3-карбалкоксиамино-5-( -аминоацил)-5н-дибенз [b, f] азепины, обладающие антиаритмическим действием
Изобретение касается 3-карбалкоксиамино-5-( -аминоацил)-5Н-дибенз/b, f/азепинов, в частности соединений общей ф-лы , где Y = -C(O)-(CH2)m-NHR2(HCl)n; X = -(CH2)2-; а) R1 = R2 = CH3, m=n=1 или 2= m и n=1; б) R1 = CH3, R2 = C2H5 или C2H4OH; m=n=1; в) R1=C2H5; R2=H или CH3, m=1, n=0 или 1; г) R1=R2=C2H5, m=1, n=0 или 1; д) R1=C2H5, R2=н-C3H7, н-C4H9, m=1, n=0 или 1; е) R1=C2H5, R2=н-C6H13, циклогексил, н-C4H9, m= n= 1; ж) R1=C2H5, R2=C2H4OH, m=n=1 или m=2, n=1;з) R1= изо-C3H7; R2=C2H5 или трет-C4H9, m=1, n=0 или 1; R1=C2H4OH, m=1, n=0 или 1; к) R1=изо=-C3H7, R2=CH3, m=1, n=0; л) R1=R2=C2H5, m=2, n=1; м) R1=C2H5, R2=C6H5CH2, m=1, n=0; н) R1=C2H5, R2=C6H5(CH2)2, m=n=1; о) R1=C2H5, R2=CH3, m=1, n=0 или 1; п) R1= R2= C2H5, m= n= 1, которые обладают антиаритмической активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией алкиламина с 3-карбалкоксиамино-5-хлорацил-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепином в среде растворителя при кипении. В сравнении с боннекором новые вещества более активны и менее токсичны. 1 табл.
Изобретение относится к новым химическим соединениям ряда дибенз/b, f/азепина, а именно к 3-карбалкоксиамино-5-(-аминоацил)-5H-дибенз/b, f/азепинам общей формулы где а) R1=R2=CH3, X=-CH2-CH2-, m=n-1; б) R1=R2=CH3, X=-CH2-CH2-, m=2, n=1; в) R1=CH3, R2=C2H5, X=-CH2-CH2-, m=n=1; г) R1=CH3, R2=C2H5OH, X=-CH2-CH2-, m=n=1; д) R1=C2H5, R2=H, X=-CH2-CH2-, m=1, n=0 или 1; е) R1=C2H5, R2=CH3, X=-CH2-CH2-, m=1, n=0 или 1;
ж) R1=R2=C2H5, X=-CH2-CH2-, m=1, n=0 или 1;
з) R1=C2H5, R2=н-C3H7, X=-CH2-CH2-, m=1, n=0 или 1;
и) R1=C2H5, R2=н-C4H9, X=-CH2-CH2-, m=1, n=0 или 1;
к) R1=C2H5, R2=трет-C4H9, X=-CH2-CH2-, m=n=1;
л) R1=C2H5, R2=н-C6H13, X=-CH2-CH2-, m=n=1;
м) R1=C2H5, R2= , X=-CH2-CH2, m=n=1;
н) R1=C2H5, R2=CH2CH2OH, X=-CH2-CH2-, m=n=1;
о) R1=C2H5, R2=CH2CH2OH, X=-CH2-CH2-, m=2, n=1;
п) R1=изо-C3H7, R2=C2H5, X=-CH2-CH2-, m=1, n=0 или 1;
р) R1=изо-C3H7, R2=трет-C4H9, X=-CH2-CH2-, m=1, n=0 или 1;
с) R1=изо-C3H7, R2=CH2CH2OH, X=-CH2-CH2-, m=1, n=0 или 1;
т) R1=изо-C3H7, R2=CH3, X=-CH2-CH2-, m=1, n=0;
у) R1=R2=C2H5, X=-CH2-CH2-, m=2, n=1;
ф) R1=C2H5, R2=C6H5CH2, X=-CH2-CH2-, m=1, n=0;
х) R1=C2H5, R2=C6H5CH2, X=-CH2-CH2-, m=n=1;
ц) R1=C2H5, R2=CH3, X=-CH=CH-, m=1, n=0 или 1;
ч) R1=R2=C2H5, X=-CH=CH-, m=n=1,
которые обладают антиаритмической активностью и могут найти применение в медицине.
