Система трансдермальной доставки

 

Изобретение относится к фармацевтическим композициям, улучшающим чрезкожное поглощение за счет способствующих поглощению веществ , которые заметно увеличивают проникание и растворение пироксикана, и за счет усилителей проникания, что способствует поглощению вещества, которое помогает усилителю проникания и способно включать избыточное количество активного вещества в матрицу, как растворитель активного вещества. Система трансдермальной доставки настоящего изобретения включает непроницаемую подложку, полимерную диффузионную матрицу, которая образована, предпочтительно, одним или несколькими тонкими слоями, и наружный слой. Матрица состоит (мас. %) на 35-90% из адгезивного полимера, на 9-40% из способствующих поглощению веществ, которые сохраняют пироксикам в растворенном состоянии, на 0,5-10% из усилителей проникания и на 0,5-25% из активного вещества. Адгезивный полимер представляет собой эффективный при кратковременном прижатии адгезии, который допускается для применения в медицине. Из полимеров такого типа могут использоваться как материалы на основе воды, так и материалы на основе растворителя. В настоящем изобретении такие полимеры исполняют две функции. Во-первых, они являются адгезивами к коже и прочно удерживают матрицу на коже в хорошем диффузионном контакте с кожей. Во-вторых, они являются носителями активного вещества или хранилищем активного вещества. Адгезивный полимер представляет собой, предпочтительно, винилацетатакрилатный мультиполимер. 1 с. и 5 з.п.ф-лы, 3 ил., 3 табл.

Настоящее изобретение направлено на систему трансдермальной (или чрезкожной) доставки пироксикама к участку действия. Эта система доставки представляет собой содержащее лекарственный препарат адгезивное приспособление, которое имеет постоянную скорость выделения в течение некоторого периода времени.

Пироксикам представляет собой нестероидный противовоспалительный лекарственный препарат, и его применяют как эффективное анальгезирующее и противовоспалительное средство при ревматоидном артрите, остеоартрите и острой боли при скелетно-мышечных нарушениях и острой подагре. Известно, что он является эффективным анальгетиком при переломах, зубной, послеоперационной и послеродовой боли. Как ингибитор биосинтеза простагландина in vitro он приблизительно равен по силе индометацину.

Пироксикам применяют, как правило, перорально. Хотя пироксикам обладает сильным терапевтическим действием, он вызывает побочные эффекты, такие как желудочно-кишечное беспокойство и язва желудка. Перорально введенный пироксикам метаболизуется по пути своего прохождения. Менее 5% лекарственного препарата выделяется в неизмененном виде с уриной. Метаболит по крайней мере в 1000 раз менее активен, чем пироксикам, ингибирующий синтез простагландина.

Потенциальное преимущество трансдермальной доставки пироксикама состоит в том, что можно избежать метаболизма в кишечной стенке и печени и желудочно-кишечных реакций.

Трансдермальная система доставки ликвидирует эффекты пути прохождения лекарственного препарата и создает возможность непрерывного введения регулируемого количества активного вещества, такого как пироксикам, в течение длительного периода времени.

Francoeur et al в заявке (патент США N 925641, 1986) раскрывают композиции с амлодипином, доксазозином, глипизидом, пироксикамом и другими лекарственными средствами, содержащие водные растворы этанола, 1-алкилазациклогептан-2-она и олеиновую кислоту. Однако этим способом нельзя изготовить тонкие пэтчи, а можно изготовить только гель, мазь и жидкие композиции.

В выложенной заявке на патент Японии N 91-251534 раскрываются пэтч-композиции для повышенного дермального проникновения пироксикама путем добавления усилителя проникновения, выбираемого среди простых полиоксиэтиленалкилэфиров или алканоламидов и способствующего растворению средства с поливинилпирролидоном для эффективных при кратковременном прижатии адгезивов из сополимера винилпирролидона и эфира метакриловой кислоты. Однако эта композиция также плоха для чрезкожного всасывания, поскольку поливинилпирролидон в растворителе играет только роль ассистента растворения и не способствует поглощению лекарственного средства.

В силу вышеупомянутых причин, в результате исследований, сконцентрированных вокруг улучшения чрезкожного поглощения и высокого содержания лекарственного средства в пэтче, авторы настоящего изобретения обнаружили, что в случае использования некоторых способствующих поглощению веществ избыточно растворенный пироксикам включается в матрицу и одновременно на удивление возрастает чрезкожное поглощение, и таким образом разработано настоящее изобретение.

