.

После лечения: 4.10.90 КТ органов брюшной полости N 317. Печень равномерной структуры, плотностью от 60 до 62 НУ (норма-65±5 НУ), контуры ее равные. Структура ворот дифференцируется. Селезенка не увеличена в размерах, 10 х 5 см, плотность ее до 46 НУ (норма 45 ±5 НУ). Промежуточная железа дольчатой структуры. Почки и надпочечники без особенности. Забрюшинные узлы не увеличены. 29.10.90 на контрольной рентгенограмме легких отмечается рассасывание образования в нижней доле левого легкого.

Лечебная эффективность олефина в данном случае не вызывает никакого сомнения.

Пример 2. Выписка из амбулаторной карты N 173/92. Б-я П-ва, 61 год, под наблюдением с 16.09.92 г.

Диагноз: НГХ, цирроз печени низкой степени активности, гемосидероз 1 ст. сахарный диабет 2 типа, легкая форма. Первичный гипотиреоз средней степени тяжести, субкомпенсированный, после субтотальной резекции щитовидной железы (апрель 1989 г.), ИБС, стенокардия напряжения, осложненная нарушением ритм по типу экстрасистолии. Атеросклеротический атеросклероз аорты, кардиосклероз. Хронический бронхит вне обострения. Хронический пиелонефрит вне обострения.

Обследование в ГНЦ ПАМН: 21.09.92 Сцинтиграфия к.м. печени и селезенки с ^99м Тс: К. М. незначительное снижение накопления РФП в центральных отдельных скелета, без усиления в периферических. Печень в передней проекции четко не визуализируется граница (медиальная), т.к. изображение сливается с изображением увеличенной селезенки. Создается впечатление уменьшения ее размеров. Накопление в ней снижено, распределение с выраженной диффузной и очаговой неравномерностью.

Селезенка увеличена, в задней проекции четко визуализируется, накопление РФП повышено: в передней проекции 23% в задней 34% распределение с очаговой неравномерностью.

22.09.92 УЗИ органов брюшной полостью N 1954.

Печень +1 см из-под края реберной дуги, эхоструктура паренхимы однородна, "зернистость" подчеркнута, умеренно диффузно уплотнена, внутрипеченочная сосудистая и билиарная сеть не расширена. Желчный пузырь - контуры равные, просвет однороден, в области тела изогнут. Поджелудочная железа топография не изменена, головка 3,5 см, контуры нечеткие, паренхима диффузно уплотнена, однородна. Селезенка 11.8 х 4 см, однородна.

ЭКГ-ЭОС не отклонена, ритм синусовый, правосторонние диффузные изменения миокарда. Урология хронический пиелонефрит.

Биопсия печени: гепатоциты в состоянии гидропической дистрофии, между ними расположены моноциты и лимфоциты. В прослойках соединительной ткани имеются очаговые скопления мононуклеарных элементов. Клеточный инфильтрат проникает в паренхиму на незначительную глубину. Железосодержащий пигмент только в отдельных макрофагах. Заключение: морфологическая картина монолобулярного цирроза печени низкой степени активности. Гемохроматоз.

23.09.92. Компьютерная томография органов брюшной полости N 497: печень увеличена преимущественно за счет левой доли. Надпочечники не изменены. Контуры почек волнистые. Плотность ткани печени и селезенки в пределах нормы.

Учитывая содержание желез в макрофагах ткани печени, изменение показателей обмена желез, изменение показателей функционального состояния печени, больной показана терапия препаратом олифен. Назначен курс лечения олифеном по 0,5 г (1 таблетка) 3 раза в день до еды, запивая 1/3 стакана подслащенной жидкости (в целях предупреждения возможной гипогликемии), амбулаторно в течение 1 месяца.

Для выяснения клинического эффекта препарата проводилось динамическое (до и после лечения) комплексное лабораторное исследование. Результаты представлены в табл.3.

Как видно из представленных данных лабораторного обследования, патологических изменений исследованных показателей по сравнению с исходным периодом не произошло. Отмечается благоприятное влияние препарата на показатели обмена железа, сывороточные иммуноглобулины. Отчетливо увеличилось содержание гемоглобина в отдельных эритроцитах, что установлено с помощью метода цитофотометрии. Субъективно отрицательного воздействия олифена на организм больная не отметила. Положительное действие препарата заключалось в повышенной общей жизненной активности, исчезновении усталости, улучшении ночного сна.

Пример 3. Выписка из амбулаторной карты N 19/89.

