Производные диазепинона, способы их получения и фармацевтическая композиция

 

Использование: в медицине, т.к. обладают антимускариновой активностью. Сущность изобретения: продукт: производные диазепинона формулы I, где X - группа = CH или атом азота, если B означает двухвалентный остаток формулы /а/, l = 1, 2, 3, m = 1, 2, n = 1 - 4, R¹ - H или C₁-C₆ алкил и др. Реагент 1: соединение формулы II. Реагент 2: карбоновая кислота. Фармацевтическая композиция с антимускариновой активностью содержит однопроизводное диазепинона формулы I в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель. 4 с. п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к новым производным диазепинона, обладающим ценными свойствами, в частности к производным диазепинона общей формулы (I) где B один из двухвалентных остатков а) г) а X, l, m, n и R¹ R⁷ имеют следующие значения: X группаCH или, в том случае, если B означает двухвалентный остаток а), атом азота, l целое число 1, 2 или 3, m целое число 1 или 2, n целое число 1 4,
R¹ атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкил с 1 6 атомами углерода,
R² атом водорода, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода, неразветвленный или разветвленный алкенил с 4 6 атомами углерода, циклоалкил с 3 7 атомами углерода, незамещенный или замещенный алкилом с 1 -3 атомами углерода, адамантил, фенил, незамещенный или замещенный одной или двумя метильными группами или метоксигруппами или одним атомом галогена, или фенилалкил с 1 3 атомами углерода в алкильной части, незамещенный или замещенный у аромата метилом или метоксигруппой или атомом галогена,
R³ и R⁴ одинаковы или различны и означают атомы водорода или галогена или метильные или этильные группы, метоксигруппы или этоксигруппы,
R⁵ атом водорода или хлора или метил,
R⁶ и R⁷ одинаковы или различны и означают атомы водорода или алкилы с 1 3 атомами углерода, причем, кроме того, R⁷ также может означать атом галогена,
смесям их изомеров или их индивидуальным изомерам и их солям, преимущественно их физиологически переносимым кислотно-аддитивным солям, в частности обладающим фармакологическим действием.

Новые производные диазепинона общей формулы (I) можно получать известными методами, например путем нижеописанных реакций.

а) Замещенные основанием, конденсированные диазепиноны общей формулы (II)

в которой X, B, l, m, n и R¹ имеют вышеуказанные значения,
подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой общей формулы (III)

в которой R² имеет вышеуказанные значения,
или с ее реакционноспособным производным.

В качестве реакционноспособного производного карбоновой кислоты общей формулы (III) можно называть, например, ее сложные эфиры, как, например, ее сложный метиловый, этиловый или бензиловый эфир, ее сложные тиоэфиры, как, например, ее сложные метилтиоэфиры или этилитоэфиры, ее галоидангидриды, например ее хлорангидрид, ее ангидриды или имидазолиды.

Взаимодействие целесообразно осуществляют в среде растворителя, например метиленхлорида, хлороформа, четыреххлористого углерода, простого эфира, тетрагидрофурана, диоксана, бензола, толуола, ацетонитрила или диметилформамида, в случае необходимости в присутствии активирующего кислоту агента или обезвоживающего агента, например в присутствии сложного этилового эфира хлормуравьиновой кислоты, тионилхлорида, треххлористого фосфора, полупятиокиси фосфора, N,N'-дициклогексилкарбодиимида, N-оксисукцинимида и N,N'-дициклогексилкарбодиимиде, N, N'-карбонилдиимидазола или N,N'-тионилдиимидазола или трифенилфосфина в четыреххлористом углероде, и в случае необходимости в присутствии неорганического основания как, например, карбоната натрия, или третичного органического основания как, например, триэтиламина или пиридина, которые одновременно могут служить в качестве растворителя, при температуре от -25^oC до 150^oC, предпочтительно однако, при температуре от -10^oC до точки кипения используемого растворителя. Взаимодействие также можно осуществлять без растворителя. Кроме того, образующуюся при взаимодействии воду можно удалять путем азеотропной перегонки, например путем нагревания вместе с толуолом на водоотделителе, или путем добавления сушильного агента, например сульфата магния или молекулярного сита.

Например, взаимодействие можно осуществлять с галоидангидридом кислоты в среде инертного растворителя, например простого эфира, толуола, метиленхлорида или т.п. при температуре от -50^oC до точки кипения реакционной смеси, предпочтительно от 0^oC до 50^oC и предпочтительно в присутствии связывающего галогенводород агента, например третичного амина, карбоната натрия или кальция. При этом можно использовать не только свободные амины общей формулы (II), но и их соли, которые in situ под воздействием добавляемых вспомогательных оснований отдают амины.

Взаимодействие осуществляют, например, при температуре флегмы в присутствии имидазолида или карбодиимида и в среде растворителя, имеющего высокую точку кипения, например в среде ксилола.

б) Диазепиноны общей формулы (IV)

в которой X и B имеют вышеуказанные значения,
подвергают ацилированию производным карбоновой кислоты общей формулы (V)

в которой l, m, n, R¹ и R² имеют вышеуказанные значения, а
Nu означает нуклеофугную группу или отщепляемую группу.

Взаимодействие соединений общей формулы (IV) с производными кислоты общей формулы (V) осуществляют в основном известными методами. Отщепляемая группа Nu является группой, которая вместе с карбонильной группой, с которой она связана, образует реакционноспособное производное карбоновой кислоты. В качестве реакционноспособных производных карбоновой кислоты можно называть, например, галоидангидриды кислоты, ее сложные эфиры, ангидриды или смешанные ангидриды, образуемые из солей соответствующих кислот (Nu OH) и хлорангидридов кислот, например хлорокиси фосфора, тетрахлорангидрида дифосфорной кислоты или сложных эфиров хлормуравьиновой кислоты, или соли N-алкил-2-ацилоксипиридиния, образующиеся при взаимодействии соединений общей формулы (V) (Nu OH) с солями N-алкил-2-галогенпиридиния.

Предпочтительно взаимодействие осуществляют со смешанными ангидридами сильных минеральных кислот, в частности дихлорфосфорной кислоты. В случае необходимости взаимодействие осуществляют в присутствии связывающего кислоту агента (акцептора протонов). В качестве пригодных акцепторов протонов можно называть, например, карбонаты или бикарбонаты щелочного металла, как, например, карбонат натрия или бикарбонат калия, третичные органические амины как, например, пиридин, триэтиламин, этилдизопропиламин, 4-(диметиламино)пиридин, или гидрид натрия. Взаимодействие осуществляется при температуре от -25^oC до 130^oC в среде инертного растворителя. В качестве инертного растворителя можно использовать, например, хлорированные алифатические углеводороды как, например, метиленхлорид или 1,2-ди-хлорэтан, простые эфиры с открытой цепью или циклические простые эфиры как, например, простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, ароматические углеводороды как, например, бензол, толуол, ксилол или о-дихлорбензол, полярные апротонные растворители как, например, ацетонитрил, диметилформамид или триамид гексаметилфосфорной кислоты, или их смеси. В зависимости от вида и количества используемого агента ацилирования общей формулы (V) время реакции колеблется между 15 минутами и 80 часами. Нет необходимости в получении соединений общей формулы (V) в чистом виде, их можно известным образом получать in situ.

