Производные тиоалкилтиоцефалоспорина или их фармацевтически приемлемые соли, антибактериальная композиция

 

Использование: в медицине. Сущность изобретения: продукт: производные тиоалкилтиоцефалоспорина ф-лы где ацил - низший галогеналкилтио(низший)алканоил или группа (II) (II), где R³-H, OH, имино, или группа ф-лы где R⁴-H, защитная группа, R⁵-H, низший алкилен, кислород, NOR⁶; R⁶-H, защитная группа, низший алкил, низший алкенил, низший циклоалкил, карбокси(низший)алкил или карбокси(низший)алкенил; Het - пиридил, тиадиазолил, триазолил или тетразолил; R¹ - простая связь или метилен; R² - метилен; X=S, Y=H. 2 с.п. ф-лы.

Настоящее изобретение относится к новым производным цефалоспорина, антибиотическим составам, которые содержат в качестве активного компонента соединение настоящего изобретения, и способам лечения бактериальных инфекций путем введения субъектам указанных составов.

Признано, что цефалоспорины представляют собой полезные антибиотики широкого антибактериального круга, и в настоящее время получают различные производные цефалоспорина. Однако вследствие развития низкочувствительных или устойчивых бактерий необходимы усовершенствованные пригодные антибиотические средства.

Заявитель провел исследования с целью разработки новых и пригодных антибиотиков и синтезировал много производных цефалоспорина, которые в положении 3 ядра цефема имеют боковую цепь тиолалкилтио, замещенную гетероциклической группой, и оценил их противобактериальную активность. Заявитель обнаружил, что определенный класс таких соединений обладает сильной бактерицидной или противобактериальной активностью и проявляет высокий уровень крови при пероральном введении.

Таким образом, настоящее изобретение предлагает соединение формулы I: в которой ацил низший галогеналкилтио(низший)алканоил, группа формулы:
где R³ водород, гидрокси- или возможно защищенная аминогруппа, или группа формулы:

где R⁴ водород или защитная группа, R⁵ два водорода, низший алкилен, кислород или группа NOR⁶ (R⁶ водород, защитная группа, низший алкил, низший алкенил, низший циклоалкил, карбокси(низший)алкил или карбокси(низший)алкенил, причем карбоксигруппа может быть защищена),
Het пиридил, тиадиазолил, необязательно замещенный метилом, триазолил или тетразолил, R¹ простая связь или метилен, R² метилен, Х сера, и Y водород, или их фармацевтически приемлемые соли.

Способ получения соединения по п.1, имеющего формулы II:

где ацил, Het, R¹, R², X и Y имеют вышеприведенные значения и R обозначает водород или карбоксизащитную группу, отличающийся тем, что 1) соединение формулы III.

Хотя все соединения формулы I пригодны для целей настоящего изобретения, есть несколько предпочтительных соединений. Так, особенно предпочтительными являются соединения, в которых R¹ обозначает одинарную связь, Het обозначает 2-пиридил, 1,2,3- или 1,2,4-триазолил, 1,2,3- или 1,3,4-тиадиазолил, возможно замещенный метилом.

Для целей настоящего изобретения такие функциональные группы, как карбоксильная, и амино группы, могут быть традиционно защищены соответствующих защитными группами, обычно используемыми в области цефалоспориновых антибиотиков.

Карбоксизащитные группы выбирают из тех, которые используют в данной области техники и которые служат в качестве блокировки карбоксильной группы, когда реакции осуществляют в других участках молекулы. Такие группы как правило содержат менее чем приблизительно 19 атомов углерода и связываются с карбоксильной группой обратимо, не оказывая воздействие на другие части молекулы. Типичные примеры включают по выбору замещенный С₁-С₈ -алкил, например метил, метоксиметил, этил, этоксиметил, иодометил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, этоксиэтил, метилтиоэтил, метансульфонилэтил, трихлорэтил, трет-бутил; по выбору замещенный С₃-С₈- алкенил, например пропенил, аллил, изопренил, гексинил, фенилпропенил, диметилгексенил и так далее; по выбору замещенный С₇-С₁₉- аралкил, например бензил, метилбензил, диметилбензил, метоксибензил, этоксибензил, нитробензил, аминобензил, дифенилметил, фенилэтил, тритил, ди-трет-бутилгидроксибензил, фталидил, фенацил и так далее; по выбору замещенный С₆-С₁₂- арил, например фенил, толуил, диизопропилфенил, ксилил, трихлорфенил, пентехлорфенил, инданил и так далее; по выбору замещенный С₁-С₁₂- амино, который, например, представляет собой сложный эфир с ацетоксимом, ацетофеноксимом, ацетоальдексимом, N-гидроксисукцинимидом, N-гидроксифталимидом и так далее; по выбору замещенный С₃-C₁₂-гидрокарбонизированный силил, например триметилсилил, диметилсилил, диметилметоксисилил, трет-бутилдиметилсилил и так далее; по выбору замещенный С₃-C₁₂-гидрокарбонизированный станнил, например триметилстаннил, и так далее.

Другими карбоксизащитными группами являются фармацевтически активные эстерообразующие группы. Примерами таких групп служат 1-(кислородозамещенные)-С₂-C₁₅-алкильные группы, например прямоцепочечный, разветвленный, кольцевой или частично кольцевой алканоилоксиалкил, такой как ацетоксиметил, ацетоксиэтил, пропионилоксиметил, пивалоилоксиметил, пивалоилоксиэтил, циклогексанацетоксиэтил, циклогексилкарбонилоксициклогексилметил и так далее; С₃-C₁₅-алкоксикарбонилоксиалкил, такой как этоксикарбонилоксиэтил, изопропоксикарбонилоксипропил, изопропоксикарбонилоксиэтил, трет-бутоксикарбонилоксиэтил, изопентилоксикарбонилоксипропил, циклогексилоксикарбонилоксиэтил, борнилоксикарбонилоксиизопропил и так далее; С₂-C₈-алкоксиалкил, такой как метоксиметил, метоксиэтил и так далее; С₄-C₈-2-оксациклоалкилы, такие как тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил и так далее, замещенные С₈-C₁₂-аралкилы, например фенацил, фталидил и так далее; С₆-C₁₂-арил, например фенил, ксилил, инданил и так далее; С₂-C₁₂-алкенил, например аллил, изопренил, 2-оксо-1,3-диоксолил-4-ил-метил и так далее. Среди вышеприведенных соединений защитную группу, используемую для блокировки карбоксильной группы во время реакций обычно отщепляют на конечной стадии реакции, и поэтому ее структура не является cущественной. Поэтому, как понимает специалист в данной области техники, защитные группы могут быть выбраны из различных эквивалентных групп, включающих амиды, ангидриды кислот, образованные с угольной кислотой или карбоновыми кислотами, при условии, что искомая карбоксильная группа защищена должным образом.

Аминозащитная группа представляет собой С₁-C₂₀-защитную группу, традиционную в области цефалоспоринов, которую интродуцируют и отщепляют, не оказывая отрицательного воздействия на другую часть молекулы. Типичные примеры группы включают С₁-C₈-алкил (трет-бутил, метоксиметил, метоксиэтоксиметил, трихлорэтил, тетрагидропиранил и так далее), С₇-C₁₉-аралкил (бензил, метилбензил, бензгидрид, тритил, метоксибензил, нитробензил и так далее), С₁-C₈-алкилтио, С₆-C₁₂-аралтил (нитрофенилтио и так далее), С₅-C₈-циклоалкилиден, С₁-C₈-ацил (например, С₁-C₈-алканоил (формил, ацетил, хлорацетил, трифторацетил и так далее), С₂-C₁₂-алкоксикарбонил (имеющий в качестве алкильной части метил, этил, пропил, циклопропилметил, циклопропилэтил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, гексил, трихлорэтил, пиридилметил, циклопентил, циклогексил и так далее), С₈-C₁₉-аралкоксикарбонил (имеющий в качестве аралкильной части бензил, бензгидрил, нитробензил и так далее), С₇-C₁₅-ароил (бензоил, нитробензоил и так далее), С₃-C₁₀-ацил двухосновной кислоты (сукцинил, фталоил и так далее), хлорсульфонил, С₀-С₁₀-фосфатный ацил (диалкоксифосфил, дихлорфосфил и так далее), C₃-C₉-триалкилсилил, С₃-C₉-алкоксидиалкилсилил и С₁-C₈-алкилиден или С₇-C₁₄-аралкилиден (бензилиден, метилбензилиден, нитробензилиден и так далее). Кислая аддитивная соль также является аминозащищенным соединением. Одна или две вышеуказанные защитные группы могут быть присоединены к амино.

Производное цефалоспорина формулы I настоящего изобретения может быть получено с использованием любого общепринятого способа, который как правило включает получение кислоты с боковой цепью, 3-заместителя, ядра цефема, интродукцию 7-ацильной боковой цепи и 3-заместителя, разблокировку и так далее. Тем не менее соединение 1 может быть удобно получено в соответствии с любым из следующих способов 1,2 и 3 настоящего изобретения.

Способ 1.

В первом способе производное цефалоспорина формулы I может быть получено путем введения ацильной группы в амин формулы III:

где Het, X, Y, R¹ и R² имеют вышеприведенные значения, а R обозначает водород или карбоксизащитную группу, в котором соединение формулы III или его реакционноспособное производное подвергают взаимодействию с кислотой формулы: Ацил-ОН, где Ацил, Het, X, Y, R, R¹ и R² имеют вышеприведенные значения, и соединение II освобождают от защиты. Сульфоксид формулы II предпочтительно восстанавливают перед освобождением от защиты.

Способ 2.

Во втором способе производное цефалоспорина формулы I может быть получено путем взаимодействия соединения формулы IV:

где Ацил обозначает по выбору защищенный ацил, R³ обозначает алкил или арил, R, X и Y имеют вышеприведенные значения, или его реакционноспособного производного с соединением формулы AcSR²SR¹Het, где Ac обозначает ацил, Het, R¹ и R² имеют вышеприведенные значения, с получением соединения формулы II, и освобождения от защиты соединения II. Как указано выше, сульфоксидные соединения формулы II предпочтительно восстанавливают перед освобождением от защиты.

Способ 3.

В третьем способе производное цефалоспорина формулы I может быть получено путем взаимодействия соединения формулы V:

где Ацил обозначает по выбору защищенный ацил, R, X и Y имеют вышеприведенные значения и М обозначает водород или тяжелый металл, или его реакционноспособного производного с соединением формулы: Hal-R²SR¹Het, где Hal обозначает атом галогена, Het, R¹ и R² имеют вышеприведенные значения, или его реакционноспособным производным, с получением соединения формулы II, которое освобождает рот защиты. Сульфоксидные соединения формулы II восстанавливают перед освобождением от защиты.

Все требуемые исходные материалы для вышеприведенных способов, то есть ядро цефема, кислоты с 7-боковой цепью и 3-заместитель, получают, например, в соответствии с методами, описанными в разделе "Получения" данного описания. Однако настоящее изобретение не предполагает ограниченное использование исходных соединений, которые получают в соответствии с настоящим описанием, и для получения соединения I могут быть использованы эквивалентные соединения, полученные известными методами.