Настоящее изобретение относится к система трансдермальной доставки лекарственного препарата к участку действия.

Систему трансдермальной доставки используют, предпочтительно, для введения пироксикама с кортикостероидом для лечения ревматоидного артрита, остеоартрита, острой боли при скелетно-мышечных нарушениях и острой подагре.

Настоящее изобретение направлено на систему трансдермальной доставки, улучшающей чрезкожное поглощение с помощью способствующих поглощению веществ, которые заметно увеличивают проникновение и растворение пироксикама, и усилителей проникания. Другая удивительная особенность настоящего изобретения состоит в том факте, что содействующее поглощению вещество, которое помогает усилителю проникания, способно включать активное вещество в избыточном количестве в адгезивную матрицу, как растворитель активного вещества.

Система содержит матрицу, которая располагается на подложке между нею и наружным слоем. Матрица состоит из одного или нескольких наложенных друг на друга слоев, что регулируется скоростью выделения активного вещества, и включает, в массовых процентах, от 35 до 90% адгезивного полимера, от 9 до 40% способствующих поглощению веществ, которые поддерживают активное вещество в растворенном состоянии в полимере, от 0,5 до 10% усилителей проникания и от 0,5 до 25% активного вещества.

На фиг. 1 изображен изометрический вид предпочтительного варианта осуществления настоящего изобретения; на фиг.2 - вид разреза, сделанного по линии А-А на фиг.1; на фиг.3 - график, иллюстрирующий ингибирование отека лап у крыс, индуцированного каррагинином.

Система трансдермальной доставки настоящего изобретения включает непроницаемую подложку 1, полимерную диффузионную матрицу 3, которая образована, предпочтительно, одним или несколькими тонкими слоями (показано на разрезе), и наружный слой 2. Непроницаемые подложки хорошо известны в технике и не являются ограничением для настоящего изобретения.

Матрица состоит, в массовых процентах, на 35-90% из адгезивного полимера, на 9-40% из способствующих поглощению веществ, которые сохраняют пироксикам в растворенном состоянии, на 0,5-10% из усилителей проникания и на 0,5-25% из активного вещества.

Адгезивный полимер представляет собой эффективный при кратковременном прижатии адгезив, который допускается для применения в медицине. Из полимеров такого типа могут использоваться как материалы на основе воды, так и материалы на основе растворителя. В настоящем изобретении такие полимеры исполняют две функции. Во первых, они являются адгезивами к коже, и прочно удерживают матрицу на коже в хорошем диффузионном контакте с кожей. Во вторых, они являются носителями активного вещества или хранилищем активного вещества.

Адгезивный полимер представляет собой, предпочтительно, винилацетатакрилатный мультиполимер. Такой мультиполимер доступен коммерчески от Monsanto Company, St. Louise 70 под названиями GELVA®, GELVA® 737, 788 и 2484, и эти материалы могут быть использованы. Конкретно, GELVA® 737 содержит до 1,1% 2-этилгексилакрилата и винилацетат до баланса.

Активное вещество, которое доставляется трансдермально в большой круг кровообращения организма в терапевтически эффективном количестве, предпочтительно представляет собой пироксикам.

Для получения местного синергетического действия в полимерную матрицу добавляют от 0,5 до 15% кортикостероида. Такой кортикостероид представляет собой один или несколько кортикостероидов, выбираемых из группы, состоящей из кортизона, гидрокортизона, преднизолона, дексаметазона и их производных.

Растворитель - способствующее поглощению вещество - растворяет активные вещества. Растворитель представляет собой один или несколько растворителей, выбираемых из группы, состоящей из диметилсульфоксида, диметилацетамида, диметилформамида, полиэтиленгликоля, пропиленгликоля, сложных эфиров полиэтиленоксида, алканоламина, алкиламина, N-алкилпирролидона и моноэтилового эфира диэтилгликоля. Усилитель проникания в кожу представляет собой один или несколько усилителей, выбираемых из группы, состоящей из пропиленгликоля, 1- додецилазациклогептан-2-она, олеиновой кислоты, алканоламида жирной кислоты, такого как диэтаноламид лауриновой кислоты, и производных полиэтиленгликоля, таких как монолаурат полиэтиленгликоля 200, монолаурат полиэтиленгликоля 300, монолаурат полиэтиленгликоля 400 и т.д.