Получаемые таким образом основания общей формулы (I) можно затем переводить в их кислотно-аддитивные соли, или получаемые кислотно-аддитивные соли можно переводить в свободные основания или в другие фармакологически переносимые кислотно-аддитивные соли.

Предлагаемые новые конденсированные диазепиноны общей формулы (I) содержат до двух независимых хиральных атома углерода. Как дальнейший хиральный элемент следует рассматривать сам ацилированный трицикл, который может иметься в двух формах, причем одна форма подобна зеркальному изображению другой. От свойств трицикла зависит ответ на вопрос, является ли предел энергии для инверсии на данном центре столь высоким, что индивидуальные изомеры являются стабильными при комнатной температуре, и что их можно выделять. Оказалось, что в соединениях общей формулы (I), в которых X означает атом азота, и которые незамещены в положениях, смежных с диазепиноновым кольцом, энергия активации снижена настолько, что при комнатной температуре наличие диастереомеров не возможно доказать, и их выделение невозможно.

Таким образом, предлагаемые новые конденсированные диазепиноны общей формулы (I) содержат до трех хиральных элементов, причем один из них может иметь нестабильную при комнатной температуре конфигурацию. Поэтому такие соединения могут иметься в разных диастереомерных формах и/или в качестве энантиомерных (+)- и (-)-форм. Настоящее изобретение относится и к индивидуальным изомерам, и к их смесям. Разделение диастереомеров можно осуществлять за счет их различных физических и химических свойств, например, путем фракционной перекристаллизации из пригодных растворителей, путем жидкостной хроматографии под давлением, хроматографии на колонке или газовой хроматографии.

Разделение возможно получаемых рацематов соединений общей формулы (I) можно осуществлять известными приемами, например, с использованием оптически активной кислоты, как, например, винной кислоты в (+)- или (-)-форме или ее производного, например диацетилвинной кислоты или монометилтартрата в (+)- или (-)-форме или камфарной сульфокислоты в (+)-форме.

Согласно известному методу разделения изомеров рацемат соединения общей формулы (I) подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством одной из указанных оптически активных кислот в среде растворителя, и получаемые кристаллические диастереомерные соли разделяют за счет их различной растворимости. Данное взаимодействие можно осуществлять в среде любого растворителя, в котором растворимость солей в достаточной степени различается. Предпочтительно используют метанол, этанол или их смесь, например, в объемном соотношении 50 50. После этого каждую из диастереомерных солей растворяют в воде и нейтрализуют добавлением основания, например, карбоната натрия или калия, в результате чего получают соответствующее свободное соединение в(+)-или (-)-форме.

Лишь один энантиомер или смесь двух оптически активных диастереомерных соединений общей формулы (I) получают путем осуществления вышеописанного синтеза лишь с одним соответствующим энантиомером.

Исходное соединение общей формулы (II) можно получать, например, следующим образом:
(Аминоалкил)пиридин общей формулы (VI)

в которой n и R¹ имеют вышеуказанные значения (такие соединения известны из литературы, и частично их можно приобретать в торговле),
известным образом подвергают взаимодействию с трет.бутоксикарбонилом, в результате чего получают соединения общей формулы (VII)

В результате каталитического гидрирования данных соединений известными приемами, например в этанольном растворе соляной кислоты и в среде уксусной кислоты, в присутствии окиси платины (IV), получают соединения общей формулы (VIII)

Такое соединение затем подвергают взаимодействию с галогенацилом общей формулы (IX)

в которой X, B и m имеют вышеуказанные значения, а
Nal означает атом хлора, брома или йода.

Указанное аминирование осуществляют в среде инертного растворителя при температуре от -10^oC до точки кипения используемого растворителя, предпочтительно или с использованием по меньшей мере 2 моль вторичного амина общей формулы (VIII), или с использованием 1-2 моль втор. амина общей формулы (VIII), и в присутствии вспомогательного основания. В общем в качестве растворителя можно использовать, например, хлорированные углеводороды как, например метиленхлорид, хлороформ или дихлорэтан, простые эфиры с открытой цепью или циклические простые эфиры, как, например, простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, ароматические углеводороды, как, например, бензол, толуол, ксилол, хлорбензол или пиридин, спирты, как, например, этанол или изопропанол, кетоны, как, например, ацетон, ацетонитрил, диметилфомамид или 1,3-диметил-2-имидазолидинон. В качестве вспомогательного основания можно называть, например, третичные органические основания, как, например, триэтиламин, N-метилпиперидин, диэтиланилин, пиридин и 4-(диметиламино) пиридин, или неорганические основания, как, например, карбонаты, бикарбонаты, гидроокислы или окислы щелочных или щелочно-земельных металлов. В случае необходимости реакцию можно ускорять путем добавления йодида щелочного металла.

При этом получают соединение общей формулы (X)
,
в которой остатки B, X, R¹, m и n имеют вышеуказанные значения,
от которого с помощью, например, бромистоводородной кислоты в ледяной уксусной кислоте известным образом отщепляют трет.бутоксикарбонильный остаток, в результате чего получают соединение общей формулы (II).

Целесообразно активированные карбоновые кислоты формулы (III) получают известными приемами в реакционной смеси.

Диазепиноны общей формулы (IV) известны из литературы.

Производные карбоновой кислоты общей формулы (V), в которой Nu означает алкоксильную группу, получают путем взаимодействия замещенных пиперидинов облей формулы (VIII) с соответствующими сложными эфирами галогеналканкислоты, в случае необходимости, с использованием дополнительных вспомогательных оснований, например триэтиламина, или катализаторов, например Тритона Б. В результате омыления получаемых сложных эфиров, например баритовой водой, получают карбоновые кислоты общей формулы (V), в которых Nu означает гидроксильную группу. Получаемые таким образом карбоновые кислоты служат в качестве исходных соединения для получения производных, содержащих другие нуклеофугные группы, например, галоидангидридов кислоты формулы (V).

Дальнейшими объектами изобретения являются лекарственные средства, содержащие по меньшей мере одно производное диазепинона общей формулы (I), смесь его изомеров или его индивидуальные изомеры или его физиологически переносимую соль.

Для этого соединения общей формулы (I) можно известным путем переводить в обычные фармацевтические препараты, например растворы, суппозитории, таблетки, драже, капсюли или чайные препараты. Доза обычно составляет 0,02 5 мг, предпочтительно 0,02 2,5 мг, в частности 0,05 1,0 мг активного вещества на 1 кг веса тела в день, причем в случае необходимости для достижения желаемого эффекта данную дозу дают несколькими, предпочтительно 1 3 порциями.

Новые диазепиноны общей формулы (I) и их кислотно-аддитивные соли обладают ценными свойствами. Так, например, они проявляют выгодную селективность по отношению рецепторов M₂ сердца, и поэтому из можно использовать в качестве вагальных регуляторов ритма для лечения брадикардии и брадиаритмии в медицине и ветеринарии.

Исследования ван Хорлдорпа и фан Цвитена (см. К. Й. ван Харлдорп, диссертация "Characterisation of Muscarinic Receptors in the Vascular System", г. Амстердам, 1988; К.Й. ван Харлдорп, Д. Давидеско и П.А. ван Цвитен, Eur. J. Pharmacol, No 150, стр. 197 199, 1988; К.Й. ван Харлдорп и П.А. ван Цвитен, Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. No 339, стр. 403 408, 1989) показали, что мускариновые рецепторы в базальных артериях, ответственных за сокращение сосудов, являются рецепторами типа M₂. Поэтому можно предполагать, что антагонисты M₂ снижают тонус церебральных кровеносных сосудов и, таким образом, содействуют кровообращению.