Схема каждого способа описана ниже.

Исходное вещество способа 1,7-амин III и кислоту можно получить, например, в соответствии с методами, приведенными в "Получениe 6 и Получениях 1 и 2" соответственно.

Амидирование, которым ацильную группу вводят в положении 7 ядра цефема, можно осуществить путем взаимодействия карбоновой кислоты или ее реакционноспособного производного с 7-амином или его реакционноспособным производным. Реакцию амидирования можно осуществлять в режиме реакции, хорошо известном в данном области техники. Так, амин подвергают взаимодействию с незначительным избытком кислоты в соответствующем растворителе в присутствии конденсирующего вещества при температуре приблизительно от -30 до 50^oC, предпочтительно при температуре приблизительно от -10 до 30^oC, в течение приблизительно от 10 мин до 10 ч, предпочтительно от 30 мин до 2 ч.

Примеры конденсирующих веществ включают карбодиимид, такой как N, N'-диэтилкарбодиимид, N, N'-дициклогексилкарбодиимид и так далее; карбонильное соединение, такое как карбонилдиимидазол и так далее; изоксазолиниевая соль; ацилами соединения, такое как 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин; галоидзамещенная фосфорная кислота; сульфонил-галид; или амидированный фермент и так далее.

Предпочтительно, амин подвергают взаимодействию с 1-2 моль карбоновой кислоты в присутствии 1-2 моль конденсирующего вещества в растворителе, который не содержит активный водород, например дихлорметан, хлороформ, этилацетат, ацетонитрил или тому подобное.

Реакционноспособные производные 7-амина представляют собой соединение цефема, 7-аминогруппа которого активирована с помощью различных групп, например силильной группы, такой как триметилсилил, метоксидиметилсилил, трет-бутилдиметилсилил и так далее; станнильной группы, посредством которой аминогруппа связана с алканолом, ацетоном, ацетилацетоном, сложным ацетоацетатным эфиром, ацетоацетоанилидом, ацетацетонитрилом, циклопентандионом, ацетилбутилолактоном и так далее, с образованием энамина; алкилиденовой группы, такой как 1-галоалкилиден, 1-галоаралкилиден, 1-алкоксиалкилиден, 1-алкокси-1-феноксиалкилиден, алкилиден, аралкилиден и так далее; кислоты, такой как минеральная кислота, карбоновая кислота, сульфокислота и так далее, с помощью которой аминогруппа образует соль; ацила, который легко отщеплять, например алканоила и так далее; или других С₁-C₁₀-групп, пригодных для данной цели. Реакционноспособные производные амина также включают соединения, в которых защищены функциональные группы, иные, нежели 7-аминогруппа.

Примеры реакционноспособных производных карбоновой кислоты (Ацил-ОН) включают симметричный или смешанный ангидрид (смешанный ангидрид кислоты с минеральной кислотой (фосфорной кислотой, серной кислотой, сложным полуэфиром угольной кислоты и так далее) органической кислотой (алкановой кислоты, аралкановой кислотой, сульфокислотой и так далее) и тому подобное; галоидангидрид (смешанный ангидрид кислоты с галогенводородом); активный сложный эфир, например, сложный эноловый эфир (виниловый эфир, изопропениловый эфир и так далее), сложный ариловый эфир (фениловый эфир, галофениловый эфир, нитрофениловый эфир и так далее), сложный гетероциклический эфир (пиридиловый эфир, бензотриазолиловый эфир и так далее), сложный эфир N-гидроксисоединения, сложный эфир диацилгидроксиламина (сложный N-гидроксисускцинимидоиловый эфир, сложный N-гидроксифталимидоиловый эфир и так далее), сложный тиоловый эфир (аралкилтиоловый эфир, гетероциклический тиоловый эфир и так далее), активный амид (ароматический амид, образованный имидазолом, триазолом, 2-этокси-1,2-дигидрохинолином или диациланилидом) и тому подобное.

Вышеупомянутые реакционноспособные производные амина и/или карбоновой кислоты подвергают взаимодействию в присутствии кислото-захватывающих реагентов, например неорганических оснований, таких как оксиды, гидроксиды, карбонаты, гидрокарбонаты щелочных металлов или щелочно-земельных металлов; органических оснований, таких как третичный амин, ароматический амин и так далее; оксиранов, таких как оксид алкилена, оксид аралкилена и так далее; солей пиридиния, таких как трипиридинийтриазин трихлорид и так далее; адсорбентов, таких как целит и так далее. Предпочтительно, амин подвергают взаимодействию с 1-2 моль реакционноспособного производного карбоновой кислоты (Ацил-ОН) и 0-2 моль кислото-захватывающего агента в инертном растворителе, не содержащем активный водород. Реакцию между ферментативным сложным эфиром и галогененангидридом осуществляют даже в водном растворителе.

После завершения реакции реакционную смесь нейтрализуют кислотой, экстрагируют растворителем и концентрируют. Остаток, очищенный, например, перекристаллизацией из растворителя или колоночной хроматографией, приводит к получению защищенного продукта II, который затем освобождают от защиты традиционным способом с получением конечного продукта, производного цефалоспорина формулы I.

Исходное вещество способа 2, соединение IV, можно получить, например, амидированием соответствующего соединения, имеющего аминогруппу в положении 7β, с использованием известных методов, обычно используемых для амидирования, как описано в "Получении 7".

Другое исходное вещество, ацилтиоалкилтиосоединение (Ас-SR²SR¹Het) может быть получено путем обработки соответствующего гетероциклического тиола гидридом натрия при температуре приблизительно от -30 до 30^oC в растворителе, таком как диметилформамид и так далее, с получением меркаптида щелочного металла, который затем подвергают взаимодействию с галометилтиолкарбоксилатом, получая ацилтиоалкилтиосоединение. Альтернативно, гетероциклический меркаптид щелочного металла подвергают взаимодействию, например, с бромхлорметаном, получая ClR²SR¹Het, который затем обрабатывают тиолкарбоксилатной солью, получая ацилтиометилсоединение AcSR²-SR¹Het.

Реакцию между соединением IV и ацилтиоалкилтиосоединением осуществляют, предпочтительно, путем взаимодействия соединения IV с количеством от равного до избыточного, предпочтительно 1-10 эквивалентов, более предпочтительно 1-3 эквивалента, ацетил- или бензоилтиометилтиопроизводного в соответствующем растворителе в присутствии основания, такого как метилат натрия, при температуре приблизительно от -90 до 50^oC, предпочтительно от -80 до -10^oC, примерно в интервале от 5 мин до 20 ч, предпочтительно в интервале приблизительно от 18 мин до 7 ч.

Можно использовать любые органические растворители при условии, что они не являются кислотными. Примерами особенно предпочтительным растворителей являются тетрагидрофуран, диметилформамид, гексаметилфосфорамид, диметилсульфоксид, метанол, этанол, пропанол и тому подобное.

Способ 2 также эффективно осуществлять с использованием тиоалкилтиопроизводного щелочного металла, полученного путем взаимодействия ацилтиоалкилтиосоединения с алкоксидом щелочного металла.

После завершения реакции реакционную смесь нейтрализуют кислотой, разбавленной водой, и экстрагируют подходящим растворителем. Примеры подходящих растворителей включают этилацетат, дихлорметан и тому подобное. Затем экстракт сушат, концентрируют при пониженном давлении, если желательно, и остаток очищают, например, экстракцией, промывкой, перекристаллизацией или колоночной хроматографией на силикагеле. Растворителями для перекристаллизации являются толуол, этилацетат, ацетонитрил, дихлорметан, метанол и тому подобное. Пригодными элюентами для хроматографии является смесь толуола и этилацетата. Освобождение от защиты приводит к получению искомого производного цефалоспорина формулы I.

Хотя исходное вещество способа 3, соединение V, может быть солью металла или органического основания, такого как пиридин, предпочтительно использовать соль серебра. Атом галогена метилтиометилгалида может быть хлором, бромом или иодом, предпочтительно иодом.

Соединение V может быть получено из соответствующего исходного вещества, например соединения IV, как описано ниже. Соединение V после сульфоксидирования, если необходимо, превращают в 3-тиол, который затем подвергают взаимодействию с основанием, получая соль, предпочтительно соль серебра.

Сульфоксидирование осуществляют путем взаимодействия защищенного соединения IV в соответствующем растворителе с 1-2 моль окислителя, например перекиси водорода, перуксусной кислоты, м-хлорпербензойной кислоты и так далее, при температуре в диапазоне приблизительно от -40 до 10^oC, в течение приблизительно интервала времени от 10 мин до 5 ч. Реакционную смесь затем обрабатывают водным раствором тиосульфата натрия, разбавленным с помощью растворителя, сушат и концентрируют с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищают, например, колоночной хроматографией, на силикагеле, элюируя дихлорметаном, хлороформом и так далее, если необходимо.

3-Тиол получают из 3-сульфонилоксисоединения, растворяя последнее в подходящем растворителе, прибавляют гидросульфид натрия и полученную смесь подвергают взаимодействию при температуре в диапазоне приблизительно от -40 до 0^oC в течение приблизительно 30-60 мин. Смесь нейтрализуют кислотой, такой как хлористоводородная кислота, экстрагируют соответствующим органическим растворителем, таким как этилацетат. Экстракт сушат и концентрируют с получением тиола. Примеры соответствующих растворителей включат диметилформамид, ацетонитрил и тому подобное.

Соль серебра 3-тиола получают путем взаимодействия тиола с незначительным избытком нитрата серебра в подходящем растворителе при температуре в диапазоне приблизительно от -30 до 20^oC в течение примерно 10-30 мин. Примерами растворителей являются тетрагидрофуран, дихлорметан и тому подобное. Серебряную соль получают, например, путем разбавления реакционной смеси водой, экстракции разбавленного раствора дихлорметаном и концентрации экстракта.

Галоидзамещенное алкилтиопроизводное формулы Hal-R²-SR¹Het можно получить хлорметилированием гетероциклического тиола бромхлорметаном в растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии основания, например гидрида натрия. Полученный хлорметилированный продукт затем, если необходимо, подвергают реакции иодного замещения иодидом натрия.

Реакцию между соединением V и 2-галоидзамещенным метилтиопроизводным осуществляют в подходящем растворителе при температуре в диапазоне приблизительно от 0 до 30^oC в течение примерно 2-20 ч. Примерами подходящих растворителей являются гексаметилфосфорамид, диметилформамид и тому подобное. Продукт экстрагируют органическим растворителем, таким как этилацетат и тому подобное, и экстракт концентрируют. Остаток затем очищают, например, колоночной хроматографией на силикагеле.

Восстановление сульфоксида II осуществляют с использованием восстановителей, обычно используемых в области цефалоспоринов, таких как треххлористый фосфор, двуххлористое олово и тому подобное.

В качестве финальной стадии продукт II освобождают от защиты с получением производного цефалоспорина I настоящего изобретения. Освобождение от защиты осуществляют в соответствии с традиционными методиками.