При работе систему наносят на кожу, и адгезивный полимер прикрепляет систему к коже. Усилитель облегчает трансдермальную диффузию через ороговевшее напластование и в большой круг кровообращения.

Получение системы трансдермальной доставки, в соответствии с настоящим изобретением, осуществляют следующим образом. Активное вещество растворяют в растворителе и усилителе до образования раствора или суспензии. Этот раствор или суспензию добавляют к полимеру и перемешивают в течение 20 приблизительно 30 мин, и затем оставляют стоять на 20 приблизительно 60 мин, чтобы удалить пузырьки воздуха. Эту смесь выливают на непроницаемую мембрану - полиэтиленовую пленку или алюминированную полиэтиленовую пленку, изготовленную 3M Company (например, на пленку 3M-Scotchpak 1006 или 3M 1012), и сушат при 40- 50^oC в течение 30 приблизительно 60 мин. После сушки нанесенной матрицы на экспонируемую поверхность матрицы помещают наружный слой, такой как силиконовая прокладочная бумага. Затем из системы нарубают куски нужного оптимального размера. Если требуются многослойные матрицы, каждый последующий слой наносят поверх предыдущего слоя. Готовую систему помещают в мешочек и герметично запаивают.

Пример 1. Для получения матрицы растворяют 0,4 г пироксикама в 1,0 г диметилсульфоксида и 0,3 г триэтаноламина. К раствору добавляют 0,3 г монолаурата полиэтиленгликоля 400 и 0,1 г гидрокортизона, и хорошо перемешивают. Этот раствор добавляют к 10 г полимерного раствора (Monsanto GELVA® 737), и затем перемешивают в течение 20 приблизительно 30 мин. После перемешивания смесь отстаивают в течение приблизительно 20 мин, чтобы удалить воздушные пузырьки и выливают на материал подложки (3M Scotchpak 1006 или 1012). Отлитую в пленку смесь сушат в течение 30 мин при 45^oC. Чтобы получить трехслойную матрицу, 2-ой и 3-ий слои последовательно отливают на предыдущий слой после того, как предыдущий слой отстоится и высохнет, или смесь выливают на наружный слой и накрывают им предыдущий слой. Полученное образование затем нарезают на кружки площадью 10 см².

Пример 2. Растворяют 0,2 г пироксикама в 1,5 г диметилацетамида. К раствору добавляют 0,4 г диэтаноламида лауриновой кислоты, 0,5 г монолаурата полиэтиленгликоля 200 и 0,05 г преднизолона и хорошо перемешивают, раствор смешивают с 12 г раствора полимера (Monsanto GELVA® 788) в течение 25 мин.

После отстаивания в течение 20 мин смесь наливают на материал подложки. Остальные стадии такие же, как и указанные в примере 1.

Пример 3. Растворяют 0,3 г пироксикама в 1,8 г моноэтилового эфира диэтиленгликоля. К раствору добавляют 0,5 г монолаурата полиэтиленгликоля 300, 0,2 г диэтаноламина и 0,1 г гидрокортизона и затем хорошо перемешивают. Этот раствор смешивают с 25 г раствора полимера (Monsanto GELVA® 2484) в течение 20 мин. Остальные стадии такие же, как в примере 1.

Пример 4. Растворяют 0,5 г пироксикама в 3,0 г диметилформамида. К раствору добавляют 0,45 г монолаурата полиэтиленгликоля 400, 0,1 г полисорбата 80 и 0,3 г гидрокортизона и хорошо перемешивают. Этот раствор смешивают, отстаивают в течение 20 мин, дальнейшие стадии осуществляют, как в примере 1.

Пример 5. Растворяют 0,1 г пироксикама в 1,5 г моноэтилового эфира диэтиленгликоля. К раствору добавляют 0,4 г монолаурата полиэтиленгликоля 200, 0,3 г диэтиламида лауриновой кислоты и 0,2 г полисорбата 60 и затем хорошо перемешивают. Этот раствор смешивают с 10 раствора полимера (Monsanto GELVA® 737) в течение 25 мин. Остальные стадии такие же, как в примере 1.