Т. е. торможение доказуемо имеющихся в церебральных сосудах мускариновых рецепторов приводит к предотвращению сдавлений и к улучшению или нормализации вызванных артериосклерозом нарушений кровообращения в мозге. Предлагаемые новые соединения в особенной степени годятся для улучшения или нормализации вызванных артериосклерозом нарушений кровообращения в мозге.

Ряд соединений общей формулы (I) благодаря высокой липофилии показывает хорошую способность к проходу по центральной нервной системе и поэтому годится и для лечения заболеваний центральной нервной системы, в частности болезни Альцгеймера. При старческом слабоумии типа Альцгеймера дегенерация холинергических нейронов, в частности в проекциях аммонов рога и кортикальных проекциях, приводит к снижению высвобождения нейротрансмиттера ацетилхолина. Блокировка пресинаптических авторецепторов приводит к перерыву действия механизма отрицательной обратной связи, который нейротрансмиттер осуществляют на еще интактных нейронах, и вызывает повышение высвобождения ацетилхолина, что приводит к возбуждению постсинаптических рецепторов (см. Д.Ц. Мэш, Д. Л. Флинн и Л. Т. Поттер, Science No 228, стр. 115 117, 1985; Э.К. Перри и др. Can. J. Neurol. Sci. No 13, стр. 521 527, 1986; М. Сартер и др. TINS No 11, стр. 13 17, 1988). Таким образом, предлагаемые соединения пригодны для использования в гериатрии и значительно повышают способность к учебе и улучшают память.

В доказательство благоприятного эффекта на кровообращение в мозге проводили следующие опыты.

А: Исследования по связыванию с мускариновыми рецепторами
Крысы-самцы рода Вистар типа Chbb: штамм THOM весом 180 220 г умерщвляли ударом в затылок. Отбирали кору головного мозга, сердце и слюнную железу, которые промывали и гомогенизировали в 20-кратном объеме буфера HEPES (20 мМ 4-(2-оксиэтил)-1-пиперазинэтаносульфокислоты, 100 мМ хлорида натрия, 10 мМ хлорида магния, pH 7,5) с использованием центрифуги марки Ultra-Turrax при максимальной скорости вращения, составляющей 60 g. Полученные гомогенизаты разбавляли до концентрации 1 500, в пересчете на первоначальное количество ткани. Для исследования связывания 1нМ [³H]пирензепина (3,22 тысяч беккерель на ммоль), связывающегося с рецепторами M₁ коры головного мозга, и 0,3нМ [³H] HMC (³H-N-метилскополамина) (2,64 тысяч беккерель на ммоль), связывающегося с рецепторами сердца и слюнной железы, инкубировали при комнатной температуре вместе с 0,35, 0,30 и 0,20 мг протеина на пробу (0,5 мл) сердца, слюнной железы и коры головного мозга. При этом с [³H]пирензепином инкубировали в течение 90 минут, а с [³H]HMC - в течение 40 минут. Концентрацию протеина определяли по методу Лаури и др. (J. Biol. Chem. No 93, стр. 265). Инкубацию оканчивали путем быстрой фильтрации через мату из стеклянных волокон. Дважды промывали в течение 10 секунд примерно с 3 мл жидкости, затем фильтровальные остатки сушили на воздухе, подавали в маленькие трубки, в течение ночи встряхивали вместе с 4 мл сцинтиляционной жидкости, и сцинтилляцию считывали с помощью прибора марки Пэкэрд 450Ц. Все опыты проводили по 3 раза. Неспецифическое связывание определяли как ту радиоактивность, которая связывалась в присутствии 1 мкМ (-)-3-хинуклидинил-бензилата. Данные по связыванию подвергали анализу с помощью компьютера путем нелинейного анализа по методу "least-square curve fitting" (см. Хайнцель, Г. 1982, Pharmacokinetics during Drug Development: Data Analysis and Evaluation Techniques, под ред. Г. Больцер и Й. М. ван Россум, издательство Густав-Шпрингер-Ферлаг, стр. 207). Константы диссоциации (КД) подсчитывали на основе значений КТ₅₀ по данным Чени и Прусофф (Biochem. Pharmacol. No 22, стр. 3099, 1973). Результаты приведены в таблице 1.

Б: Исследование повышающего кровяное давление действия
Принцип.

Ареколин имеет и повышающее кровяное давление действие (центральное действие), и снижающее кровяное давление действие (периферийное действие). Периферийный эффект блокируют N-метилскополамином, благодаря чему наблюдается лишь центральный эффект ареколина. Обладающие способностью к проходу в мозгу антимускариновые вещества блокируют данный центральный эффект.

Метод.

Крысы-самцы весом 300 г наркотизируют внутрибрюшинной дачей уретана в количестве 1,2 кг на кг веса. Трахею инкубируют, на животных осуществляют искусственное дыхание смесью воздуха и кислорода (80 раз в минуту). Кровяное давление после вставления канюли в сонную артерию регистрируют с помощью датчика давления марки Белл и Хауэлл типа 4-327-I. Исследуемые соединения апплицируют через яремную вену, а именно в количестве 0,5 моль на кг. Перед осуществлением опыта животным дают 0,5 мг на кг N-метил-скополамина. Аппликацию ареколина (каждый раз 0,3 мг на кг веса) осуществляют каждые 15 минут. После получения двух сравнительных данных исследуемое соединение дают путем инъекции повышающих доз, каждый раз за 5 минут до повторной аппликации ареколина.

Получаемые результаты сравнивали со средним значением исходных данных, и их определяли в торможения. Получаемые в опыте с применением ареколина данные приведены в таблице 2.

По вышеописанным методам исследовали, например, следующие соединения формулы (I):
А 5,11-дигидро-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксобутил)этиламино]-пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Б 5,11-дигидро-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксопентил)этиламино]-пропил] -1-пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3- b][1,4]бензодиазапин-6-он
В 5,11-дигидро-11-[[4-[4-[(2,2-диметил-1-оксопентил)этиламино]бутил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Г 5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксопентил)-этиламино] -пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4] бензодиазепин-6-он
Д 5,11-дигидро-8-метил-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксопропил)-этиламино] -пропил]-1-пиперидинил]ацетил-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Е 5,11-дигидро-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1- оксопропил)этиламино]пропил] -1-пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Ж 5,11-дигидро-8-метил-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксобутил)этиламино] пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6Н-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Указанные соединения сравнивали с известным соединением 3 (патент США N 4550107, кл. A 61 K 31/55; C 07 D 521/00, 1985) и с известными соединениями И-К (заявка EP-A2-0402734, кл. A 61 K 31/55, 1990).

З 11-[[2-[(диэтиламино)метил]-1- пиперидинил]ацетил]-5,11-дигидро-6H-пиридо-[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
И (±)-9-хлор-11-[[2-[(диэтиламино)метил]-1-пиперидинил]-ацетил]-5,11-дигидро-6H-пиридино[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Й Метансульфонат 5,11-дигидро-11-[[[2-[2-[(дипропиламино)метил]-1-пиперидинил]этил]амино]карбонил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она
К 5,11-дигидро-11-[1-оксо-6-(1-пиперидинил)-1-гексил]-6H-пиридо[2,3-b] [1,4]-бензодиазепин-10-он
Результаты приведены в нижеследующих таблицах 1 и 2.