Б-я М-н, 35 лет. Под наблюдением с 28.09.89. Диагноз: наследственный гемохроматоз с преимущественным поражением печени. Рецидивирующая крапивница. Фиброматоз тела матки. Камень правой почки. При исследовании биоптата печени найдено отложение гемосидерина в гепатоцитах и купферовских клетках, гемосидероз 1-2 степени. Проведено лечение препаратом олифен 7% 2,0 в 400 мл 5% глюкозы в/в через день в течение 60 дней. Затем поддерживающая терапия по 1 г олифена в день перорально в течение 3 недель. Других средств лечения не применяли.

Общее состояние оставалось удовлетворительным. Аллергических проявлений организма в ответ на введение препарата не было. Осложнения: после 3-го в/в введения препарата при частичном введении его под кожу больная предъявляла жалобы на боли и покраснения кожи средней трети левого предплечья. Объективно определялась гиперемия кожных покровов, уплотнение по ходу подкожной вены от внутренней поверхности локтевой ямки вниз до нижней трети предплечья, болезненность тканей при пальпации. Локального лимфаденита нет.

Диагноз: реактивный флебит подкожных вен левого предплечья. Лечение: местно 2% гель троксевазина 2 раза в день. Постепенно боли и явления воспаления ликвидировались. На 4 сутки определялись незначительные боли только при пальпации несколько уплотненной стенки подкожной вены. В остальном кожные покровы оставались без изменений.

В табл. 4 представлены некоторые данные лабораторно-инструментального обследования до и после окончания курса лечения олифеном.

Ультразвуковое исследование печени, почек, селезенки, поджелудочной железы: до лечения: Печень увеличена 14,1 см, контур ровный, край закруглен, диффузные изменения паренхимы по типу жировой дистрофии. Желчный пузырь не увеличен, задняя стенка уплотнена.

Селезенка размеры верхней границы в пределах нормы.

Поджелудочная железа размеры и топография не изменены, паренхима диффузно уплотнена.

Почки расположены обычно, в левой почке микролит (1 2 мм).

через 1 год: Печень у края реберной дуги, эхоструктура паренхимы однородны, внутрипеченочная сосудистая и билиарная сеть не расширена. Желчный пузырь без особенностей.

Селезенка 12,0 x 4,1 см, однородна, умеренно диффузна уплотнена.

Поджелудочная железа размеры и топография не изменены, паренхима несколько уплотнена, однородной структуры.

Почки, надпочечники норма.

Сцинтиграфия костного мозга, печении селезенки с 99^мт Тс: до лечения: к.м. снижение накопления РФП в центральных отделах скелета с незначительным повышением в периферических (голеностопных суставах).

Печень незначительно увеличена, накопление РФП в правой доле диффузно снижено, в левой более активно, распределение диффузно неравномерное в обеих долях.

Селезенка не увеличена, накопление РФП в пределах нормы.

после лечения:
снижение накопления РФП в центральных отделах скелета с повышением в периферических (плечевых, тазобедренных, голеностопных суставах).

Печень без существенных изменений размера и формы. Диффузная неравномерность в накоплении РФП.

Селезенка увеличена, в передней проекции накопление РФП ≈ 11% в задней ≈ 24%
через год:
костный мозг снижение накопления радиофармпрепарата в центральном отделе скелета с незначительным усилением в периферических; печень не увеличена, накопление РФП в периферических отделах правой доли снижено, распределение диффузно неравномерное;
селезенка увеличена, накопление РФП не активное, но превышает норму, в передней проекции 12%
При контрольном обследовании: субъективно больная отмечает после внутривенного введения олифена исчезновение кожного зуда (данные на конец 1991 года), отсутствовали и эпизоды проявления крапивницы, в связи с чем больная не принимала привычных рекомендованные аллергологом антигистаминные препараты.

При проведении комплексного лабораторного обследования показатели обмена железа, морфологический состав периферической крови, функциональные пробы печени оставались в пределах физиологических границ нормы. Какого-либо заметного ухудшения общего состояния больной и клинического проявления наследственного гемохроматоза за истекший период с момента предыдущего обследования больной не произошло. Больная трудоспособна, в проведении курса специфического лечения не нуждается, остается под динамическим наблюдением.

В результате проведенных испытаний можно сделать вывод об эффективности использования олифена при гемохроматозе, в т.ч. и осложненном побочными заболеваниями.

Формула изобретения

1. Способ лечения гемохроматоза фармацевтическим препаратом в виде монотерапии или на фоне симптоматической терапии, отличающийся тем, что в качестве фармацевтического препарата используется олифен.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что олифен вводят внутривенно в виде инфузии, суточная доза составляет 2 мл 7%-ного раствора однократно.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что олифен больные принимают перорально, суточная доза 1,5 2,0 г.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что лечение проводят сочетанием внутривенного и перорального введения олифена.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что длительность курса лечения зависит от клинической стадии гемохроматоза и наличия сопутствующих заболеваний.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4