C21H25N3O4HCl. Вычислено, C 60,6; H 6,24; Cl 8,44; N 10,01. Пример 14. 3-Карбэтоксиамино-5-(b-оксиэтиламино)-пропионил-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин (Iо). Смесь 3,7 г (0,01 моль) 3-карбмэтоксиамино-5- (b-хлорпропионил)-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b, f/азепина, 3 г (0,05 моль) этаноламина и 70 мл этанола нагревают при 40-50oC в течение 1,5 ч, затем нагревают еще 4 ч при кипении, по окончании реакции спирт отгоняют, остаток дважды промывают водой. Образуется кристаллический порошок (масса 4,4 г), его высушивают, растворяют в толуоле и прибавлением эфира, насыщенного хлористым водородом, получают хлоргидрат. Выход 2,6 г (60%); т.пл. 186-187oC (из изопропанола). Найдено, Cl 7,70,7,98; N 9,90,10,02. C22H27N3O4HCl. Вычислено, Cl 8,17; N 9,68. Пример 15. 3-Карбизопропоксиамино-5-этиламиноацетил-10,11-дигидро-5Н-дибенз(b,f)азепин (Iп). Смесь 3,75 г (0,01 моль) 3-карбизопропиоксиамино-5-хлорацетиламино-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/ азепина, 10 г (0,04 моль) водного раствора (33% -ного) этиламина в воде и 35 мл толуола нагревают при размешивании, повышая температуру в течение двух часов до 50oC и затем при этой температуре продолжают перемешивание еще 5 ч. После охлаждения реакционной массы до комнатной температуры отделяют толуольный раствор, промывают его водой, сушат и толуол отгоняют. Маслянистый остаток растворяют в 20 мл изопропанола, нагревают с углем, отфильтровывают и охлаждают в холодильнике, выпадает основание, вес 2,35 г (61%); т.пл. 152-153oC (из толуола). Найдено, С 69,22; 69,37; H 7,23; 7,17. C22H27N3O3. Вычислено, C 69,26; H 7,13. Основание растворяют в тоуоле и прибавлением эфирного раствора хлористого водорода выделяют хлоргидрат; т.пл. 180-185oC (разл.) из изопропанола. Найдено, С 60,16; 60,16; H 6,96; 7,21; Cl 7,50; 7,43. C22H27N3O3HClH2O. Вычислено, C 60,61; H 6,93; Cl 8,13. Пример 16. 3-Карбизопропиоксиамино-5-третбутиламино-ацетил-10,11-дигидро-5H- дибенз/b,f/азепин (Ip). Смесь 3,7 г (0,01 моль) 3-карбизопропиоксиамино-5-хлорацетил-10,11-дигидро-5Р-дибенз/b,f/ азепина, 3,6 г (0,05 моль) трет=бутиламина и 30 мл этилового спирта нагревают, постепенно повышая температуру смеси до кипения (примерно 40 мин). При этом осадок постепенно растворяется, смесь кипятят 4 ч, растворитель отгоняют, маслянистый остаток промывают теплой водой, выпадает кристаллический осадок основания, масса 3 г (75%); т.пл. 154-156oC (из толуола). Найдено, C 67,61; H 7,53; N 9,84. C24H21N3O3H2O. Вычислено C 67,35; H 7,77; N 9,83. Основание растворяют в изопропиловом спирте и прибавлением эфира насыщенного хлористым водородом выделяют хлоргидрат; т.пл. 185-187oC (из изопропанола). Белое кристаллическое вещество, растворимое в воде и спирте. Найдено, C 62,52, 62,41; H 7,31; 7,22; Cl 7,21. C24H31N3O3HClH2O. Вычислено, C 62,12; H 7,16; Cl 7,64. Пример 17. 