Приведенные на таблице 1 данные показывают, что новые соединения А Ж обладают чрезвычайной селективностью M₁/M₂ в диапазоне 10 35. Данное соотношение означает, что соответствующие соединения обладают высокой селективностью по отношению M₂, и таким образом, они способны к блокировке пресинаптических рецепторов M₂ в головном мозге, а именно в дозах, не влияющих на рецепторы M₁. В противоположность к этому сравнительные соединения З К обладают лишь нечетко выраженной селективностью M₁/M₂ с соотношением селективности <6,6. Сравнение данных по селективности показывает, что новые диазепиноны общей формулы (I) имеют четкие преимущества перед сравнительными соединениями.

Важным условием для применимости соединений для лечения заболеваний центральной нервной системы валяется их способность к проходу по головному мозгу. Вышеописанный опыт по определению способности к проходу по центральной нервной системе четко показывает, что новые соединения А Ж способны к торможению центрального эффекта, вызванного ареколином (см. таблицу 2). Это возможно лишь за счет хорошей способности к проходу по центральной нервной системе. В противоположность к этому исследуемые сравнительные соединения З - К, имеющие значения ЭД₅₀>10 мг/кг (внутривенно), не показывают никакого влияния на повышение кровяного давления, вызванное ареколином. Этим четко доказано, что известные соединения обладают значительно худшей способностью к проходу по центральной нервной системе.

Нижеследующие примеры поясняют предлагаемый способ.

Пример 1.

5,11-дигидро-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксобутил)этиламино] -пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]-бензодиазепин-6-он
1,48 г (0,01 моль) хлорангидрида 2,2-диметилмасляной кислоты, растворенного в 20 мл тетрагидрофурана, при перемешивании и при комнатной температуре каплями добавляют к раствору 4,2 г (0,01 моль) 5,11-дигидро-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил] ацетил-6H - пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и 2 мл триэтиламина в 150 мл тетрагидрофурана. Для завершения реакции раствор дополнительно перемешивают при температуре 50^oC в течение часа. После охлаждения отфильтровывают от выпавшего гидрохлорида триэтиламина, и фильтрат сгущают досуха в ротационном испарителе в созданном с помощью водоструйного насоса вакууме. Для очистки остаток растворяют в сложном этиловом эфире уксусной кислоты. Полученный раствор дважды встряхивают с 10%-ной соляной кислотой, органическую фазу отделяют и водную фазу подщелачивают путем добавления концентрированного аммиака. Затем водную фазу дважды экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и в вакууме сгущают досуха. Получаемый остаток диспергируют в среде сложного этилового эфира уксусной кислоты, в результате чего происходит кристаллизация. Получают бесцветные кристаллы с точкой плавления 136 138^oC.

Выход: 2,4 г (46,2% теории).

Пример 2
Дигидрохлорид 5,11-дигидро-11-[[4-[3-[(бензоил)этиламино] пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]-бензодиазепин-6-она
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида бензойной кислоты. Свободное основание растворяют в сложном этиловом эфире уксусной кислоты, и дигидрохлорид осаждают путем добавления эфирной соляной кислоты. В результате перекристаллизации из этанола получают желаемое соединение в виде бесцветных кристаллов с точкой плавления 152 - 154^oC (из этанола).

Выход: 62%
Пример 3.

Дигидрохлорид 5,11-дигидро-11-[[4-[3-[(4-метоксибензоил) этиламино] -пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3- b][1,4]-бензодиазепин-6-она
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида 4-метоксибензойной кислоты. Свободное основание растворяют в сложном этиловом эфире уксусной кислоты и дигидрохлорид осаждают путем добавления эфирной соляной кислоты. В результате перекристаллизации из этанола получают желаемое соединение в виде бесцветных кристаллов с точкой плавления 163 165^oC (из этанола).

Выход: 81%
Пример 4.

Дигидрохлорид 5,11-дигидро-11-[[4-[3-[(3,4-диметоксибензоил)-этиламино] пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b]- [1,4]бензодиазепин-6-она
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида 3,4-диметоксибензойной кислоты. Свободное основание растворяют в сложном этиловом эфире уксусной кислоты и дигидрохлорид осаждают путем добавления эфирной соляной кислоты. Желаемое соединение получают в виде бесцветных кристаллов с точкой плавления 160 162^oC (из этанола).

Выход: 78% теории.

Пример 5.

Дигидрохлорид 5,11-дигидро-11-[[4-[3-[(фенилацетил)этиламино]-пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b]-[1,4]бензодиазепин-6-она.

Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и фенилацетилхлорида. Свободное основание очищают путем хроматографии на силикагеле (фирмы Мерк, величина зерен 30 60 мкм) с использованием в качестве элюента смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты и метанола в соотношении 98 2. Дигидрохлорид получают путем последующей обработки эфирно соляной кислотой.

Выход: 24% теории.

Бесцветные кристаллы с точкой плавления 149 152^oC (из этанола).

Пример 6.

5,11-дигидро-11-[[4-[3-[(ацетил)этиламино] пропил]-1-пиперидинил]ацетил] -6H-пиридо[2,3-b]-[1,4]бензодиазепин-6-он
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и ацетилхлорида с выходом 56% теории.

Бесцветные кристаллы с точкой плавления 178 180^oC (из сложного этилового эфира уксусной кислоты).

Пример 7.

5,11-дигидро-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксо-пропил)этиламино] -пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b]-[1,4]бензодиазепин-6-он
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида пивалиновой кислоты с выходом 61% теории.

Бесцветные кристаллы с точкой плавления 154 -155^oC (из сложного этилового эфира уксусной кислоты).

Пример 8.

5,11-дигидро-11-[[2-[2-[(бензоил)метиламино] этил]-1-пиперидинил]ацетил] -6H-пиридо[2,3-b]-[1,4]бензодиазепин-6-он
Смесь 9,5 г (0,033 моль) 11-(хлорацетил)-5,11-дигидро-6H-пиридо[2,3 -b] [1,4] бензодиазепин-6-она, 9,8 г (0,04 моль) 2-[2[(бензоил)метиламино]этил] пиперидина, 4,2 г (0,04 моль) карбоната натрия и 300 мл ацетонитрила нагревают с обратным холодильником в течение 10 ч. Затем реакционную смесь фильтруют и фильтрат в вакууме сгущают досуха. Получаемый сырой продукт очищают путем хроматографии на силикагеле (фирмы Бейкер, величина зерен 30 60 мкм) с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорида, метанола, циклогексана, аммиака и сложного эфира уксусной кислоты в соотношении 68:15:15:2: 500.

Бесцветные кристаллы с точкой плавления 115 -130^oC.

Выход: 3,8 г (25% теории).

Пример 9.

5,11-дигидро-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксопентил)этиламино] -пропил] -1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b]-[1,4]бензодиазепин-6-он
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[3-(этиламино)пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо [2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида 2,2-диметилвалериановой кислоты с выходом 62% теории. Бесцветные кристаллы с точкой плавления 138 - 140^oC (из простого диэтилового эфира).

Пример 10.

5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксопропил)этиламино] -пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b]- [1,4]бензодиазепин-6-он
Получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил] ацетил)-6H-пиридо[2,3-b] [1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида пивалиновой кислоты с выходом 77% теории.