Пример 6. Растворяют 0,7 г пироксикама в 2,2 г диметилсульфоксида и 1,0 г моноэтилового эфира диэтиленгликоля. К раствору добавляют 0,3 г диэтаноламида лауриновой кислоты, 0,2 г полисорбата 20 и 0,3 г гидрокортизона и затем тщательно перемешивают. Раствор смешивают с 15 г раствора полимера (Monsanto GELVA® 737) в течение 30 мин. После отстаивания в течение 20 мин осуществляют остальные стадии такие же, какие указаны в примере 1.

Пример 7. Растворяют 0,4 г пироксикама в 0,8 г диметилсульфоксида и 1,5 г моноэтилового эфира диэтиленгликоля. К вышеупомянутому раствору добавляют 0,05 г 1-додецилазациклогептан-2-она, 0,5 г монолаурата полиэтиленгликоля 200, 0,2 г полисорбата 80 и 0,1 г гидрокортизона и хорошо перемешивают. Этот раствор тщательно смешивают с 10 г раствора полимера (Monsanto GELVA® 737), и затем эту смесь наливают слоем толщиной 0,6 мм на материал подложки - алюминированную полиэтиленовую пленку (3M-Scotchpak 1009), но после отстаивания для удаления воздушных пузырьков. Отлитый материал сушат в течение 60 мин при 45^oC и затем высушенную матрицу покрывают наружным слоем. Это образование затем нарубают формой с площадью 20 см².

Пример 8. Растворяют 0,35 г пироксикама в 1,2 г диметилсульфоксида, 0,3 г N-октилпирролидона и 0,7 г моноэтилового эфира диэтиленгликоля. К раствору добавляют 0,4 г олеиновой кислоты, 0,05 г полисорбата 80 и 0,2 г диэтаноламида лауриновой кислоты и затем хорошо перемешивают. Этот раствор хорошо перемешивают с 10 г раствора полимера (Monsanto, GELVA® 737), и затем эту смесь наливают слоем толщиной 0,6 мм на подложку из алюминированной полиэтиленовой пленки (3M-Scotchpak 1009), но после отстаивания для удаления пузырьков воздуха. Отлитый материал сушат в течение 60 мин при 45^oC. Чтобы изготовить двухслойную матрицу, второй слой отливают поверх предварительно высушенного слоя или смесь отливают на наружном слое, и накрывают предыдущий слой. Это образование затем нарубают формой площадью 20 см².

Пример 9. Растворяют 0,5 г пироксикама в 2,5 г диметилсульфоксида, 0,5 г моноэтилового эфира диэтиленгликоля и 0,1 г N-децилметилсульфоксида. К упомянутому раствору добавляют 0,3 г диэтаноламида лауриновой кислоты, 0,05 г смеси BHA/BHT (Sustane), 0,05 г полисорбата 80 и 0,2 г гидрокортизона и хорошо перемешивают. Этот раствор смешивают с 10 г раствора полимера (Monsanto GELVA® 737), и затем эту смесь отстаивают, чтобы удалить пузырьки воздуха. Дальнейшие стадии такие же, как описано в примере 8.

Пример 10. Растворяют 0,4 г пироксикама в 1,8 г диметилсульфоксида и 1,5 г моноэтилового эфира диэтиленгликоля. К упомянутому раствору добавляют 0,3 г диэтаноламида лауриновой кислоты, 0,5 г монолаурата полиэтиленгликоля 200, 0,05 г полисорбата 80 и 0,1 г гидрокортизона и хорошо перемешивают. Этот раствор хорошо смешивают с 11 г раствора полимера (Monsanto GELVA® 737), и затем эту смесь отстаивают, чтобы удалить воздушные пузырьки. Остальные стадии такие же, как указано в примере 8.

Пример 11. Растворяют 1,0 г пироксикама в 1,8 г диметилсульфоксида и 0,5 г моноэтилового эфира диэтиленгликоля. К упомянутому раствору добавляют 0,4 г олеиновой кислоты, 0,05 г полисорбата 80 и 0,1 г гидрокортизона и этот раствор хорошо перемешивают. Этот раствор хорошо перемешивают с 15 г раствора полимера (Monsanto GELVA® 737), и затем эту смесь наливают слоем толщиной 0,6 мм на подложку - полиэтиленовую пленку (3M-Cotran 9720), но после отстаивания для удаления воздушных пузырьков. Отлитый материал сушат в течение 60 мин при 45^oC и затем высушенную матрицу закрывают наружным слоем. Это образование затем нарубают на образцы площадью 20 см².