Освобождение от защиты карбокси-защитных групп можно осуществлять в инертном растворителе с использованием традиционного способа. Например, когда карбоксизащитная группа представляет собой реакционноспособную эстеробразующую группу, ее можно отщепить путем обработки защищенного продукта в инертном растворителе кислотой, основанием буферным раствором, ионообменной смолой и тому подобным. Когда карбоксизащитная группа представляет собой недостаточно реакционноспособную эстеробразующую группу, ее можно активировать известными методами перед освобождением от защиты. Активирование осуществляют в зависимости от вида сложного эфира следующим образом: сложные трихлорэтиловые эфиры обрабатывают металлом и кислотой; сложные п-нитробензиловые эфиры обрабатывают гидрогенизацией; солями дитионовой кислоты или металлом и кислотой; сложные фенациловые эфиры обрабатывают облучением светом. Карбоксизащитные группы, которые представляют собой аралкил, можно отщепить каталитическим гидрированием на палладии, платине, никеле и так далее. Карбоксизащитные группы, которые представляют собой третичный алкил, циклопропилметил, 2-алкенил, аралкил, сульфонилхэтил, можно отщепить путем обработки продукта кислотой в присутствии катион-акцептора, такого как анизол, бензолтиол и так далее, если необходимо. Примеры кислот включают минеральные кислоты, кислоты Льюиса, такие как хлорид алюминия, четыреххлористое олово, четыреххлористый титан и так далее, сульфокислоты, такие как бензолсульфокислота, метансульфокислота, трифторметансульфокислота и так далее, сильные карбоновые кислоты, такие как трифторуксусная кислота и так далее. Когда карбоксизащитная группа представляет собой 2-алкенил, ее можно отщепить путем обработки продукта внутрикомплексным соединением триарилфосфан-палладия. Когда карбоксизащитная группа представляет собой фенацил, 2-алкенил, гидроксиаралкил или тому подобное, ее можно отщепить путем обработки продукта щелочью или нуклеофильным реагентом. Как можно понять, для освобождения от защиты используют и другие эквивалентные методы, известные специалистам.

Защищенный гидрокси можно освободить от защиты традиционным способом, например воздействием сильной карбоновой кислоты, кислоты Льиса (например, хлорида алюминия, бис-(алкилстаннил)оксидом) и так далее, если необходимо, в присутствии катион-акцептора, с целью расщепления эфирной связи, под действием кислоты или основания с целью гидролиза группы сложного эфира, и так далее. Данную реакцию обычно осуществляют в растворителе при температуре в диапазоне приблизительно от -10 до 50^oC в течение периода времени от 30 мин до 10 ч, получая искомое гидроксисоединение.

Защищенный амино можно традиционно освободить от защиты, например, следующим образом:
(а) алкоксикарбонил (трет-бутоксикарбонил и так далее) или аналогичная аминозащитная группа: воздействием сильной кислоты (трифторуксусной кислоты, трифторметансульфокислоты и так далее), кислоты Льюиса (хлорид алюминия, четыреххлористое олово, хлорид, титана, хлорид цинка и так далее) и других кислот, при необходимости, в присутствии катион-акцептора (анизола, бензолтиола и так далее);
(b) аралкоксикарбонил (карбобензокси, метилкарбобензокси, дифенилметоксикарбонил и так далее) или аналогичная аминозащитная группа: воздействием указанной кислоты Льюиса и катион-акцептора или водорода (каталитическая гидрогенизация с использованием палладиевого или никелевого катализатора и так далее);
(c) низший алканоил (формил, ацетил, хлорацетил и так далее), группа, образующая основание Шиффа (группа двухвалентного углерода, например, этилиден, припилиден, бензилиден, замещенный бензилиден и так далее), аралкил (тритил, замещенный тритил и так далее), арилтио (фенилсульфенил и так далее), тетрагидропиранил, силил или станнил (триметилстаннил и так далее), или аналогичная группа: воздействием кислоты (хлористоводородной кислоты, серной кислоты, метансульфокислоты и так далее);
(d) другие: методы, специфические для каждой защитной группы (например, тиомочевина для галоацетила или N-алкилдитиокарбамата; гидразин для двухосновного кислотного ацила; пятихлористый фосфор и алканол для амида и так далее).

Вышеописанное и аналогичное освобождение от защиты приведено, например, в J.F.W. McOmie Ed, "Защитные группы в органической химии", стр. 183 (1973) PLEUM Press, Нью-Йорк; S.Patai Ed, "Химия функциональных групп" (1969), Интерсайенз Пабл. Джон Уилли энд Санз Лтд, Лондон; Fl упп Ed. "Цефалоспорины и пенициллины", Академик Пресс, Нью-Йорк (1972) и так далее.

Настоящее изобретение также предлагает способ получения соединения, заявленного в п.1 формулы, который предусматривает введение 3-заместителя, 4-карбоксилатного сложного эфира, 4-карбоксилатной соли или 7-ациала, восстановление сульфоксида или освобождение от защиты. Структурные варианты могут быть получены модификацией ядер цефема, например, в положении 7, если желательно.

Полученную свободную кислоту 1 затем превращают в фармацевтически приемлемые соли, если желательно, традиционными способами, описанными ниже. Такие соли могут быть образованы соответствующим основанием, используемым для медицинских целей в области цефалоспориновых антибиотиков, например соли легких металлов, такие как соль лития, натрия, калия, магния, кальция или алюминия, которые приводят к получению физиологически приемлемых ионов. Другими предпочтительными солями являются те, которые образованы С₁-C₁₂-алкиламмонием, например триметиламмонием, триэтиламмонием, метилморфолинием и так далее, или С₄-C₉-ароматическими основаниями, такими как пиридиний, коллидиний, пиколиний, хинолиний, диметиланилиний и тому подобное. Кроме того, производное цефалоспорина формулы I может быть защищено любой из вышеназванных C₂-C₁₅-фармацевтически активных эстеробразующих групп с получением сложных эфиров, которые проявляют бактерицидную активность при пероральном или парентальном введении, особенно при пероральном введении.

Карбоксилатные соли свободной кислоты 1 могут быть получены традиционно путем взаимодействия кислоты 1 с основанием или солью слабой карбоновой кислоты основания. Например, кислоту 1 нейтрализуют основанием (гидроксидом, карбонатом или бикарбонатом легкого металла) или подвергают обменному разложению с солью низшей карбоновой кислоты (ацетата натрия, лактата натрия, натрий 2-этилгексаноата и так далее). Полученную соль можно выделить, разбавляя реакционную смесь соответствующим растворителем, в котором соль тяжело или незначительно растворяется, или лиофилизацией.

Реакция обычно завершается в течение приблизительного интервала от 1 до 10 мин при температуре ниже, чем приблизительно 50^oC. Когда нет никаких побочных реакций, реакцию можно продолжать в течение определенного периода времени.

Карбоксилатные соли соединения I, когда подвергаются воздействию кислоты, позволяют получить соединение формулы I. Соответственно настоящее изобретение далее предлагает способ получения соединения формулы I путем обработки соли соединения I кислотой.

Когда соединение I имеет основную группу, такую как амино, его можно подвергнуть взаимодействию с кислотой, например хлористоводородной кислотой, уксусной кислотой, с получением кислой аддитивной соли, используя традиционную в области цефалоспоринов методику, например, обрабатывая соединение I приблизительно 1-2 моль кислоты при температуре приблизительно от 0 до 50^oC в течение приблизительно 10-90 мин.

Хотя вышеупомянутые способы 1, 2 и 3 являются предпочтительными для получения соединения I, настоящее изобретение не ограничивается соединениями, получаемыми этими способами, и объем настоящего изобретения включает все соединения I, полученные любыми способами, хорошо известными специалистами в данной области техники.

Упомянутые выше реакции осуществляют при температуре в диапазоне приблизительно от -80 до 100^oC, предпочтительно в диапазоне приблизительно от -40 до 50^oC, в течение приблизительного интервала от 10 мин до 20 ч. Когда продукт стабилен, время реакции может быть продлено. В вышеописанных реакциях по выбору включены любые традиционные методики, например реакционный растворитель, безводные условия, введение инертного газа, перемешивание и так далее.

Примерами реакционных растворителей для вышеупомянутых способов являются углеводороды, такие как пентан, гексан, октан, бензол, толуол, ксилол и тому подобное; галоидзамещенные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, трихлорэтан, хлорбензол и тому подобное; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, метилизобутиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран и тому подобное; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, циклогексанон и тому подобное; сложные эфиры, такие как этилацетат, изобутилацетат, метилбензоат и тому подобное; нитроуглеводороды, такие как нитрометан, нитробензол и тому подобное; нитрилы, такие как ацетонитрил, бензонитрил и тому подобное; амиды, такие как формамид, ацетамид, диметилформамид, диметилацетамид, гексаметилфосфорамид и тому подобное; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и тому подобное; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота и тому подобное; органические основания, такие как диэтиламин, триэтиламин, пиридин, пиколин, коллидин, хинолин и тому подобное; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, гексанол, октанол, бензиловый спирт и тому подобное; вода; и другие виды промышленных растворителей, или их смеси.

Искомый продукт выделяют из реакционной среды путем удаления загрязняющих примесей, таких как непрореагировавшие исходные вещества, побочные продукты или растворители, с использованием традиционных методов, такие как экстракция, упаривание, промывка, концентрация, преципитация, фильтрация, сушка и тому подобное. Выделенный продукт подвергают традиционной обработке, такой как адсорбция, элюирование, перегонка, преципитация, перекристаллизация, хроматография и тому подобное.

Хотя вышеупомянутые способы 1 и 2, 3 являются предпочтительными для получения соединения I, настоящее изобретение не ограничивается соединениями, полученными этими способами, и в пределах объема настоящего изобретения предполагаются все соединения I, полученные любыми способами, известными специалистам в данной области техники.

Соединение настоящего изобретения подвергают в экспериментах in vitro и in vivo для определения потенции в качестве антибиотического средства. При испытании in vitro соединение I доказано чрезвычайно эффективным против грамположительных бактерий, например Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, а также грамотрицательных бактерий, например Escherichia coli, Enterobacter cloacar, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Serratia marcescens, Halmophilus in fluenzae, klebsiella pheumonie, Morgania morganii.

Поэтому настоящее изобретение предлагает способ борьбы с бактериями путем взаимодействия бактерий с эффективным количеством соединения формулы I.

Скорость абсорбции in vivo соединения I после перорального введения определяют путем введения соединения настоящего изобретения мышам и измерения уровня крови. Результат показывает, что соединение I приводит к получению хорошего уровня крови при пероральном введении, что показывает на превосходную скорость абсорбции.

Следовательно, соединение формулы I является эффективным антибиотиком при пероральном и парентеральном введении и пригодно при лечении инфекций, вызванных широким кругом бактерий, которые чувствительны к соединению формулы I.

В другом варианте изобретения предлагается способ лечения и контроля за бактериальными заражениями у человека, животных, скоропортящихся материалов, или в качестве дезинфицирующего средства, который предусматривает внесение эффективного количества соединения формулы I.

Настоящее изобретение также предлагает фармацевтические составы, содержащие в качестве активного компонента эффективное количество соединения формулы I, его фармацевтически приемлемой соли или гидрокси и/или аминозащищенного производного.