Бесцветные кристаллы с точкой плавления 168 170^oC (из сложного этилового эфира уксусной кислоты).

Пример 11.

5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксобутил)этиламино]-пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H пиридо[2,3-b]-[1,4]бензодиазепин-6-он
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил] ацетил] -6H -пиридо[2,3-b] [1,4] бензодиазепин-6-она и хлорангидрида 2,2-диметилмасляной кислоты с выходом 36% теории. Бесцветные кристаллы с точкой плавления 173 - 174^oC (из простого диизопропилового эфира).

Пример 12.

5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксопентил)этиламино)] -пропил]-1-пиперидинил]-6H-пиридо[2,3-b]-[1,4]бензодиазепин-6-он
Получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил] ацетил] -6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида 2,2-диметилвалериановой кислоты с выходом 70%
Бесцветные кристаллы с точкой плавления 172 173^oC (из сложного этилового эфира уксусной кислоты).

Фумарат данного целевого продукта имеет точку плавления 128 130^oC.

Пример 13.

5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-[(циклопропилкарбонил)этиламино] -пропил] -1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b]-[1,4]бензодиазепин-6-он
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-(этиламино)попил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4] бензодиазепин-6-она и хлорангидрида циклопропанкарбоновой кислоты с выходом 76% теории.

Бесцветные кристаллы с точкой плавления 136 138^oC (из смеси простого диэтилового эфира и сложного этилового эфира уксусной кислоты).

Пример 14.

5,11-дигидро-8-метил-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксопропил)этиламино] -пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b]-[14,бензодиазепин-6-он
Получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-8-метил-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил] ацетил] -6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида пивалиновой кислоты с выходом 23% теории.

Бесцветные кристаллы с точкой плавления 177 179^oC (из ацетонитрила).

Пример 15.

5,11-дигидро-9-хлор-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксопентил)этиламино] -пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b]-[1,4]бензодиазепин-6-он
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-9-хлор-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил] ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4] бензодиазепин-6-она и хлорангидрида 2,2-диметилвалериановой кислоты. Очищают путем хроматографии на силикагеле (фирмы Мерк, величина зерен 30 60 мкм) с использованием в качестве элюента смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты и аммиака в соотношении 10:0,1.

Выход: 48% теории.

Бесцветные кристаллы с точкой плавления 150 -152^oC (из простого диэтилового эфира).

Пример 16.

5,11-дигиро-9-хлор-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксобутил)этиламино] -пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b]-[1,4]бензодиазепин-6-он
Получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-9-хлор-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил] ацетил] -6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида 2,2-диметилмасляной кислоты. Основание очищают путем хроматографии на силикагеле (фирмы Мерк, величина зерен 30 60 мкм) с использованием в качестве элюента смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты и аммиака в соотношении 10:0,1.

Выход: 54% теории.

Бесцветные кристаллы с точкой плавления 123 -125^oC (из простого диэтилового эфира).

Пример 17.

5,11-дигидро-8-метил-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксобутил)этиламино] -пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H- пиридо[2,3-b]-[1,4]бензодиазепин-6-он
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-8-метил-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил] ацетил]-6H-пиридо [2,3-b] [1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида 2,2-диметилмасляной кислоты. Очищают путем хроматографии на силикагеле (фирмы Бейкер, величина зерен 30 - 60 мкм) с использованием в качестве элюента смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты и аммиака в соотношении 10:0,1.

Выход: 41% теории.

Бесцветные кристаллы с точкой плавления 97 -99^oC (из сложного этилового эфира уксусной кислоты).

Пример 18.

5,11-дигидро-8-метил-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксопентил)этиламино] -пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b]-[1,4]бензодиазепин-6-он
Получают аналогично примеру 1 из 5,11- дигидро-8-метил-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида 2,2-диметилвалериановой кислоты. Очищают путем хроматографии на силикагеле (фирмы Бейкер, величина зерен 30 60 мкм) с использованием в качестве элюента смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты и аммиака в соотношении 10:0,1.

Выход: 28% теории.

Бесцветные кристаллы с точкой плавления 83 -85^oC (из сложного этилового эфира уксусной кислоты).

Пример 19.

5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксо-4-пентен-1-ил)этиламино] пропил-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо-[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из хлорангидрида 2,2-диметил-4-пентеновой кислоты и 5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил] ацетил]-6H- пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она. Очищают путем хроматографии на силикагеле (фирмы Бейкер, величина зерен 30 60 мкм) с использованием в качестве элюента смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты, метанола, циклогексана и аммиака в соотношении 8: 1:1:0,1.

Выход: 88% теории.

Бесцветные кристаллы с точкой плавления 157 -158^oC (из простого диэтилового эфира).

Пример 20.

5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-[(циклогексилкарбонил)этиламино] -пропил] -1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b]-[1,4]бензодиазепин-6-он
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил] ацетил] -6H-пиридо[2,3-b] [1,4] бензодиазепин-6-она и хлорангидрида циклогексанкарбоновой кислоты. Очищают путем хроматографии на силикагеле (фирмы Бейкер, величина зерен 30 60 мкм) с использованием в качестве элюента смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты, метанола, циклогексана и аммиака в соотношении 8:1:1:0,1.

Выход: 70% теории.

Бесцветные кристаллы с точкой плавления 162 -163^oC (из простого диэтилового эфира).

Пример 21.

5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-[(1-оксопентил)этиламино] -пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b]- [1,4]бензодиазепин-6-он
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил] ацетил] -6H-пиридо[2,3-b] [1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида валериановой кислоты. Очищают путем хроматографии на силикагеле (фирмы Бейкер, величина зерен 30 60 мкм) с использованием в качестве элюента смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты, метанола, циклогексана и аммиака в соотношении 8:1:1:0,1.

Выход: 73% теории.

Бесцветные кристаллы с точкой плавления 150 152^oC (из простого диэтилового эфира).

Пример 22.

5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-[(1-оксобутил)этиламино] -пропил] -1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b]-[1,4]бензодиазепин-6-он
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил] ацетил] -6H-пиридо[2,3-b] [1,4] бензодиазепин-6-она и хлорангидрида масляной кислоты. Очищают путем хроматографии на силикагеле аналогично примеру 21.

Выход: 75% теории.

Бесцветные кристаллы с точкой плавления 152 154^oC (из простого диэтилового эфира).

Пример 23.

5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-(1-оксопропил)этиламино] -пропил] -1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b]-[1,4]бензодиазепин-6-он
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил] ацетил] -6H-пиридо[2,3-b] [1,4] бензодиазепин-6-она и хлорангидрида пропионовой кислоты. Очищают путем хроматографии на силикагеле аналогично примеру 21.

Выход: 77% теории.

Бесцветные кристаллы с точкой плавления 141 143^oC (из пористого диэтилового эфира).

Пример 24.

5,11-дигидро-11-[[4-[3-[(1-оксопропил)этиламино] -пропил]-1-пиперидинил] ацетил]-6H-пиридо[2,3-b]-[1,4]бензодиазепин-6-он
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида пропионовой кислоты. Очищают путем хроматографии на силикагеле аналогично примеру 21.

Выход: 50% теории.

Бесцветные кристаллы с точкой плавления 123 125^oC (и простого диэтилового эфира).

Пример 25.