Пример 12. Растворяют 1,6 г пироксикама в 1,0 г диметилсульфоксида и 0,7 г моноэтилового эфира диэтиленгликоля. К упомянутому раствору добавляют 0,4 г олеиновой кислоты, 0,1 г пропиленгликоля и 0,1 г гидрокортизона и этот раствор хорошо перемешивают. Этот раствор затем хорошо перемешивают с 15 г раствора полимера (Monsanto GELVA® 737) и затем эту смесь отстаивают, чтобы удалить пузырьки воздуха. Остальные стадии такие же, какие указаны в примере 11.

Пример 13. Растворяют 2,0 г пироксикама в 2,0 г диметилсульфоксида и 0,7 г моноэтилового эфира диэтиленгликоля. К упомянутому раствору добавляют 0,4 г олеиновой кислоты, 0,4 г триэтаноламина и 0,1 г гидрокортизона и этот раствор хорошо перемешивают. Этот раствор тщательно смешивают с 15 г раствора полимера (Monsanto GELVA® 737), и эту смесь затем отстаивают, чтобы удалить пузырьки воздуха. Остальные стадии такие же, какие описаны в примере 11.

Пример 14. Растворяют 1,2 г пироксикама в 1,8 г диметилсульфоксида и 0,5 г моноэтилового эфира диэтиленгликоля. К упомянутому раствору добавляют 0,4 г олеиновой кислоты, 0,05 г полисорбата 80 и 0,1 г гидрокортизона, и этот раствор хорошо перемешивают. Полученный раствор тщательно смешивают с 15 г раствора полимера (Monsanto GELVA® 737) и затем эту смесь отстаивают, чтобы удалить воздушные пузырьки. Остальные стадии такие же, какие описаны в примере 11.

Пример 15. Растворяют 1,2 г пироксикама в 1,8 г диметилсульфоксида и 0,5 г моноэтилового эфира диэтиленгликоля. К упомянутому раствору добавляют 0,5 г гликолизованных этоксилированных глицеридов C₈/C₁₀/Labrasol/, и этот раствор хорошо перемешивают. Этот раствор затем тщательно смешивают с 10 г раствора полимера /Monsanto GELVA® 737/, и затем эту смесь отстаивают для удаления воздушных пузырьков. Остальные стадии такие же, какие указаны в примере 11.

Эксперимент 1.

Противовоспалительная активность по отношению к индуцированному каррагинином отеку лап у крыс.

Самцов крыс линии Wister, весящих 287±11 г (возраст 7 приблизительно 9 недель), депилируют и оставляют на ночь, чтобы потом использовать в эксперименте (местно наносят 5 мг/кг, системно наносят 30 мг/кг). Далее, через 3 ч. после нанесения пэтча впрыскивают гиподермально 0,1 мл 1% раствора каррагинина в левую заднюю конечность. Степень ингибирования припухлости измеряют плетизмометром (VGO BASILE TYPE 7150) в интервале от 1 до 6 ч. после инъекции. Результаты приводятся на фиг.3.

Эксперимент 2.

Течение (Flux) пироксикама через кожу человека измеряют описанными далее способами. Вообще, чрезкожное течение измеряют на голой мышиной коже in vitro, но течение через голую кожу мыши в 10-50 раз выше, чем через кожу человека. Следовательно, невозможно вычислить абсолютное значение при использовании кожи животного и в случае использования кожи человека, и также при существовании различия между in vitro in vivo.

В настоящем изобретении для испытаний in vitro получают кожу трупа человека из Ohio Valley Tissue and Skin Center, и перед экспериментами гидратируют ее в течение 24 часов фосфатным буфером (pH 6,0, стандартный буферный раствор по U. S. Pharmacopoeia). Гидратированную кожу помещают в ячейку Франца (Franz). Верхнюю сторону кожи, имеющей доступную для диффузии площадь в 1,0 см², выдерживают при условиях окружающей среды. Нижнюю сторону заполняют рецепторной средой (5,0 мл, pH 6,0, стандартный буферный раствор по U. S. Pharmacopoeia), которую перемешивают и выдерживают при 32^oC. Пироксикамовый петч, о котором идет речь в настоящем изобретении, наклеивают на верхнюю сторону кожи и фиксируют зажимом. Через 72 ч. образцы удаляют и заменяют свежей рецепторной средой, обеспечивая полное погружение. Течение пироксикама, проникающего в кожу, определяют путем измерения концентрации с помощью систему ЖХВР.