Для перорального введения соединение I можно приготавливать в стандартных составах, например капсулах, таблетках, гранулах, порошках и суспензиях вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или наполнителями. Для парентерального введения соединение I приготавливают, например, в виде подкожно, внутримышечно, внутривенно или внутрибрюшинно вводимых растворов или суспензий. Кроме того, соединение настоящего изобретения может быть приготовлено в виде мази, суппозитория, линимента и тому подобного. Пригодная суточная доза вводимого соединения I может составлять приблизительно от 10 мг до 4000 мг, предпочтительно около 100 2000 мг, при пероральном введении, а также около 10 400 мг, предпочтительно около 50 2000 мг, при парентеральном введении.

Следующие приемы предназначены для дополнительной иллюстрации настоящего изобретения и не должны ограничивать его объем.

В примерах используются следующие сокращения: Ac ацетил; At - 2-аминотиазол-4-ил; Bh дифенилметил; Boc трет-бутоксикарбонил; Et этил; Me метил; Ph фенил; PMB п-метоксибензил; Tr тритил.

Получение 1: ацилтиометил
NaSHet __→ AcSCH₂Het
1) Het 1,2,3-триазол (1P1).

К суспензии натриевой соли 1,2,3-триазол-4-тиола (38 г, 309 ммоль) в диметилформамиде (150 мл) при температуре -20^oC прибавляют по каплям хлорметилтиоацетат (37,4 г, 300 ммоль) в течение 10 мин, и смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 2 ч, разбавляя водой и экстрагируя этилацетатом. Экстракт промывают водой, водным раствором кислого углекислого натрия и водой, и сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют при пониженном давлении. Кристаллический остаток промывают гексаном, сушат и перекристаллизовывают из простого эфира с получением 4-ацетилтиометилтио-1,2,3-триазола (38,9 г), выход 69% температура плавления 88-89^oC. ЯМР δ (CDCl₃) ppm: 2,36 (c, 3H) 4,37 (c, 2H), 6,3 (шир. с, 1Н), 7,73 (с, 1Н). ИК n (CHCl₃ см^-1: 3430, 3152, 1693, 1131.

2) Het 1,2,4-триазол (1Р4).

К раствору 1,2,4-триазол-3-тиола (2,23 г, 22,1 ммоль) в диметилформамиде (30 мл) прибавляют гидрид натрия (60% в масле, 840 мг, 21 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. К данному раствору при температуре от -50 до -60^oC прибавляют раствор хлорметилтиолацетата (2,50 г, 20,1 ммоль) в диметилформамиде (5 мл), и смесь перемешивают при той же температуре в течение 20 мин, смешивают с другим количеством тритилхлорида (6,70 г, 24 ммоль) и пиридина (1,94 мл, 24,0 ммоль), перемешивают при охлаждении на льду этилацетатом. Экстракт промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 20:1) и кристаллизуют из простого эфира с получением 3-ацетилтиометилтио-1-тритил-1,2,4-триазола (3,37 г), выход 39% бесцветные кристаллы, температура плавления 124-125^oC.

ЯМР d (CDCl₃) ppm: 2,32 (c, 3H), 4,50 (c, 2H), 7,1-7,2 (м, 6Н), 7,3-7,4 (м, 9Н), с, 1Н), ИК n (CHCl₃) см^-1: 1690, 1490, 1472, 1444, 1383, 1352, 1271, 1228, 1131.

3) Het 5-тетразолил (3РАЗ).

К раствору тетразол-5-тиола (3,00 г, 29,41 ммоль) в диметилформамиде (50 мл) при охлаждении на льду прибавляют гидрид натрия (60% суспензии в масле, 2,59 г, 64,75 ммоль), и смесь перемешивают при охлаждении на льду в течение 5-6 мин. К смеси прибавляют раствор хлорметилтиолацетата (4,39 г, 35,26 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют 10% хлористоводородной кислотой (11 мл) водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (толуол: этилацетат 1: 1), и полученный остаток промывают смесью н-гексана и простого эфира с получением 5-ацетилтиометилтиотетразола (2,49 г) в виде бесцветных кристаллов. Выход 45% температура плавления 90^oC. ЯМР d (CDCl₃ ppm: 2,42 (c, 3H), 4,68 (c, 2H), 8-9 (шир. с, 1Н), ИК n (CHCl₃) см^-1: 3072 шир. 1692, 1500, 1356, 1131.

4) Het 2-пиридил (2РАЗ).

К раствору 2-меркаптопиридина (1,11 г, 9,98 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) прибавляют гидрид натрия (400 мг, 60% дисперсия в масле) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2-3 мин. К данной смеси при температуре -30^oC прибавляют раствор хлорметилтиолацетата (1,12 г, 9,00 ммоль) в диметилформамиде (2 мл), и смесь перемешивают при температуре от -20 до -30^oC в течение одного часа. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой и солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол: этилацетат 20: 1) c получением 2-ацетилтиометилтиопиридина (1,43 г) в виде желтого масла, выход 72% ЯМР d (CDCl₃) ppm: 2,35 (c, 3H), 4,65 (c, 2H), 7,03 (ддд, J=7,4 Гц, J=4,9 Гц, J=1,0 Гц, 1Н), 7,18 (ддд J=8,0 Гц, J=1,0 Гц, J=1,0 Гц, 1Н), 7,51 (ддд J=8,0 Гц, J=7,4 Гц, J=1,8 Гц, 1Н), 8,47 (ддд, J=4,9 Гц, J= 1,8 Гц, J= 1,0 Гц, 1Н). ИК n (CHCl₃ см^-1: 1686, 1576, 1556, 1452, 1414, 1353, 1123 и 956.

5) Het 1,2,3-триазол-4-ил: используя бензоил-производное (4Р7).

1. К суспензии 1,2,3-триазол-4-илтиола в виде натриевой соли (10,0 г, 81,3 ммоль) в диметилформамиде (100 мл) при охлаждении на льду прибавляют бромхлорметан (100 мл), и смесь перемешивают в течение одного часа при той же температуре. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют с получением 4-хлорметилтио-1,2,3-триазола (10,21 г) в виде бесцветных кристаллов, выход 84% температура плавления 80-79^oC. ЯМР d (CDCl₃) ppm: 4,93 (c, 2H), 7,91 (c, 1H), 9,6-10,2 (шир. с, 1Н). ИК n (nujol) cм^-1: 3140, 1499, 1393, 1246, 1230, 1117, 1002.

К раствору тиобензойной кислоты (470 мг, 3,4 ммоль) в диметилформамиде (1 мл) при охлаждении на льду прибавляют гидрид натрия (136 мг, 3,4 ммоль, 60% дисперсия в масле) и затем через 10 мин 4-хлорметил-тио-1,2,3-триазол (449 мг, 3 ммоль), и смесь перемешивают при охлаждении на льду в течение 10 мин и при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водным 5% раствором кислого углекислого натрия, сушат в присутствии cульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 5:1) с получением 4-бензоилтиометилтио-1,2,3-триазола (417 мг). Выход 55% Перекристаллизация данного продукта из смеси гексан:эфир позволяет получить бесцветные игольчатые кристаллы с температурой плавления 72,5-73,5^oC. ЯМР d (CDCl₃) ppm: 4,57 (c, 2H), 7,4-7,65 (м, 3Н), 7,75 (с, 1Н), 7,9-7,96 (м, 1Н); ИК n (CHCl₃ см^-1: 3425, 3146, 1667, 1206, 1175, 911.

Получение 2: хлорметил:
NaSHet __→ ClCH₂SHet.

1) Het тритил-1,2,4-триазол-3-ил (4Р6).

К раствору 1,2,4-триазол-3-илтиола (10,0 г, 99 ммоль) в диметилформамиде (100 мл) при охлаждении на льду прибавляют гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 3,96 г, 99 ммоль), и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 10 мин с получением натрий 1,2,4-триазол-3-илмеркаптида, смешивают с бромхлорметаном (100 мл) и перемешивают при той же температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. К раствору остатка 3-хлорметилтио-1,2,4-триазола в диметилформамиде (100 мл) прибавляют при охлаждении на льду тритилхлорид (27,6 г, 99 ммоль) и триэтиламин (13,8 мл), и смесь перемешивают в течение 30 мин при охлаждении на льду. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток кристаллизуют из простого эфира с получением тритил-3-хлорметилтио-1,2,4-триазола (20,2 г) в виде белых кристаллов, выход 52% температура плавления 121-122^oC. ЯМР δ (CDCl₃) ppm: 5,18 (c, 2H), 7,1-7,2 (м, 6Н), 7,03-7,4 (м, 9Н), 7,95 (с, 1Н), ИК n (CDCl₃) см^-1: 1599, 1492, 1472, 1445, 1389, 1365, 1353, 1325.

2) Het 1-метил-1,2,4-триазол-3-ил- и 2-метил-1,2,4-триазол-3-ил (4Р4).

1. К смеси 1,2,4-триазол-3-илтиола (10,1 г, 0,10 моль) и п-метоксибензилхлорида (17,2 г, 0,11 моль) в дихлорметане (50 мл) прибавляют смесь водного 1 н. раствора гидроксида натрия (105 мл) и тетра-бутиламмонийбромида (750 мг, 2,3 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток кристаллизуют из толуола с получением 3-п-метоксибензилтио-1,2,4-триазола (16,71 г) в виде бесцветных кристаллов. Выход 76% температура плавления 100-101^oC. ЯМР d (CDCl₃) ppm; 3,77 (с, 3Н), 4,32 (с, 2Н), 6,79-6,83, 7,23-7,27 (А2В2, 4Н), 7,00-7,8 (шир. с, 1Н), 8,13 (с. 1Н). ИК n (CHCl₃ см^-1: 3400, 3120 шир. 1611, 1512, 1485, 1465, 1441, 1302.

2. К раствору 3-п-метоксибензилтио-1,2,4-триазол (10,0 г, 45,2 ммоль) в метаноле (100 мл) прибавляют при охлаждении на льду раствор диазометана в простом эфире (получен из 15 г 11-нитрозометилмочевины), и смесь перемешивают в течение одного часа. Реакционную смесь концентрируют и очищают колоночной хроматографией Лобара (толуол:этилацетат 1:2-1:3) с получением 3-п-метоксибензилтио-2-метил-1,2,4-триазола) 5,17 г; ЯМР d (CDCl₃) ppm: 3,63 (c, 3H), 3,79 (c, 3H), 4,34 (c, 2H), 6,80-6,84, 7,19-7,24 (A2B2, 4H), 7,88 (c, 1H); ИК n (CHCl₃) см^-1: 1611, 1511, 1476, 1464, 1440, 1360, 1302. Выход 49% (и 3-п-метоксибензилтио-1-метил-1,2,4-триазола) 3,60 г; ЯМР d (CDCl₃) ppm: 3,78 (c, 3H), 3,87 (c, 3H), 4,31 (c, 2H), 6,80-6,85, 7,30-7,34 (A2B2, 4H), 7,99 (c, 1H); ИК n (CDCl₃) см^-1: 1612, 1512, 1465, 1440, 1421, 1356, 1302. Выход 34%
3. К раствору 3-п-метоксибензилтио-2-метил-1,2,4-триазола (5,09 г, 21,7 ммоль) в смеси дихлорметана (40 мл) и метанола (40 мл) прибавляют хлорнокислое серебро (690 г, 25,9 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляют метанолом (100 мл) и полученные кристаллы 3-аргентиотио-2 метил-1,2,4-триазола собирают фильтрацией, промывают метанолом и сушат. К суспензии данного продукта в диметилформамиде (40 мл) прибавляют бромхлорометан (40 мл) и хлорид лития (2,82 г, 65,2 ммоль), и смесь перемешивают в течение 22 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь смешивают с насыщенным солевым раствором и этилацетатом и фильтруют для удаления нерастворившегося вещества. Органический слой промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 4:1) с получением 3-хлорметилтио-2-метил-1,2,4-триазола (1,62 г) в виде бесцветного масла, выход 46% ЯМР d (CDCl₃) ppm: 3,87 (c, 3H), 5,19 (c, 2H), 7,96 (c, 1H). ИК n (CHCl₃) см^-1: 1479, 1395, 1360.