5,11-дигидро-11-[[4-[3-[(1-оксобутил)этиламино] -пропил] -1-пиперидинил] ацетил]-6H-пиридо-[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида масляной кислоты. Очищают путем хроматографии на силикагеле аналогично примеру 21.

Выход: 61% теории.

Бесцветные кристаллы с точкой плавления 174 175^oC (из простого диэтилового эфира).

Пример 26.

5,11-дигидро-11-[[4-[3-[(1-оксопентил)этиламино] -пропил]-1-пиперидинил] ацетил]-6H-пиридо-[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Желаемое соединение получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида валериановой кислоты. Очищают путем хроматографии на силикагеле аналогично примеру 21.

Выход: 64% теории.

Бесцветные кристаллы с точкой плавления 167 168^oC (из простого диэтилового эфира).

Пример 27.

5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-[(1-метилциклогексилкарбонил)-этиламино] пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо-[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Раствор 313 мг (2,2 ммоль) 1-метилциклогексанкарбоновой кислоты и 340 мг (3,0 ммоль) N, N'-карбонилдиимидазола в 20 мл тетрагидрофурана при перемешивании нагревают при температуре 45^oC в течение часа. Затем добавляют 920 мг (2 ммоль) 5,11-дигидро-8-хлор-[[4-[3-(этиламино)пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она, и полученный раствор дополнительно перемешивают при температуре 45^oC в течение 2 ч. По окончании реакции реакционную смесь выливают в насыщенный раствор хлорида натрия, органическую фазу отделяют и в вакууме сгущают досуха. Получаемый остаток распределяют между водой и сложным этиловым эфиром уксусной кислоты, а затем фазу сложного этилового эфира уксусной кислоты упаривают в вакууме. Получаемый сырой продукт очищают путем хроматографии на силикагеле (фирмы Бейкер, величина зерен 30 60 мкм) с использованием в качестве элюента смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты, метанола и аммиака в соотношении 9 10,1. Получают 130 мг (11% теории) желаемого соединения в виде аморфного продукта.

Значение R_f в результате тонкослойной хроматографии 0,4 (силикагельные пластинки фирмы Мерк, элюент: смесь метиленхлорида, циклогексана, метанола и аммиака в соотношении 680 150 150 20).

Пример 28.

5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-[(трицикло[3,3,1,1^3,7] дец-1-ил-карбонил)этиламино]пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-8-хлор-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил] ацетил] -6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида трицикло[3,3,1,1^3,7]декан-1-карбоновой кислоты с выходом 20% теории. Очищают путем хроматографии на силикагеле (фирмы Бейкер) с использованием в качестве элюента смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты, циклогексана, метанола и аммиака в соотношении 90 10 10 0,1.

Значение R_f в результате тонкослойной хроматографии 0,65 (силикагельные пластинки фирмы Мерк, элюент: смесь метиленхлорида, циклогексана, метанола и аммиака в соотношении 680 150 150 20).

Пример 29.

5,11-дигидро-11-[[4-[4-[(2,2-диметил-1-оксопропил)-этиламино] бутил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11- [[4-[4-(этиламино)бутил)-1-пиперидинил] ацетил] -6H-пиридо[2,3-b] [1,4] бензодиазепин-6-она и хлорангидрида пивалиновой кислоты с выходом 62% теории.

Бесцветные кристаллы с точкой плавления 206 207^oC (из сложного этилового эфира уксусной кислоты).

Пример 30.

5,11-дигидро-11-[[4-[4-[(циклопропилкарбонил)-этиламино] бутил] -1-пиперидинил]ацетил]-6H- пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[4-(этиламино)бутил] -1-пиперидинил] ацетил] -6H-пиридо[2,3-b] [1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида циклопропанкарбоновой кислоты с выходом 67% теории.

Бесцветные кристаллы с точкой плавления 202 204^oC (из сложного этилового эфира уксусной кислоты).

Пример 31.

5,11-дигидро-11-[[4-[4-[(2,2-диметил-1-оксобутил)-этиламино]бутил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[4-(этиламино)бутил] -1-пиперидинил] ацетил] -6H-пиридо[2,3-b] [1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида 2,2-диметилмасляной кислоты с выходом 64% теории.

Бесцветные кристаллы с точкой плавления 153 -155^oC (из простого диэтилового эфира).

Пример 32.

5,11-дигидро-11-[[4-[4-[(2,2-диметил-1-оксопентил)-этиламино] бутил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[4-(этиламино)бутил] -1-пиперидинил] ацетил] -6H-пиридо[2,3-b] [1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида 2,2-диметилвалериановой кислоты с выходом 69% теории.

Бесцветные кристаллы с точкой плавления 168 -169^oC (из сложного этилового эфира уксусной кислоты).

Пример 33.

5,11-дигидро-11-[[4-[4-[(3,4-диметоксибензоил)-этиламино]бутил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[4-(этиламино)бутил] -1-пиперидил] ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида 3,4-диметоксибензойной кислоты с выходом 67% теории.

Бесцветные кристаллы с точкой плавления 132 -135^oC (из сложного этилового эфира уксусной кислоты).

Пример 34.

5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[4-[(2,2-диметил-1-оксопропил)-этиламино]бутил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[4-(этиламино)бутил] -1-пиперидинил] ацетил] -6H-пиридо[2,3-b] [1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида пивалиновой кислоты с выходом 55% теории.

Бесцветные кристаллы с точкой плавления 205 -207^oC (из сложного этилового эфира уксусной кислоты).

Пример 35.

5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[4-[(2,2-диметил-1-оксопентил)-этиламино]бутил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[4-(этиламино)бутил] -1-пиперидинил] ацетил] -6H-пиридо[2,3-b] [1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида 2,2- диметилвалериановой кислоты с выходом 60% теории.

Бесцветные кристаллы с точкой плавления 149 -151^oC (из сложного этилового эфира уксусной кислоты).

Пример 36.

4,9-дигидро-3-метил-4-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксобутил)-этиламино] пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-10H-тиено[3,4-b][1,5]бензодиазепин-10-он
Получают аналогично примеру 1 из 4,9-дигидро-3-метил-4-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил] ацетил]-10H-тиено[3,4- b][1,5]бензодиазепин-10-она и хлорангидрида 2,2-диметилмасляной кислоты с выходом 19% теории.

Бесцветные кристаллы с точкой плавления 207 -208^oC (из ацетонитрила).

Пример 37.

4,9-дигидро-3-метил-4-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксопропил)-этиламино] пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-10H-тиено[3,4-b][1,5]бензодиазепин-10-он
Получают аналогично примеру 1 из 4,9-дигидро-3-метил-4-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил] ацетил] -10H-тиено[3,4-b][1,5]бензодиазепин-10-она и хлорангидрида пивалиновой кислоты с выходом 29% теории.

Бесцветные кристаллы с точкой плавления 188 -189^oC(из ацетонитрила).

Пример 38.

5,11-дигидро-11-[[4-[2-[(бензоил)метиламино] этил]-1-пиперидинил]ацетил] -6H-пиридо[2,3-b]-[1,4]бензодиазепин-6-он
Получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[2-(метиламино)этил] -1-пиперидинил] ацетил] -6H-пиридо[2,3-b] [1,4]бензодиазепин-6-она и бензоилхлорида с выходом 80% теории.

Бесцветные кристаллы с точкой плавления 120 -122^oC(из сложного этилового эфира уксусной кислоты).

Пример 39.

