Композиция, обладающая противоопухолевым действием

 

Использование: в медицине, в частности в онкологии. Сущность изобретения: композиция, обладающая противоопухолевым действием, содержит, мас.%: трийодид замещенного бензимидазолия 10-20 и поливинилпирролидон 80-90. Новая композиция характеризуется низкой токсичностью, а также отсутствием мутагенного, тератогенного и иммунотоксического действия. Применение новой композиции вызывает торможение роста опухоли. 4 табл.

Изобретение относится к медицине, а именно к композициям, обладающим противоопухолевым действием.

Известны противоопухолевые препараты, содержащие в составе молекулы галогены, в частности бром, такие как миелобромол (1,6-дибром-1,6-дидезокси-Д-маннит), продимин (N,N'-бис β-бромпропионил)этилендиамин, спиробромин (N,N''-бис(бета-бромпропионил)-N,N''-диспиропиперазиния дихлорид) (Машковский М. Д. Лекарственные средства. М. Медицина, 1993, т. 2, с. 513, 504, 512).

Большинство противоопухолевых препаратов при введении в организм не только оказывает избирательное действие на патологически измененные клетки, ткани и органы, но и негативно влияют на здоровые системы организма. Если в отношении к патологически измененным клеткам токсичность противоопухолевых препаратов является положительным свойством, то для здоровых клеток токсичность противопоказана. С другой стороны, для получения положительного химиотерапевтического эффекта необходимо создавать высокие концентрации химического соединения, что отрицательно сказывается на общем состоянии организма, так как химиопрепарат распределяется по всему организму более менее равномерно. Это свойство противоопухолевых химиопрепаратов обычно ограничивает возможности их применения из-за негативного побочного влияния на организм.

Подобными недостатками обладают приведенные выше химиопрепараты, содержащие в составе молекулы бром. Они, как правило, вызывают при введении в организм общую слабость, угнетение кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения), противопоказаны при нарушении функции печени и почек.

Цель изобретения устранение указанных недостатков, т.е. ослабление токсического воздействия на здоровые ткани, что дает возможность усиления противоопухолевого действия препарата. Прототип продимин (Машковский М.Д. М. 1993, т. 2, с. 512).

Цель достигается тем, что в качестве противоопухолевого средства предложена композиция, содержащая трийодиды 1,2,3-триалкилбензимидазолия и поливинилпирролидон при следующем соотношении компонентов, мас. трийодиды 1,2,3-триалкилбензимидазолия 10-20, поливинилпирролидон 80-90.

Новизна и существенность отличий предлагаемого решения подтверждается тем, что в литературе отсутствуют сведения о противоопухолевой активности трийодидов 1,2,3-триалкилбензимидазолия, поливинилпирролидон сам по себе также не обладает противоопухолевым действием, и, таким образом, появление противоопухолевого эффекта указанных веществ, составляющих предложенную композицию, при соблюдении заявленных количественных соотношений, носит неожиданный характер.

Сущность изобретения поясняется методикой приготовления состава и результатами испытаний противоопухолевой активности предлагаемой композиции.

Препарат готовят следующим образом.

Смешивают поливинилпирролидон (фармакопейная статья 42-1194-78) с действующим началом, например трийодидом 1,3-диэтилбензимидазолия (ТУ 40.207013-2.001-89), производным ряда трийодидов 1,2,3-триалкилбензимидазолия и автоклавируют при t 100-150^oC и давлении 1-1,5 атм в течение 0,5-1,5 ч. Получают кристаллический порошок кирпичного цвета без запаха, который расфасовывают в герметичные емкости. Для приготовления инъекционного раствора порошок растворяют в дистиллированной воде или физиологическом растворе.

Противоопухолевую активность предлагаемой композиции изучали в опытах на мышах-гибридах первого поколения BDFI с меланомой B-16. Меланому прививали подкожно 10% взвесью опухолевых клеток. В опытах использовались мыши массой 20-25 г (с приблизительно равным весом для каждой группы) в возрасте 1,5-2 мес. Число животных в контроле составляло 8-9, число мышей в опытных группах 6-7.

Лечение начинали через 48 ч после перевивки солидной опухоли (меланомы). Водные растворы препарата готовили ex tempore и вводили мышам per os в режиме, рекомендованном авторами: 20 раз с интервалом в 24 ч в диапазоне доз от 1 до 300 мг/кг.

Критерием эффективности служил процент увеличения продолжительности жизни (УПЖ) мышей и процент торможения опухоли (ТРО) по отношению к нелеченному контролю. Активными в противоопухолевом отношении считались препараты, увеличивающие продолжительность жизни на 25% и тормозящие рост опухоли на 50% О токсичности препаратов судили по числу павших животных, макроскопической картине внутренних органов, по изменению веса тела и селезенки.

При изучении активности предлагаемой композиции в опытах на солидной опухоли меланома B-16 показано, что в широком диапазоне доз (1-100-300 мг/кг) при введении 20 раз ежедневно препарат вызывал 68-89% торможения роста опухоли. Продолжительность эффекта составила 14-17 дн (табл. 1).

Таким образом из данных табл. 1 следует, что оптимальным терапевтическим режимом по критериям величины торможения роста опухоли, продолжительности эффекта и отсутствия токсических и побочных явлений является доза 1 мг/кг ежедневно в течение 20 дн. Положительным свойством предложенной композиции является большая широта терапевтических доз (1-100 мг/кг) при отсутствии токсических проявлений.

Результаты изучения противоопухолевой активности в другой модификации представлены в табл. 2.

Как следует из данных табл. 2, композиции 2 (трийодид 1,3-диэтилбензимидазолия 10% поливинилпирролидона 90%) и 4 (трийодид 1,3 диметилбензимидазолия 10% поливинилпирролидона 90%) обладают значительной противоопухолевой активностью при действии на рост меланомы B16. В отличие от алкилирующих соединений и антибиотиков они вызывают более эффективное торможение роста опухолей в поздние сроки, т.е. на 5-й день после прекращения лечения. Противоопухолевый эффект их стабилен и не уменьшается на 7-й день после прекращения лечения. На 10-й день после прекращения лечения эффект уменьшился. Оба соединения являются перспективными и малотоксичными.

Было проведено дополнительное изучение токсичности предложенных препаратов на белых крысах популяции Вистар, которое показало, что DL₅₀ для предлагаемой композиции составляет более 10 г/кг массы тела, что свидетельствует о чрезвычайно низкой токсичности. Было показано также отсутствие мутагенного, тератогенного и иммунотоксического действия.

Обоснования выбранных параметров предлагаемой композиции приведены в табл. 3 и 4.

Формула изобретения

Композиция, обладающая противоопухолевым действием, включающая галогенсодержащее органическое вещество, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит поливинилпирролидон, а в качестве галогенсодержащего органического вещества трийодид замещенного бензимидазолия общей формулы где R₁ и R₃ независимо друг от друга одинаковые или различные алкилы; R₂ алкил или водород, при следующем соотношении компонентов, мас.

Указанный трийодид замещенного бензимидазолия 10 20 Поливинилпирролидон 80 90в

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3