3-Карбизопропоксиамино-5(b-оксиэтиламино)-ацетил-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин (1с). К раствору 3,7 г (0,01 моль) 3-карбизопропоксиамино-5-хлорацетиламино-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b, f/азепина в 60 мл тоуола прибавляют 3,0 г (0,05 моль) этаноламина, реакционную смесь перемешивают 40 мин при 35-40oC, после чего кипятят еще 4 ч. Охлаждают до комнатной температуры, сливают толуол с маслянистой массы, последняя после двукратной обработки водой закристаллизовывается. Осадок отфильтровывают, промывают водой, получают 2,5 г (57%) основания с т.пл. 138-140oC (из этилацетата). Найдено, N 10,96; 10,11. C22H27N3O4. Вычислено, N 10,57. Основание растворяют в 100 мл толуола и прибавлением эфира, насыщенного хлористым водородом, выделяют хлоргидрат. Выход 2 г; т.пл. 160oC (разл). Найдено, C 6,38; 60,71; H 6,92; 6,95; Cl 7,90; 7,80; N 9,30; 9,34. C22H27N3O4HCl. Вычислено C 60,89; H 6,50; Cl 8,16; N 9,68. Пример 18. 3-Карбизопропоксиамино-5 -метиламиноацетид-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин (Iт). Помещают 18 г (примерно 0,05 моль) 3-карбизопропоксиамино-5-хлорацетил-10,11-дигидро- 5Н-дибенз/b,f/азепина и 300 мл этанола (96%ного) в трехгорлую колбу вместимостью 2 л и при перемешивании при комнатной температуре прибавляют 100 мл 38%-ного водного раствора метиламина (примерно 1,2 моль). Постепенно нагреванием на водяной бане повышают температуру смеси до 50oC, перемешивают при этой температуре 3 ч и еще 1 ч при 60oC. Охлаждают смесь до 30oC, прибавляют 750 мл холодной воды, оставляют на ночь, после чего прибавляют при перемешивании еще 400 мл воды, выделившийся маслянистый осадок промывают водой, растворяют в 80 мл ацетона, раствор фильтруют и оставляют кристаллизоваться при охлаждении. Выход 11 г (60% от теории); т.пл. 150-152oC. Найдено, C 68,70; H 6,95; N 11,32. C21H25N3O3. Вычислено, C 68,62; H 6,86; N 11,38. Пример 19. 3-Карбэтоксиамино-5-(b-этиламинопропилнил)-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин (Iу). Суспендируют 37,3 г (0,1 моль) 3-карбэтоксиамино-5-(b-хлорпропионил)-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b, f/азепина в 250 мл 96%ного спирта, прибавляют 150 мл 33%ного раствора этиламина в воде и перемешивают смесь 6 ч при 50-60oC. Испаряют летучие компоненты смеси в вакууме досуха, остаток растворяют в 300 мл 1н. HCl, обрабатывают раствор при комнатной температуре углем, фильтруют и осаждают основание прибавлением концентрированного раствора аммиака. Осадок промывают водой, извлекают эфиром, сушат и прибавляют раствор HCl в изопропаноле до pH 2. Выпадает кристаллический хлоргидрат 3-карбэтоксиамино-(5-b-этиламино-пропионил)-10,11-дигидро-5Н-дибензазепина. Выход 3,6 г; т. пл. 150oC. Найдено, N 9,73; Cl 8,00. C22H27N3O3HCl. Вычислено, N 10,05; Cl 8,48. Пример 20. 