4. К раствору 3-п-метоксибензилтио-1-метил-1,2,4-триазола (3,55 г, 15,1 ммоль) в смеси дихлорметана (30 мл) и метанола (30 мл) прибавляют хлорнокислое серебро (4,11 г, 18,1 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляют метанолом (100 мл) и полученные кристаллы 3-аргентиотио-1-метил-1,2,4-триазола собирают фильтрацией, промывают метанолом и сушат. К раствору данного продукта в диметилформамиде (30 мл) прибавляют бромхлорметан (30 мл) и хлорид лития (1,96 г, 45,3 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 21 ч. К реакционной смеси прибавляют этилацетат и фильтруют с целью удаления нерастворившегося вещества. Органический слой промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 2:1) с получением 3-хлорметилтио-1-метил-1,2,4-триазола (1,05 г) в виде бесцветного масла. Выход 43% ЯМР d (CDCl₃) ppm: 3,93 (c, 3H), 5,21 (c, 2H), 8,06 (c, 1H). ИК n (CHCl₃), см^-1: 1509, 1471, 1424, 1392, 1359.

3) Het 1,2,3-тиадиазолил (3РА1-1).

К раствору 1,2,3-тиадиазол-5-тиола в виде дигидрата натриевой соли (степень чистоты 70,9% 2,50 г, 10,07 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) прибавляют при охлаждении на льду бромхлорметан (20 мл), и смесь перемешивают при охлаждении на льду в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 20:1) c получением 5-хлор-метилтио-1,2,3-тиадиазола (1,60 г) в виде бесцветного масла. Выход 95% ЯМР d (CDCl₃) ppm: 4,93 (c, 2H), 8,69 (c, 1H). ИК n (CHCl₃) см^-1: 1419, 1395, 1256, 1102.

4) Het 1,3,4-тиадиазол-2-ил (2РА1-1).

К раствору 1,3,4-тиадиазол-2-тиола (4,72 г, 40 ммоль) в диметилформамиде (80 мл) прибавляют при охлаждении на льду гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 1,76 г, 1,1 эквивалента, 44 ммоль) порционно, и смесь перемешивают в течение 15 мин. К полученному раствору прибавляют бромхлорметан (80 мл), и смесь перемешивают при той же температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 20:1) с получением 2-хлорметилтио-11,3,4-тиадиазола (6,05 г) в виде бесцветного масла, выход 91% ЯМР d (CDCl₃)ppm: 5,32 (c, 2H), 9,16 (c, 1H), ИК n (CHCl₃) см^-1: 1389, 1232, 1061.

5) Het 2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил (2РА1-2).

К раствору 2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-тиола (2,64 г, 20 ммоль) в диметилформамиде (40 мл) прибавляют при охлаждении на льду гидрид натрия (880 мг, 60% дисперсия в масле, 1,1 эквивалента, 22 ммоль) порционно, и смесь перемешивают в течение 10 мин. К полученному раствору прибавляют бромхлорметан (40 мл), и смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 ч и 30 мин. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и очищают хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 10:1) с получением 5-хлорметилтио-2-метил-1,3,4-тиадиазола (3,3 г) в виде бесцветного масла. Выход 91% ЯМР d (CDCl₃) ppm: 2,79 (c, 3H), 5,24 (c, 2H). ИК n (CHCl₃) см^-1: 1430, 1392, 1380, 1232, 1189.

6) Het 1-метил-5-тетразолил (3PA1-2).

К раствору натриевой соли 1-метилтетразол-5-тиола (2,00 г, 14,5 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) при охлаждении на льду прибавляют бромхлорметан (20 мл) в одну порцию, и смесь перемешивают в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат (20:1)-(10:1)) c получением 5-хлорметилтио-1-метилтетразола в виде бесцветных кристаллов (1,73 г). Выход 72% температура плавления 55-56^oC. ЯМР d (CDCl₃) ppm: 4,03 (c, 3H), 5,29 (c, 2H). ИК n (CHCl₃) см^-1: 1467, 1408, 1384, 1278, 1235, 1171.

7) Het 2-метилтетразол-5-ил (4Р5).

1. К раствору 5-п-метоксибензилтиотетразола (7,00 г, 31,5 ммоль) в метаноле (150 мл) прибавляют при охлаждении на льду раствор диазометана в простом эфире (получен из 14 г N-нитрозометилмочевины), и смесь перемешивают в течение 1 ч, а затем концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией Лобара (толуол: этилацетат=5:1) с получением 5-п-метоксибензилтио-2-метилтетразола (4,86 г; ЯМР d (CDCl₃) ppm: 3,78 (c, 3H), 4,29 (c, 3H), 4,38 (c, 2H), 6,81-6,85, 7,30-7,34 (A2B2), 4H); ИК n (CHCl₃) см^-1: 1611, 1512, 1390, 1324, 1303; бесцветное масло, выход 65%) и 5-п-метоксибензилтио-1-метилтетразола (2,71 г; ЯМР d (CDCl₃) ppm: 3,79 (c, 3H), 3,80 (c, 3H), 4,49 (c, 2H), 6,82-6,86, 7,27-7,31 (A2B2, 4H). ИК n (CHCl₃) см^-1: 1613, 1513, 1465, 1305; бесцветные кристаллы, выход 36%).

2. К раствору 5-п-метоксибензилтио-2-метилтетразола (4,86 г, 20,59 ммоль) в смеси дихлорметана (40 мл) и метанола (40 мл) прибавляют перхлорат серебра (6,17 г, 26,78 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют метанолом (100 мл) и полученные кристаллы 5-аргентиотио-2-метилтетразола собирают фильтрацией, промывают метанолом и сушат. К раствору данного продукта в диметилформамиде (40 мл) прибавляют бромхлорметан (40 мл) и хлорид лития (2,67 г, 61,7 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь смешивают с насыщенным солевым раствором и этилацетатом и фильтруют с целью удаления нерастворившегося вещества. Органический слой промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 20:1) c получением 5-хлорметилтио-2-метилтетразола (1,91 г) в виде бесцветного масла. Выход 56% ЯМР d (CDCl₃) ppm: 4,37 (c, 3H), 5,23 (c, 2H). ИК n (CHCl₃) см^-1: 1440, 1422, 1410, 1395, 1325.

Получение 3: Замещение иодом

1) Het 1-метил-1,2,4-триазол-3-ил (4Р4).

К раствору 3-хлорметилтио-1-метил-1,2,4-триазола (981 мг, 6,0 ммоль) в ацетоне (10 мл) прибавляют иодид натрия (1,78 г, 12 ммоль), и смесь перемешивают при температуре 50^oC в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют с получением 3-иодо-метилтио-1-метил-1,2,4-триазола (1,50 г) в виде желтого масла. ЯМР δ (CDCl₃) ppm: 3,94 (c, 3H), 4,75 (c, 2H), 8,07 (c, 1H).

2) Het 2-метил-1,2,4-триазол-3-ил (4Р4).

К раствору 3-хлорметилтио-2-метил-1,2,4-триазола (981 мг, 6,0 ммоль) в ацетоне (10 мл) прибавляют иодид натрия (1,78 г, 12,0 ммоль), и смесь перемешивают при температуре 50^oC в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют с получением 3-иодо-метилтио-2-метил-1,2,4-триазола (1,47 г) в виде желтого масла. ЯМР d (CDCl₃) ppm:3,84 (c, 3H), 4,71 (c, 2H), 7,98 (c, 1H).

3) Het 1,2,3-тидиазол-5-ил (3PA2-1).

К раствору 5-хлорметилтио-1,2,3-тиадиазола (999 мг, 6,00 ммоль) в ацетоне (10 мл) прибавляют иодид натрия (1,78 г, 12,00 ммоль), и смесь перемешивают при температуре 50^oC в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают один раз водой, сушат в присутствии сульфата натрия, фильтруют и концентрируют с получением 5-иодометилтио-1,2,3-тиадиазола в виде бурого масла (1,55 г). ЯМР d (CDCl₃) ppm: 4,53 (c, 2H), 8,62 (c, 1H).

4) Het 1,3,4-тиадиазол-2-ил (2PA2-1).

К раствору 2-хлорметилтио-1,3,4-тиадиазола (849 мг, 5,1 ммоль) в ацетоне (10 мл) прибавляют иодид натрия (1,5 г, 2,0 эквивалента, 10 ммоль), смесь перемешивают при температуре 50^oC в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют с получением 2-иодометилтио-1,3,4-тиадиазола (1,2 г, содержит приблизительно 10% исходного хлорметилового соединения) в виде желтого масла. ЯМР d (CDCl₃) ppm: 4,85 (c, 2H), 9,14 (c, 1H).

5) Het 2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил (2РА2-2).

К раствору 5-хлорметилтио-2-метил-1,3,4-тиадиазола (730 мг, 4 ммоль) в ацетоне (6 мл) прибавляют иодид натрия (1,2 г, 2,0 эквивалента, 8 ммоль), и смесь перемешивают при температуре 55^oC в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют с получение 5-иодометилтио-2-метил-1,3,4-тиадиазола (1,05 г) в виде желтого масла. ЯМР d (CDCl₃) ppm: 2,79 (c, 3H), 4,78 (c, 2H).

6) Het 1-метилтетразол-5-ил (3РА2-2).

К раствору 5-хлорметилтио-1-метилтетразола (987 мг, 6,0 ммоль) в ацетоне (10 мл) прибавляют иодид натрия (1,78 г, 12,0 ммоль), и смесь перемешивают при температуре 50^oC в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат в присутствии сульфата натрия, фильтруют и концентрируют с получением 5-иодометилтио-1-метилтетразола в виде желтого масла (1,33 г, содержит около 20 мол. хлорида). ЯМР d (CDCl₃) ppm: 3,98 (c, 3H), 4,76 (c, 2H).

7) Het 2-метилтетразол-5-ил (4Р5, часть 3).