В испытаниях in vivo пятьдесят добровольцев-мужчин подвергают испытаниям на определение остатка в петче.

Пироксикамовые петчи, о которых идет речь в настоящем изобретении и содержимое которых известно, наклеивают на внешнюю сторону плеча добровольца, выдерживают там в течение 72 ч. и затем удаляют. Поглощенное количество пироксикама определяют путем измерения оставшегося количества пироксикама в удаленном петче с помощью системы ЖХВР.

Условия измерений: колонка: микро-Bondapak C₁₈, Внутр. диаметр 3,9 мм, длина 30 см, подвижная фаза: 0,01 М натриевая соль 1-гептансульфоновой кислоты, ацетонитрил и метанол в соотношении 3: 5:1, pH до 3,0 доводят фосфорной кислотой, детектор: УФ (340 нм) объем впрыскивания: 10 мкл, скорость течения: 1,0 мл/мин.

Результаты приведены в табл. 1.

В заявке на патент США N 925641 приводится величина для течения in vitro 24,0 мкг/см²·час в случае голой мышиной кожи, и 0,43 мкг/см²·час в случае кожи трупа человека, в то время как настоящее изобретение, как видно из приведенных выше результатов, в случае кожи трупа человека дает величины течения в 8-80 раз более высокие. Кроме того, в заявке на патент Японии N 91-251534 приводится величина 3,7 мкг/см²·час для случая голой кожи мыши - еще более низкая, чем в заявке на патент США N 925641 для такого же случая.

Эксперимент 3 Пятьдесят пациентов (30 мужчин и 20 женщин) подвергают испытанию по определению системного лечебного действия петча по настоящему изобретению. Место наклейки петча то же, что и в эксперименте 2. Результаты приводятся в табл. 2.

Эксперимент 4 Тридцать мужчин подвергают испытаниям для определения влияния присутствия кортикостероида в пироксикамовом петче на раздражение кожи.

Пэтчи прикрепляют на спины добровольцам на 48 ч., и затем оценивают состояние кожи по наличию эритемы, отека или более тяжелых изменений кожи, которые появляются (могут появиться) через 24, 48 и 72 ч. после снятия петча. Результаты приводятся в табл. 3.

Формула изобретения

1. Система трансдермальной доставки, содержащая матрицу, которая на 0,5 - 25,0 % по отношению к массе матрицы состоит из активного вещества, включая пироксикам, на 35 - 90 % по отношению к массе матрицы из адгезивного полимера, на 9 - 40 % по отношению к массе матрицы из способствующего поглощению вещества и на 0,5 - 10,0 % по отношению к массе матрицы из усилителя проникания, отличающаяся тем, что способствующее поглощению вещества представляет собой одно или несколько веществ, выбираемых из группы, состоящей из диметилсульфоксида, диметилацетамида, диметилформамида, алкиламинов, алканоламинов, моноэтилового эфира диэтиленгликоля и N-алкилпирролидона, а усилитель проникания представляет собой одно или несколько соединений, выбираемых из группы, состоящей из производных алкиленгликолей, 1-алкилазациклогептан -2-она, жирных кислот и их производных, алканоламидов жирных кислот и производных полиэтиленгликоля.

2. Система по п.1, отличающаяся тем, что активное вещество включает в себя противовоспалительные стероиды и пироксикам.

3. Система по п.2, отличающаяся тем, что противовоспалительный стероид представляет собой один или несколько стероидов, выбираемых из группы, состоящей из кортизона, гидрокортизона, преднизолона, дексаметазона и их производных.

4. Система по п. 2 или 3, отличающаяся тем, что противовоспалительный стероид содержится в количестве 0,5 - 15,0% по отношению к массе матрицы.

5. Система по п.1, отличающаяся тем, что усилитель проникания представляет собой одно или несколько соединений, выбираемых из группы, состоящей из пропиленгликоля, 1-додецилазациклогептан-2-она, олеиновой кислоты и диэтаноламида лауриновой кислоты.

6. Система по п.1, отличающаяся тем, что матрица состоит из одного или нескольких ламинарных слоев.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4