3-Карбэтоксиамино-5-бензиламиноацетил-10,11-дигидро-5Н-дебенз/b,f/азепин (Iф). Суспензируют 18 г (0,05 моль) 3-карбэтоксиамино-5-хлорацетил-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b, f/азепина в 120 мл этанола, прибавляют 20 г (примерно 0,2 моль) бензиламина и нагревают смесь 5 ч на кипящей водяной бане. Через час наступает полное растворение осадка, причем не происходит выпадения хлоргидрата бензиламина. Оставляют смесь на ночь в холодильнике, выпавшие кристаллы основания отфильтровывают и промывают водой и этанолом. Основание плохо растворимо в разбавленных растворах кислоты. Т.пл. 155-157oC. Найдено, C 72,63; H 6,53; N 9,77. C26H27N3O3. Вычислено, C 72,70; H 6,34; N 9,78. Пример 21. 3-Карбэтоксиамино-5-(b-фенилэтиламиноацетид)-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепин (Ix). К взвеси 18 г (0,05 моль) 3-карбэтоксиамино-5-хлорацетил-10,11-дигидро-5Н-дибенз/b, f/азепина в 150 мл этанола прибавляют 6 г (примерно 0,06 моль) триэтиламина и 12 г (0,1 моль) b=фенилэтиламина и смесь нагревают 8 ч при кипении с обратным холодильником. Реакционную массу смешивают с 800 мл воды, выделившееся масло отделяют, растворяют в 150 мл ацетона, подкисляют на слабокислой реакции прибавлением 10 мл 2н. HCl, фильтруют и оставляют для кристаллизации в холодильнике. Выход хлоргидрата 14 г; т.пл. 155-161oC. Найдено, N 8,46; Cl 7,55;
C22H29N3O3HClH2O. Вычислено N 8,44; Cl 7,38. Пример 22. 3-Карбэтоксиамино-5-метиламиноацетил-5Н-дибенз /b,f/азепин (Iц). К суспензии 12 г (0,033 моль) 3-карбэтоксиамино-5-хлорацетил-5Н-дибенз/b, f/азепина в 150 мл этанола прибавляют 50 мл примерно 35%ного водного раствора метиламина (примерно 0,5 моль MCH3NH2) и перемешивают смесь 5 ч при 50-60oC. Образовавшийся светло-желтый раствор испаряют в вакууме до половины объема, прибавляют избыток воды, выделившееся маслообразное основание извлекают хлороформом (250 мл), органический слой промывают водой, сушат сульфатом натрия, растворитель отгоняют в вакууме. Оставшиеся кристаллы плавятся при 143-153oC. Выход 7,22 г. Основание растворяют в изопропаноле и прибавлением раствора HCl в изопропаноле осаждают хлоргидрат, который отфильтровывают, промывают небольшим количеством ацетона и высушивают. Выход 6 г (46% от теории); т.пл. 263-270oC. Найдено, N 10,90; Cl 9,02;
C20H21N3O3HCl. Вычислено N 10,33; Cl 9,14. Пример 23. 3-Карбэтоксиамино-5-этиламиноацетид-5Н-дибенз/b, f/азепин (Iч). В условиях примера 22 из 12 г 3-карбэтоксиамино-5-хлорацетил-5Н-дибенз/b, f/азепина и 70 мл 33%ного водного раствора этиламина получают 10,6 (80% от теории) хлоргидрата 3-карбэтоксиамино-5-этиламиноацетил-5Н-дитбенз(b,f)азепина, т.