5,11-дигидро-11-[[4-[[(ацетил)метиламино] метил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b]-[1,4]бензодиазепин-6-он.

Получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-[(метиламино)метил] -1-пиперидинил] ацетил] -6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и ацетилхлорида с выходом 83% теории.

Бесцветные кристаллы с точкой плавления 242 243^oC (из сложного этилового эфира уксусной кислоты).

Пример 40.

3-хлор-4-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксопропил)этиламино]пропил]-1-пиперидинил] ацетил] -1-метил-1,4,9,10-тетрагидропирроло[3,2-b] [1,5]бензодиазепин-10-он
Получают аналогично примеру 1 из 3-хлор-4-[[4-[3-(этиламино)пропил]-1-пиперидинил] ацетил]-1-метил-1,4,9,10-тетрагидропирроло[3,2-b][1,5]бензодиазепин-10-она и хлорангидрида пивалиновой кислоты с выходом 42% теории.

Бесцветные кристаллы с точкой плавления 150 151^oC (из сложного этилового эфира уксусной кислоты).

Пример 41.

6,11-дигидро-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксопентил)-этиламино] пропил] -1-пиперидинил]ацетил]-5H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-5-он
Получают аналогично примеру 1 из 6,11-дигидро-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил] ацетил] -5H-пиридо[2,3-b][1,5]бензодиазепин-5-она и хлорангидрида 2,2-диметилвалериановой кислоты с выходом 44%
Значение R_f в результате тонкослойной хроматографии: 0,6 (силикагельные пластинки фирмы Мерк, элюент: смесь метиленхлорида, циклогексана, метанола и аммиака в соотношении 6,8:1,5:1,5:0,2).

Пример 42.

5,11-дигидро-8-хлор-11[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксопентил)-этиламино] пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]безодиазепин-6-он
К раствору 0,52 г (4 ммоль) 2,2-диметилвалериановой кислоты и 0,54 г (4 ммоль) 1-оксибензотриазола в 50 мл тетрагидрофурана при перемешивании и при температуре 0^oC добавляют 0,82 г (4 ммоль) N, N'-дициклогексилкарбодиимида. Продолжают перемешивать при той же температуре в течение 30 минут, а затем добавляют 1,8 г (4 ммоль) 5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-(этиламино)пропил] -1-пиперидинил]-ацетил]-6H- пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она. Дополнительно перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Отсасывают от образовавшейся дициклогексилмочевины, и фильтрат в вакууме сгущают досуха. Остаток очищают путем хроматографии на силикагеле (фирмы Бейкер) с использованием в качестве элюента смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты, метанола, циклогексана и аммиака в соотношении 8:1:1:0,1. Получают бесцветные кристаллы с точкой плавления 172 173^oC (из сложного этилового эфира уксусной кислоты).

Выход: 160 мг=7% теории.

По своим физическим и химическим свойствам и результатам спектроскопии получаемое согласно данному примеру соединение вполне идентично с получаемым согласно примеру 12 соединением.

Пример 43.

5,11-дигидро-11[[3-[3-[(бензоил)метиламино] -пропил] -1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиродо-[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Получают аналогично примеру 8 из 11-(хлорацетил)-5,11-дигидро-6H-пиридо[2,3-b] -[1,4] бензодиазепин-6-она и 3-[3[(бензоил)метиламино]пропил]пиперидина. Очищают путем хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорида и метанола в соотношении 99:1.

Выход: 43% теории.

Бесцветные кристаллы с точкой плавления 172 -173^oC.

Пример 44.

5,11-дигидро-11-[[3-[3-[(ацетил)метиламино] -пропил] -1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо-[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Получают аналогично примеру 8 из 11-(хлорацетил)-5,11-дигидро-6H-пиридо[2,3-b]-[1,4]бензодиазепин-6-она и 3-[3- [(ацетил)метиламино]пропил]пиперидина. Очищают путем хроматографии на силикагеле (фирмы Бейкер) с использованием в качестве элюента метиленхлорида, к которому добавляют увеличивающееся количество метанола.

Выход: 23% теории.

Бесцветные кристаллы с точкой плавления 170 -172^oC.

Пример 45.

5,11-дигидро-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксопентил)амино]-пропил]-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо-[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-он
Получают аналогично примеру 1 из 5,11-дигидро-11-[[4-(3-аминопропил)-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она и хлорангидрида 2,2-диметил-валериановой кислоты с выходом 64% теории.

Бесцветные кристаллы с точкой плавления 150 -152^oC (из сложного этилового эфира уксусной кислоты).

Пример 46.

5,10-дигидро-5[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксопентил)этиламино]-пропил]-1-пиперидининил] ацетил]-11H-дибензо-[b,e][1,4] диазепин-11-он
Получают аналогично примеру 1 из 5,10-дигидро-5-[[4-[3-этиламино]пропил] -1-пиперидинил]ацетил]-11H-дибензо [b,e] [1,4]диазепин-11-она.

Очищают путем хроматографии на силикагеле (формы Мерк, величина зерен 30 60 мкм) с использованием в качестве элюента смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты и аммиака в соотношении 10:0,1.

Выход целевого продукта в виде рацемата: 53% теории.

Бесцветные кристаллы с точкой плавления 124 126^oC (из простого диэтилового эфира).

Значение R_f при тонкослойной хроматографии: 0,5 (плиты для тонкослойной хроматографии с силикагелем формы Мерк, элюент: смесь этиленхлорида, циклогексана, метанола и аммиака в соотношении 6,8:1,5:1,5:0,2).

Разделение рацемата.

152 мкг рацемата в 20 мкл смеси этанола и н-гексана в объемном соотношении 3: 7 подают на колонку размером 250 х 10 мм, содержащую силикагель величиной зерен 10 мкм. В качестве подвижной фазы применяют смесь этанола и н-гексана в объемном соотношении 3:7. Хроматографию проводят со скоростью 2 мл/мин при давлении 1,3 МПа. Фотометрическую детекцию проводят при 260 нм. Оба энантиомера характеризуются следующим временем удерживания: 10,4 мин для (-)-энантиомера, 14 мин для (+)-энантиомера.

Нижеследующие примеры поясняют предлагаемое лекарственное средство и способ его получения.

Пример 47.

Таблетки, содержащие 5 мг 5,11-дигидро-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксо-бутил)этил-амино]пропил)-1-пиперидинил]ацетил]-6H-пиридо [2,3-b][1,4] бенззодиазепин-6-она
Состав.

1 таблетка содержит:
Активное вещество 5,0 мг
Лактоза 148,0 мг
Картофельный крахмал 65,0 мг
Стеарат магния 2,0 мг 220,0 мг
Метод получения лекарственного средства.

Из картофельного крахмала путем нагревания получают 10%-ную слизь. Активное вещество, лактозу и остальной картофельный крахмал смешивают и вместе со слизью подают через сито размером ячеек 1,5 мм. Получаемый гранулят сушат при температуре 45^oС, еще раз растирают через вышеуказанное сито, смешивают со стеаратом магния и прессуют в таблетки.

Вес одной таблетки 220 мг
Пуансон диаметром 9 мм
Пример 48.

Драже, содержащие 5 мг 5,11-дигидро-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксо-бутил)этил-амино] пропил] -1-пиперидинил] ацетил]-6H-пиридо [2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она
Получаемые согласно примеру 47 таблетки известным образом снабжают оболочкой, в основном состоящей из сахара и талька. Готовые драже полируют с применением пчелиного воска.