К раствору 5-хлорметилтио-2-метилтетразола (987 мг, 6,0 ммоль) в ацетоне (10 мл) прибавляют иодид натрия (1,78 г, 12,00 ммоль), и смесь перемешивают при температуре 50^oC в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют с получением 5-иодометилтио-2-метилтетразола (1,43 г) в виде желтого масла. ЯМР d (CDCl₃) ppm: 4,38 (c, 3H), 4,74 (c, 2H).

Получение 4: Модификация у Het.

1) Введение тритила с получением тритил-1,2,3-триазол-4-ила (1Р2).

К суспензии 1,2,3-триазол-4-тиола в виде натриевой соли (109 г, 870 ммоль) в диметилформамиде (300 мл) прибавляют по каплям при температуре от -20 до -30^oC хлорметилтиолацетат (109 г, 870 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси прибавляют при охлаждении на льду тритилхлорид (292 г, 1,05 моль) и пиридин (84,5 мл, 1,05 моль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, разбавляют дихлорметаном, промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из простого эфира с получением 4-ацетилтиометил-тио-1-тритил-1,2,3-триазола (183 г), выход 49% температура плавления 115-116^oC, бесцветные кристаллы, ЯМР d (СDCl₃) ppm: 2,29 (c, 3H), 4,34 (c, 2H), 7,05-7,15 (м, 6Н), 7,3-7,4 (и, 9Н), 7,47 (с, 1Н). ИК n (CHCl₃) см^-1: 1688, 1488, 1199, 1128, 1072, 1033, 954.

2) Введение метила с получением (1/2)-метил-1,2,3-триазол-4-ила (1Р3).

К раствору 4-ацетилтиометилтио-1,2,3-триазола (6 г, 31,75 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) прибавляют по каплям при температуре -78^oC раствор 1М литий бис-(триметилсилил)амида в тетрагидрофуране (35 мл, 35 ммоль), и смесь перемешивают при той же температуре в течение 5 мин, после чего прибавляют метил трифторметансульфонат (4,0 мл, 35 ммоль). После перемешивания при той же температуре в течение 2 ч реакционную смесь разбавляют 10% хлористоводородной кислотой (26 мл) и водой, после чего экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водным раствором кислого углекислого натрия и солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат 1:2) с получением 4-ацетилтиометилтио-3-метил-1,2,3-триазола (2,22 г, ЯМР d (CDCl₃) ppm: 2,32 (с, 3Н), 4,13 (с, 5Н), 7,77 (с, 1Н). ИК n (CHCl₃) cм^-1: 1698, 1429, 1355, 1263, 1226, 1205, 1127, 1100, 957, температура плавления 37-38^oC, выход 34% ), 4-ацетилметилтио-1-метил-1,2,3-триазола (884 мг, ЯМР d (CLCl₃) ppm: 2,35 (c, 3H), 4,11 (c, 3H), 4,33 (c, 2H), 7,59 (c, 1H). ИК n (CHCl₃) см^-1: 1691, 1434, 1354, 1285, 1131, 1106, 1058, 1031, 956, температура плавления 71-72^oC, выход 14% ), а также 4-ацетилтиометилтио-2-метил-1,2,3-триазола (175 мг, ЯМР d (CDCl₃) ppm: 2,35 (c, 3H), 4,20 (c, 3H), 4,30 (c, 2H), 7,56 (c, 1H). ИК n (CHCl₃) см^-1: 1691, 1446, 1369, 1130, 1006, 990, 956; масло; выход 3%).

Получение 5: Введение 7-ацила

1) Ацил (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-пентеноил (4Р10-1).

К суспензии хлоргидрата сложного дифенилметилового эфира 7β-амино-3-метансульфонилокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,49 г, 3 ммоль) и (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-пентеновой кислоты (1,03 г, 3,45 ммоль) в дихлорметане (30 мл) прибавляют при температуре -30^oC N-метил-морфолин (1,1 мл, 10 ммоль) и через 2 мин фенил дихлорфосфат (0,49 мл, 3,27 ммоль), и смесь перемешивают при той же температуре в течение одного часа и 20 мин. Реакционную смесь смешивают с 1 н. раствором хлористоводородной кислоты (6 мл) и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, водным 5% -ным раствором кислого углекислого натрия и солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток (2,6 г) растворяют в горячем изопропаноле (100 мл), охлаждают и выделенный палево-желтый порошок собирают фильтрацией с получением сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил-2-пентеноиламино] - 3-метансульфонилокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты (2,01 г). Выход 91% ЯМР d (CDCl₃) ppm: 1,12 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,54 (с, 9Н), 2,5-2,7 (м, 2Н), 2,85 (с, 3Н), 3,55, 3,80 (АВкв, J=18 Гц, 2Н), 5,09 (д, J=5 Гц, 1Н), 5,95 (дд, J=5 Гц, J=8 Гц, 1Н), 6,45 (т. J=7,4 Гц, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 7,2-7,5 (м, 10Н), 7,80 (д, J=8 Гц, 1Н). ИК n (CHCl₃) см^-1: 3400, 1786, 1725, 1669, 1545, 1367, 1287, 1220, 1156.

2) Ацил (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино-ацетил (1Р5).

К суспензии (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоуксусной кислоты (41,7 г, 78,8 ммоль) в дихлорметане (600 мл) прибавляют при температуре -30^oC N-метилморфолин (7,575 г, 75 ммоль), и смесь перемешивают в течение 10 мин, смешивают с гидрохлоридом сложного дифенилметилового эфира 7β-амино-3-метаносульфонилокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты (37,27 г, 75 ммоль), перемешивают при той же температуре в течение 50 мин, смешивают с гидрохлоридом 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимида (14,38 г, 75 ммоль), перемешивают при охлаждении на льду в течение 3 ч, разбавляют водой, экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол, содержащий 0,5% уксусную кислоту:этилацетат 10:1) и элюат обрабатывают эфир-гексаном с получением сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетатмидо] -3-метансульфонилокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты (57,42 г). Бесцветный порошок. Выход 79% Данный продукт содержит приблизительно 5% изомера 2-цефема. ЯМР d (CDCl₃) ppm: 1,48 (c, 9H), 2,78 (c, 3H), 3,45, 3,76 (ABкв J=19,6 Гц, 2Н), 5,13 (д, J=5 Гц, 1Н), 6,06 (дд, J=5 Гц, J=8,8 Гц, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 7,2-7,5 (м, 26Н). ИК n (CHCl₃) см^-1: 3400, 1793, 1724, 1690, 1543, 1513, 1493, 1445, 1368, 1285, 1222, 1157.

3) Ацил - (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоацетил (1Р6).

К суспензии хлоргидрата сложного дифенилметилового эфира 7β-амино-3-метансульфонилокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты (37,27 г, 75 ммоль) и (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоуксусной кислоты (45,63 г, 86 ммоль) в дихлорметане (600 мл) прибавляют при температуре -30^oC N-метилморфолин (27,2 мл, 0,25 моль) в течение 3 мин. Через 4 мин к смеси прибавляют фенил дихлорфосфат (12,3 мл, 82 ммоль). После перемешивания в течение 3 ч смесь разбавляют 10% хлористоводородной кислотой (40 мл) и водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, водным раствором кислого углекислого натрия, разбавленной хлористоводородной кислотой и водой, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в изопропаноле (2 л) путем нагревания и охлаждают с получением сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетамидо]-3-метансульфонилокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты (67 г); бесцветный порошок, выход 92%
4) Ацил - (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетил (3РВ-1).

К суспензии хлоргидрата сложного дифенилметилового эфира 7β-амино-3-метансульфонилокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты (994 мг, 2 ммоль) и (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-метоксииминоуксусной кислоты (662 мг, 2,2 ммоль) в дихлорметане (16 мл) прибавляют при температуре -30^oC N-метилморфолин, (0,72 мл, 6,6 ммоль) и фенил дихлорфосфат (0,33 мл, 2,2 ммоль), и смесь перемешивают при той же температуре в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждают путем прибавления 10% хлористоводородной кислоты (5 мл) и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, 5% водным раствором кислого углекислого натрия и водой, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол: этилацетат 2: 1, содержание 0,5% уксусной кислоты) с получением сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-метоксииминоаце- тил] амино-3-метансульфонил-окси-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,07 г), выход 72% ЯМР d (CDCl₃) ppm: 1,53 (c, 9H), 2,83 (c, 3H), 3,63, 3,88 (AВкв, J= 19 Гц, 2Н), 4,09 (с, 3Н), 5,18 (д, J=5 Гц, 1Н), 6,04 (дд, J=5 Гц, J=9 Гц, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 7,2-7,5 (м, 13Н).

5) Ацил - (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-циклопентилоксииминоацетил (4Р10-3).

К суспензии гидрохлорида сложного дифенилметилового эфира 7β-амино-3-метаносульфонилокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,49 г, 3 ммоль) и (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-циклопентилоксиимино- -уксусной кислоты (1,23 г, 3,5 ммоль) в дихлорметане (30 мл) при температуре -30^oC прибавляют N-метилморфолин (1,1 мл, 10 ммоль) и через 1 мин фенил дихлорфосфат (0,49 мл, 3,3 ммоль), и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь смешивают с 1 н. раствором хлористоводородной кислоты (6 мл) и водой (50 мл) и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, 5% водным раствором кислого углекислого натрия и водой, сушат в присутствии сульфата натрия и очищают хроматографией на силикагеле (толуол: этилацетат 5:1, содержание 0,5% уксусной кислоты) с получением сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-циклопентилокси- иминоацетамидо] -3-метансульфонилокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,86 мг) в виде белой пены, вход 78% ЯМР d (CDCl₃) ppm: 1,53 (c, 9H), 1,3-2,0 (м, 8Н), 2,80 (с, 3Н), 3,61, 3,88 (АВкв, J=19 Гц, 2Н), 4,9-5,0 (м, 1Н), 5,17 (д, J=5 Гц, 1Н), 6,04 (дд, J=5 Гц, J=9 Гц, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 7,3-7,5 (м, 12Н), 8,6 (шир. с, 1Н). ИК n (CHCl₃) cм^-1: 3400, 1792, 1724, 1685, 1543, 1367, 1226, 1220, 1158.

6) Ацил - (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-(2-пропенилоксиимино)ацетил (4Р10-2).

К суспензии хлоргидрата сложного дифенилметилового эфира 7β-амино-3-метансульфонилокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,49 г, 3 ммоль) и (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-(2-пропенилоксиимино )уксусной кислоты 1,13 г, (3,46 ммоль) в дихлорметане (30 мл) при температуре -30^oC прибавляют N-метилморфолин (1,1 мл, 10 ммоль) и через 1 мин фенил дихлорфосфат (0,49 мл, 3,27 ммоль), и смесь перемешивают при той же самой температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь перемешивают с 1 н. раствором хлористоводородной кислоты (6 мл) и водой (30 мл) и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, 5% водным раствором кислого углекислого натрия и водой, сушат в присутствии сульфата натрия и очищают хроматографией на силикагеле (толуол: этилацетат 5:1, содержание 0,5% уксусной кислоты) с получением сложного дифенилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил-2-(2-пропенилоксии- мино)ацетамидо]-3-метансульфонилокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,83 г) в виде палево-желтой пены, выход 79% ЯМР d (CDCl₃) ppm: 1,53 (c, 9H), 2,82 (c, 3H); 3,61, 3,86 (АВкв, J=20 Гц, 2Н), 4,80 (д, J=6 Гц, 2Н), 5,17 (д, J=5 Гц, 1Н), 5,23-5,40 (м, 2Н), 5,94-6,13 (м, 2Н), 6,95 (с, 1Н), 7,2-7,5 (м, 12Н), 8,6 (шир. с, 1Н). ИК n (CHCl₃ см^-1: 3400, 1792, 1725, 1686, 1544, 1367, 1286, 1223, 1219, 1160.