пл. 234-240oC. Найдено, C 62,52; H 6,36; N 10,42, Cl 8,57. C21H23N3O3HCl. Вычислено, C 62,76; H 6,02; N 10,46.Cl 8,82. Результаты фармакологических испытаний соединений I. Для испытаний использовались водные растворы хлоргидратов, а в тех случаях, когда выделение кристаллических хлоргидратов было затруднено, применяли растворы оснований в рассчитанном количестве соляной, серной или другой приемлемой кислоты. Синтезированные соединения I показали в экспериментах на различных моделях определения антиаритмического действия высокую активность при хорошей переносимости. Активность соединения I сравнивали с активностью боннекора хлоргидрата 3-карбэтоксиамино-5-диметидаминоацетил-10,11= дигидро-5Н-дибенз/b,f/азепина). Метод аконитиновой аритмии у крыс. Исследование проводили по методу Феммера. Контрольные препараты вводились за 2 мин внутривенно или за 60 мин перорально до аконитина (50 мкг/кг). Действующей дозой является доза, снижающая аритмию в среднем до отдельных случаев желудочковой экстрасистолы. Метод определения острой токсичности. Использовались крысы обоего пола: препарат вводили внутривенно в хвостовую вену или перорально при помощи желудочного зонда. После предварительного испытания на 6 животных исследовали 3 4 дозировки на каждые 10 животных (LD50 пересчитывали по Личфильду-Уилкоксону). Метод двухстепенной перевязки коронарной артерии у собак (по Харрису). Исследования проводили на животных массой 7-20 кг. Под нембуталовым наркозом делали перевязку коронарной артерии. Исследуемые вещества вводили внутренно через 24 ч после перевязки на фоне стойкой желудочной аритмии. Данные испытаний представлены в таблице. Как видно из представленных данных, соединения Iа, г, д, ж, н, ц превосходят боннекор по антиаритмическому индексу. Соединение Iд, е, ж, з, м, н, р, ц имеют более низкую величину ЕД73 (т.е. более активны), чем боннекор на модели аконитиновой аритмии. Соединения Iа, б, в, г, д, л, н, о, р, п, с, т, у, ф, х, ц имеют меньшую токсичность, чем боннекор. Сопоставление активности веществ при введении их внутрь и внутривенно (индекс всасывания) показывает, что соединения Iг, д, е, ж, з, и, к, м, н, р, т, у, ф, ч обладают большей биологической доступностью, чем боннекор.
Формула изобретения
где R1 R2 СН3, Х СН2 СН2-, m n 1;
R1 R2 СН3, Х -СН2 СН2-, m 2, n 1;
R1 СН3, R2 С2Н5, Х СН2 СН2-, m n 1;
R1 СН3, R2 СН2СН2ОН, Х -СН2 СН2-, m n 1;
R1 С2Н5, R2 Н, Х СН2 - СН2-, m 1, n 0 или 1;
R1 С2Н5, R2 СН3, Х СН2 СН2-, m 1, n 0 или 1;
R1 R2 С2Н5, Х СН2 - СН2-, m 1, n 0 или 1;
R1 С2Н5, R2 Н С3Н7, Х -СН2 СН2-, m 1, n 0 или 1;
R1 С2Н5, R2 H-С4Н9, Х -СН2СН2-, m n1;
R1 С2 Н5, R2 трет-С4Н9, Х -СН2 СН2-, m n 1;
R1 С2Н5, R2 Н С6Н13, Х -СН2 СН2-, m n1;
R1 С2Н5, Х СН2 СН2-, m n1;
R1 С2Н5, R2 СН2СН2ОН, Х -СН2 СН2-, m n1;
R1 С2Н5, R2 СН2СН2ОН, Х -СН2 СН2-, m 2, n 1;
R1 изо-С3Н7, R2 С2Н5, Х -СН2 СН2-, m 1, n 0 или 1;
R1 изо-С3Н7, R2 трет-С4Н9, Х -СН2СН2-, m 1, n 0 или 1;
R1 изо-С3Н7, R2 СН2СН5ОН, Х -СН2 СН2-, m 1, n 0 или 1;
R1 изо-С3Н7, R2 СН3, Х -СН2 СН2-, m 1, n 0;
R1 R2 С2Н5, Х СН2 - СН2-, m 2, n1;
R 1 С2Н5, R2 - С6Н5СН2, Х -СН2 СН2-, m 1, n 0;
R1 С2Н5, R2 - С6Н5СН2CH2, Х -СН2 СН2-, m n 1;
R1 С2Н5, R2 СН3, Х СН=СН-, m 1, n 0 или 1;
R1 R2 С2Н5, Х -СН=СН-, m n 1,
обладающие антиаритмическим действием.
РИСУНКИ
Рисунок 1