Вес одного драже: 300 мг
Пример 49.

Ампулы, содержащие 10 мг дигидрохлорида 5,11-дигидро-11-[[4-[4-[(2,2-диметил-1-оксо-пентил)этил-амино] бутил] -1-пиперидинил] -ацетил] -6H-пиридо[2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она
Состав.

1 ампула содержит:
Активное вещество 10,0 мг
Хлорид натрия 8,0 мг
Дистиллированная вода До 1 мл
Метод получения лекарственного средства.

Активное вещество и хлорид натрия растворяют в дистиллированной воде, а затем добавляют дистиллированную воду до достижения указанного объема. Раствор подвергают стерильной фильтрации и поливают по ампулам емкостью 1 мл.

Стерилизация: 20 минут при температуре 120^oC.

Пример 50.

Суппозитории, содержащие 20 мг 5,11-дигидро-8-хлор-11-[[4-[3-[(2,2-диметил-1-оксо-пентил)этил-амино] пропил] -1-пиперидинил [ацетил] -6H-пиридо [2,3-b][1,4]бензодиазепин-6-она
Состав.

1 суппозиторий содержит:
Активное вещество 20,0 мг
Масса для изготовления суппозиториев (например, марки Witepsol W 45) - 1680,0 мг 1700,0 мг
Метод получения лекарственного средства.

Измельченное в пылевидный порошок активное вещество суспендируют в массе для изготовления суппозиториев, расплавленной и охлажденной до температуры 40^oC. Получаемую массу при температуре 37^oC подают в слегка охлаждаемые формы для изготовления суппозиториев.

Вес одного суппозитория: 1,7 г
Пример 51.

Капли, содержащие дигидрохлорид 5,11-дигидро-11-[[4-(4-[(2,2-диметил-1-оксо-пентил)этил-амино]бутил]-1-пиперидинил]-ацетил]-6H-пиридо[2,3-b][1,4] бензодиазепин-6-она
Состав.

100 мл раствора для капель содержат:
Сложный метиловый эфир п-оксибензойной кислоты 0,035 г
Сложный пропиловый эфир п-оксибензойной кислоты 0,015 г
Анисовое масло 0,05 г
Ментол 0,06 г
Чистый этанол 10,0 г
Активное вещество 0,5 г
Цикламат натрия 1,0 г
Глицерин 15,0 г
Дистиллированная вода До 100,0 мл
Метод получения лекарственного средства.

Активное вещество и цикламат натрия растворяют примерно в 70 мл дистиллированной воды и добавляют глицерин. Сложный эфир п-оксибензойной кислоты, анисовое масло и ментол растворяют в этаноле и получают раствор при перемешивании добавляют к водному раствору. Затем добавляют дистиллированную воду до достижения объема 100 мл и фильтруют до отсутствия твердых частиц.

Формула изобретения

1. Производные диазепинона общей формулы I

где В один из двухвалентных остатков а) г)

X группа СН или атом азота, если В двухвалентный остаток а);
l целое число 1, 2 или 3;
m целое число 1 или 2;
n целое число 1 4;
R¹ атом водорода или неразветвленный или разветвленный C₁ -C₆-алкил;
R² атом водорода, неразветвленный или разветвленный C₂ - C₈-алкил, неразветвленный или разветвленный C₄ - C₆-алкенил, C₃ C₇-циклоалкил, незамещенный или замещенный C₁ C₃-алкилом, адамантил, фенил, замещенный одной или двумя метильными группами или метоксигруппами или одним атомом галогена, или фенилалкил с 1-3 атомами углерода в алкильной части, незамещенный или замещенный метилом, или метоксигруппой, или атомом галогена;
R³ и R⁴ одинаковые или различные атомы водорода или галогена или метильные или этильные группы, метоксигруппы или этоксигруппы;
R⁵ атом водорода или хлора или метил;
R⁶ и R⁷ одинаковые или различные атомы водорода или или C₁ C₃-алкилы, причем
R⁷ также может означать атомгалогена,
или смеси их изомеров, или их индивидуальные изомеры и их соли с неорганическими или органическими кислотами.

2. Фармацевтическая композиция с антимускариновой активностью, содержащая по меньшей мере одно производное диазепинона и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве производного диазепинона содержит соединение общей формулы I по п. 1 в терапевтически эффективном количестве.

3. Способ получения производных диазепинона общей формулы I,

где B один из двухвалентных остатков а) г)

X группа CН или атом азота, если В двухвалентный остаток а);
l целое число 1, 2 или
m целое число 1 или 2;
n целое число 1 4;
R¹ атом водорода или неразветвленный или разветвленный C₁ C₆-алкил;
R² атом водорода, неразветвленный или разветвленный C₂ - C₈-алкил, неразветвленный или разветвленный C₄ - C₆-алкенил, C₃ C₇-циклоалкил, незамещенный или замещенный C₁ C₃- алкилом, адамантил, фенил, замещенный одной или двумя метильными группами или метоксигруппами или одним атомом галогена, или фенилалкил с 1-3 атомами углерода в алкильной части, незамещенный или замещенный метилом или метоксигруппой или атомом галогена;
R³ и R⁴ одинаковые или различные атомы водорода или галогена или метильные или этильные группы, метоксигруппы или этоксигруппы;
R⁵ атом водорода или хлора или метил;
R⁶ и R⁷ одинаковые или различные атомы водорода или C₁ C₃-алкилы, причем
R⁷ также может означать атом галогена,
или их солей с неорганическими или органическими кислотами, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

где X, В, l, n, R¹ указанные значения,
подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой общей формулы III

где R² имеет указанные значения,
или с ее реакционноспособным производным в среде растворителя при температуре до точки кипения реакционной смеси с последующим, в случае необходимости, разделением на индивидуальные изомеры и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.

4. Способ получения производных диазепинона общей формулы I

где В один из двухвалентных остатков а) г)

Х группа СН или атом азота, если В означает двухвалентный остаток а);
l целое число 1, 2 или 3;
m целое число 1 или 2;
n целое число 1 4;
R¹ атом водорода или неразветвленный или разветвленный C₁ C_-6-алкил;
R² атом водорода, неразветвленный или разветвленный C₂ - C₈-алкил, неразветвленный или разветвленный C₄ - C₆-алкенил, С₃ C₇-циклоалкил, незамещенный или замещенный C₁ C₃-алкилом, адамантил, фенил, замещенный одной или двумя метильными группами или метоксигруппами или одним атомом галогена, или C₁ C₃ фенилалкил в алкильной части, незамещенный или замещенный метилом или метоксигруппой или атомом галогена;
R³ и R⁴ одинаковые или различные атомы водорода или галогена или метильные или этильные группы, метоксигруппы или этоксигруппы;
R⁵ атом водорода или хлора или метил;
R⁶ и R⁷ одинаковые или различные атомы водорода или C₁ C₃-алкилы, причем R₇ также может означать атом галогена,
или их солей с неорганическими или органическими кислотами, отличающийся тем, что соединение общей формулы IV

где Х и В имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с производным карбоновой кислоты общей формулы V

где l, m, n, R¹, R² имеют указанные значения;
Nu нуклеофильная группа,
в среде растворителя с последующим, в случае необходимости, разделением на индивидуальные изомеры и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.

РИСУНКИ

Рисунок 1