Получение 6: Кислота с 7-боковой цепью.

1) (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоуксусная кислота (4Р1:BocATtr).

1. К cуспензии сложного этилового эфира (Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоуксусной кислоты (86 г, 0,4 моль) в дихлорметане) (1200 мл) прибавляют 4-диметиламинопиридин) (9,6 г, 79 ммоль) и затем ди-трет-бутилдикарбонат (240 мл, 1,04 моль) по каплям при комнатной температуре, и смесь перемешивают в течение 19 ч. Реакционную смесь смешивают с 0,5 н. раствором хлористоводородной кислоты (500 мл), и берут дихлорметановый слой. Органический слой промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток разбавляют этанолом (200 мл) и вновь концентрируют. К раствору данного остатка в этаноле (300 мл) при охлаждении на льду прибавляют по каплям раствор гидроокиси натрия (64 г, 1,6 моль) в воде (300 мл), и смесь перемешивают при охлаждении на льду в течении 30 мин и при комнатной температуре в течение 19 ч. Реакционную смесь смешивают с концентрированной хлористоводородной кислотой (140 мл) и ледяной водой (1000 мл) и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Полученный кристаллический остаток промывают водой, сушат и промывают простым эфиром с получением (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоуксусной кислоты (86,3 г) в виде бесцветных кристаллов, температура плавления 170-173^oC (разложение). ЯМР δ (CDCl₃ SOCD₃) ppm: 1,55 (c,9H), 7,38 (c, 1H). ИК n (Nujol) см^-1: 3640, 3510, 3125, 2520 шир. 1730, 1635, 1600, 1530, 1295, 1165, 1000.

2 К раствору (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоуксусной кислоты (86,3 г, 0,30 моль) в диметилформамиде (600 мл) прибавляют карбонат калия (92 г, 0,67 моль) и трифенилметилхлорид (100 г, 0,36 моль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь вливают в смесь концентрированной хлористоводородной кислоты (111 мл) и ледяной воды (1500 мл) и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, 5% водным раствором кислого углекислого натрия, 2% хлористоводородной кислотой и солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток кристаллизируют из дихлорметана с получением (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоуксусной кислоты (144 г) в виде бесцветных кристаллов, выход 91% температура плавления 157-158^oC. ЯМР d (CDCl₃-CD₃SOOD₃) ppm: 1,50 (c, 9H), 7,04 (c, 1H), 7,2-7,4 (м, 15Н). ИК n (Nujol) см^-1: 3200, 1726, 1697, 1563, 1281, 1243, 1155.

2) (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-пентеновая кислота (S 1108)

1. К раствору сложного метилового эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты (700 мг, 4,65 ммоль), пропиональдегида (405 мг, 6,97 ммоль) и уксусной кислоты (28 мг, 0,47 ммоль) в дихлорметане (3 мл) прибавляют раствор пиперидина (24 мг, 0,28 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл), и смесь перемешивают при температуре -27^oC в течение 120 мин. Реакционную смесь промывают разбавленной хлористоводородной кислотой и водой и концентрируют при пониженном давлении при температуре ниже 15^oC с получением 4-хлор-2-пропилиденацетоуксусной кислоты в виде ее сложного метилового эфира (818 мг), выход составляет 92% ЯМР δ (CDCl₃) ppm: 1,08 (т, J=7,5 Гц, 3Н), 1,55 (т, J=7,5 Гц, 3Н), 2,2-2,8 (м, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 3,82 (с, 3Н), 4,35 (с, 2Н), 4,40 (с, 2Н), 7,0-7,4 (м, 1Н).

К раствору сложного метилового эфира 4-хлоро-2-пропилиденацетоуксусной кислоты (818 мг, 4,29 ммоль) в диметилформамиде (2,1 мл) прибавляют бромистый натрий (957 мг, 9,3 ммоль), и смесь перемешивают при температуре 22^oC в течение 2 ч с получением раствора сложного метилового эфира 4-бромо-2-пропилиденацетоуксусной кислоты. ЯМР d (CDCl₃) ppm: 1,15 (т, J=7,5 Гц, 3Н), 2,50 (кв, J= 7,5 Гц, 3Н), 2,53 (кв, J=7,5 Гц, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 3,90 (с, 3Н), 4,15 (с, 2Н), 4,22 (с, 2Н), 7,10 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,12 (т, J=7,5 Гц, 1Н). Данный раствор разбавляют дихлорметаном (0,7 мл), смешивают с раствором тиомочевины (354 мг, 4,65 ммоль) в диметилформамиде (1,4 мл) и перемешивают при температуре от 15^oC до 30^oC в течение 25 мин. Реакционную смесь промывают водным раствором гидроокиси натрия и солевым раствором, концентрируют при температуре менее 15^oC при пониженном давлении смешивают с ацетоном (1,8 мл) и нейтрализуют 35% хлористоводородной кислотой. Выделенные кристаллы промывают ацетоном и сушат в присутствии сульфата натрия с получением гидрохлорида сложного метилового эфира (Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-пентеновой кислоты (452 мг), выход 43% температура плавления 79-80^oC (разложение). Элементный анализ приводит к получению значений, соответствующих C₉H₁₂N₂O₂ HCl·H₂O. ЯМР d (CO₃OD) ppm: 1,14) (т, J=8 Гц, 3Н), 2,61, (квд, J=7,6 Гц, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 6,71 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 6,83 (с, 1Н). ИК n (CHCl₃) см^-1 см^-1: 3360, 3095, 1721, 1635, 1592, 1235.

3. Раствор хлоргидрата сложного метилового эфира (Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-пентеновой кислоты (550 мг, 2,2 ммоль) в дихлорметане (3 мл) встряхивают с 7% водным раствором кислого углекислого натрия (3,8 мл). Берут органический слой и концентрируют до 1,7 мл. Полученный раствор смешивают с раствором ди-трет-бутилдикарбоната (0,53 мл, 2,3 ммоль, 1,05 эквивалента) и пиридина (57 мкл, 0,72 ммоль) или диметиламинопиридином (27 мг, 0,22 ммоль) в дихлорметане (0,8 мл) и перемешивают при температуре 25^oC в течение 6 ч. Реакционную смесь смешивают с 1,6% хлористоводородной кислотой (1,72 мл) и перемешивают. Берут органический слой, промывают водным раствором кислого углекислого натрия, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением сложного метилового эфира (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-пентеновой кислоты (528 мг) в виде масла, выход 71% ЯМР d (CDCl₃) ppm: 1,10 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,52 (c, 9H), 2,42 (дкв, J=7,6 Гц, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 6,76 (т, J= 7,6 Гц, 1Н), 6,89 (с, 1Н). ИК n (CHCl₃) см^-1: 3680, 1723, 1522, 1218.

4. К раствору сложного метилового эфира (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-)-2-пентеновой кислоты (425 мг, 1,4 ммоль) в изопропаноле (1,3 мл) и воде (3,7 мл) прибавляют гидроокись натрия (163 мг, 4,13 ммоль), и смесь перемешивают при температуре 65^oC в течение 90 мин. Реакционную смесь доводят до pН 4,7 с использованием 35% хлористоводородной кислоты и поддерживают в течение 1 ч при температуре 20^oC. Выделившиеся кристаллы собирают фильтрацией, промывают изопропанолом и сушат с получением (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-пентеновой кислоты (325 мг), выход 86% температуре плавления 187^oC (разложение). ЯМР d (CDCl₃), ppm 1,09 (т, J= 7,6 Гц, 3Н), 1,55 (с, 9Н), 2,64 (квд, J=7,6 Гц, 2Н), 6,69 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 6,96 (с. 1Н). ИК n (CHCl₃) см^-1: 3160, 2548 шир. 1721, 1685, 1556, 1252, 1156.

Получение 7: другие модификации у кольца цефема.

1). Получение 7β-амина: Het 1,2,3-триазол-4-ил (1Р7).

К раствору сложного дифенилметилового эфира 7β-фенилацетамидо-3-(1,2,3-триазол-4-ил)тиометил-тио-3-цефем-4-карбоновой кислоты (629 мг, 1 ммоль) в дихлорметане (7 мл) при охлаждении на льду прибавляют пиридин (162 мкл, 2 ммоль) и пятихлористый фосфор (380 мг, 1,8 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. Раствор по каплям прибавляют к раствору 1,3-бутандиола (0,46 мл) в дихлорметане (2 мл) при температуре -30^oC. После перемешивания при охлаждении на льду в течение 30 мин реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток приводит к получению порошка (518 мг), содержащего хлоргидрат сложного дифенилметилового эфира 7β-амино-3-(1,2,3-триазол-4-ил)тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты из этилацетата дихлорметана. Данный порошок (100 мг) суспендируют в дихлор метане, встряхивают с 5 водным раствором кислого углекислого натрия, затем сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением сложного дифенилметилового эфира 7β-амино-3-(1,2,3-триазол-4-ил)тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты (10 мг). Выход 10% ЯМР d (CDCl₃)-CD₃OD₃) ppm: 3,61, 3,73 (ABкв, J=17 Гц, 2Н), 4,07б 4,14 (АВкв, J=14 Гц, 2Н), 4,74 (д, J=5 Гц, 1Н), 4,95 (д, J=5 Гц), 1Н), 6,96 (с, 1Н), 7,2-7,5 (м, J=5 Гц, 10Н), 7,56 (с, 1Н), ИК n (CHCl₃) cм^-1: 1776, 1726.

2) Получение 7β-амина: Het тритил-1,2,3-триазол-4-ил (4Р9).

1) К раствору сложного дифенилметилового эфира 7β-фенилацетамидо-3-(1,2,3-триазол-4-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (10,0 г, 15,9 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при охлаждении на льду прибавляют пиридин (1,54 мл, 19,1 мл) и тритилхлорид (5,32 г, 19,1 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционную смесь смешивают с 10% хлористоводородной кислотой (2 мл), разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. К раствору остатка в дихлорметане (50 мл) при охлаждении на льду прибавляют пиридин (2,57 мл, 31,8 ммоль) и пятихлористый фосфор (5,96 г, 28,6 ммоль), и смесь перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь прибавляют по каплям к раствору 91,3-бутандиола (8,6 мл, 95,9 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при температуре -30^oC, и смесь перемешивают при температуре от -20 до -30^oC в течение 10 мин и при охлаждении на льду в течение 40 мин. Реакционную смесь смешивают с водой, разбавляют дихлорметаном, промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток распыляют с простым эфиром, промывают простым эфиром, растворяют в дихлорметане, промывают 5% водным раствором кислого углекислого натрия, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 2:1) с получением сложного дифенилметилового эфира 7β-амино-3-(тритил-1,2,3-триазол-4-илтиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты (6,70 г, палево-желтая пена, выход 56% ЯМР d (CDCl₃) ppm: 3,62, 3,82 (АВкв, J=17,6 Гц, 2Н), 4,05, 4,16 (АВкв, J=13,4 Гц, 2Н), 4,66 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 4,87 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 7,05-7,5 (м, 25H), 7,45 (c, 1H). ИК n (CHCl₃) см^-1: 3410, 1782, 1731, 1605, 1496, 1450, 1390, 1368) и сложного дифенилметилового эфира 7β-амино-3-(1,2,3-триазол-4-илтиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты (2,72 г, палево-желтый кристаллический порошок, выход 335. ЯМР d (CDCl₃) ppm: 3,58, 3,73 (АВкв, J=17,5 Гц, 2Н), 4,05, 4,14, (АВкв, J=13,7 Гц, 2Н), 4,73 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 4,94 (д, J= 5,0 Гц, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 7,25-7,5 (м, 10Н), 7,56 (с, 1Н). ИК n (CHCl₃) см^-1: 3430, 1780, 1730, 1602, 1495, 1451, 1388, 1362; температура плавления 112-115^oC).

3) Окисление в сульфоксид (2РВ1).

К раствору сложного дифенилметилового эфира 7β-(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоа- цетамидо)-3-метансульфонилокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты (30,0 г, 30,9 ммоль) в дихлорметане (300 мл) при температуре -30^oC прибавляют м-хлорпербензойную кислоту (7,33 г, степень кислоты 80% 1,1 эквивалента 34,0 ммоль), и смесь перемешивают при температуре от -20 до -30^oC в течение 20 мин. Через 20 мин реакционную смесь смешивают с водным 5% раствором тиосульфата натрия (15 мл), разбавляют дихлорметаном, промывают водным 5% раствором кислого углекислого натрия и солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 5:1-3:1) с получением сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетиламино]-3-метансульфонилокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде его 1β-оксида (26,9 г) в качестве палево-бурой пены. Выход 95% ЯМР d (CDCl₃) ppm: 1,50 (c, 9H), 2,74 (c, 3H), 3,35, 3,89 (АВкв, J=18,6 Гц, 2H), 4,55 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 6,31 (дд, J=5,0 Гц, J= 10,1 Гц, 1Н), 7,00 (с, 2Н), 7,15-7,50 (м, 25Н), 7,88 (д, J=10,1 Гц, 1Н), 8,33 (шир. с, 1Н). ИК n (CHCl₃) cм^-1: 3430, 1806, 1725, 1687, 1543, 1510, 1493, 1368, 1282, 1227, 1188, 1154.

4) Замещение с получением тиола (2РВ2).

К раствору 1β-оксида сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетамидо] -3-метансульфонилокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты (25,0 г, 25,3 ммоль) в диметилформамиде (200 мл) при температуре -30^oC прибавляют гидрат гидросульфида натрия (70% 5,07 г, 2,5 эквивалента, 63,4 ммоль), и смесь перемешивают при температуре от -20 до 30^oC в течение одного часа. Реакционную смесь смешивают с 10% хлористоводородной кислотой (20 мл), разбавляют водой, экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток растворяют в толуоле и концентрируют до сухости с получением 1β-оксида сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетамид]-3-меркапто-3-цефем-4-карбоновой кислоты (23,3 г, содержит 8 мас. толуола) в виде желтой пены. Выход 91% ЯМР d (CDCl₃) ppm: 1,49 (c, 9H), 3,27, 3,67 (АВкв, J=18,4 Гц, 2Н), 4,50 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 5,12 (шир. с, 1Н), 6,25 (дд, J=4,8 Гц, J=10,0 Гц, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 8,41 (шир. с, 1Н). ИК n (CHCl₃) см^-1: 3396, 1799, 1715, 1686, 1543, 1509, 1493, 1445, 1383, 1369, 1277, 1155.

Пример 1: 3-Замещение тиолацилатом

1). Ацил фенилацетил; Het 1,2,3-триазол-4-ил (1Р8).

К раствору 4-ацетилтиометилтио-1,2,3-триазола (920 мг, 4,87 ммоль) в диметилформамиде (24 мл) при температуре -60^oC прибавляют по каплям раствор метилата натрия в метаноле (1,28 н. 7,5 мл). После перемешивания при той же температуре в течение 30 мин прибавляют по каплям раствор сложного дифенилметилового эфира 7β-фенилацетамидо-3-метансульфонил-окси-3-цефем-4-карбоновой кислоты (2,32 г, 4 ммоль) в диметилформамиде (8 мл). Через 30 мин реакционную смесь нейтрализуют 10% хлористоводородной кислотой, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат в присутствии сульфата натрия и очищают хроматографией на силикагеле. Фракцию кристаллизуют из этилацетата с получением сложного дифенилметилового эфира 7β-фенилацетамидо-3-(1,2,3-триазол-4-ил)тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,14 г). Выход 45% температура плавления 169-171^oC (разложение), ЯМР d (CDCl₃-CD₃OD) ppm: 3,52, 3,62 (АВкв, J=14 Гц, 2Н), 4,95 (д, J=5 Гц, 1Н), 5,74 (д, J= 5 Гц, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 7,2-7,5 (м, 15Н), 7,57 (с, 1Н), ИК n (КВ) см^-1: 3400, 3300, 1784, 1700, 1650, 1520, 1375, 1220, 1170.

2). Ацил (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-пентеноил; Het 1,2,3-триазол-4-ил (4Е2-1).

К раствору 4-ацетилтиометилтио-1,2,3-триазола (230 мг, 1,22 ммоль) в диметилформамиде (6 мл) прибавляют по каплям 1,26 н. раствор метилата натрия в метаноле (1,9 мл) при температуре -60^oC, и смесь перемешивают в течение 20 мин, смешивают с раствором сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-пентеноил-амино- -3-метансульфонилокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты (740 мг, 1 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) и перемешивают при той же температуре в течение 40 мин. Реакционную смесь разбавляют 10% хлористоводородной кислотой (2 мл) и водой (30 мл) и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат в присутствии сульфата натрия и очищают хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 2:1) c получением сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-пентеноиламино] - -3-(1,2,3-триазол-4-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (553 мг) в виде бесцветной пены. Выход составляет 70% ЯМР d (CDCl₃) ppm: 1,14 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,54 (с, 9Н), 2,55-2,75 (м, 2Н), 2,9-3,3 (шир. 2Н), 3,91, 4,07 (АВкв, J=12 Гц, 2Н), 4,98 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 7,2-7,5 (м, 10Н), 7,62 (с, 1Н), 8,11 (д, J= 8 Гц, 1Н). ИК n (CHCl₃) см^-1: 3420, 3330, 3150, 1758, 1712, 1665, 1551, 1218, 1155.

3). Ацил - (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-циклопентилоксииминоацетил.

Het 1,2,3-триазол-4-ил (4Е2-3).

К раствору 4-ацетилтиометилтио-1,2,3-триазола (374 мг, 1,98 ммоль) в диметилформамиде (9 мл) прибавляют по каплям 1,26 н. раствор метилата натрия в метаноле (3,1 мл) и смесь перемешивают при температуре -60^oC в течение 25 мин. К этой смеси прибавляют по каплям раствор сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-циклопентилокси- иминоацетамидо] -3-метансульфонилокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,20 г, 1,5 ммоль) в диметилформамиде (4,5 мл), и смесь перемешивают при той же температуре в течение 40 мин, смешивают с уксусной кислотой (0,3 мл), разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, 5% водным раствором кислого углекислого натрия и очищают хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат (3:1)-(2:1)). Элюирующее вещество кристаллизуют из толуола и перекристаллизовывают из этилацетата с получением сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-циклопентилокси- -иминоацетамидо]-3-(1,2,3-триазол-4-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (274 мг). Выход составляет 22% температура плавления 198^oC (разложение). ЯМР d (СDCl₃-CD₃OD) ppm: 1,55 (c, 9H), 1,3-2,0 (м, 8Н), 3,56, 3,72 (АВкв, J= 17 Гц, 2Н), 4,9-5,0 (м, 1Н), 5,06 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 5,86 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 7,3-7,5 (м, 11Н), 7,60 (с, 1Н). ИК n (КВr) cм^-1: 3330, 3200, 1785, 1725, 1698, 1660, 1570, 1525, 1370, 1241, 1220, 1160.

4). Ацил - (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-(2-пропенилоксиимино- )ацетил.

Het 1,2,3-триазол-4-ил (4Е2-2).

К раствору 4-ацетилтиометилтио-1,2,3-триазола (230 мг, 1,22 ммоль) в диметилформамиде (6 мл) прибавляют по каплям 1,26 н. раствор метилата натрия в метаноле (1,9 мл) и температуре -60^oC, и смесь перемешивают при той же температуре в течение 25 мин и охлаждают до температуры -78^oC. К реакционной смеси прибавляют по каплям раствор сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбонил-аминотиазол-4-ил)-2-(2-пропенилокс- иимино)ацетамидо] -3-метансульфонилокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты (770 мг, 1 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) и смесь перемешивают при той же температуре в течение 40 мин. Реакционную смесь разбавляют 1 н. раствором хлористоводородной кислоты (2 мл) и водой (50 мл) и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат в присутствии сульфата натрия и очищают хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 2:1). Элюированное вещество кристаллизуют из толуола с получением сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазил-4-ил)-2-(2-пропенилокси- имино)ацетамидо]-3-(1,2,3-триазол-4-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (415 мг) в виде бесцветных кристаллов. Выход составляет 51% температура плавления 167-170^oC (разложение). ЯМР d (CDCl₃-CD₃OD) ppm: 1,55 (c, 9H), 3,54, 3,69 (АВкв, J=17 Гц, 2Н), 4,16 (с, 2Н), 4,82 (д, J=5,8 Гц, 2Н), 5,07 (д, J= 4,6 Гц, 1Н), 5,26 (дд, J=1,4 Гц, J=10,6 Гц, 1Н), 5,37 (дд, J=1,4 Гц, J=17,4 Гц, 1Н), 5,86 (д, J=4,6 Гц, 1Н) 6,04 (ддт, J=5,8 Гц, J=10,6 Гц, J=17,4 Гц, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 7,3-7,5 (м, 11Н), 7,60 (с, 1Н). ИК n (CHCl₃) см^-1: 3400, 3300, 3200, 1782, 1717, 1696, 1658, 1534, 1370, 1281, 1240, 1221, 1154=
5). Ацил - (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоацетил; Het - 1,2,3-триазол-4-ил (1ЕО2).

К раствору 4-ацетилтиометилтио-1,2,3-триазола (11,50 г, 61 ммоль) и диметилформамиде (300 мл) прибавляют по каплям раствор метилата натрия (1,28 н. 94 мл) в метаноле при температуре от -60 до -50^oC. После перемешивания в течение 20 мин к смеси в течение 7 мин при той же температуре прибавляют раствор сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетамидо]-3-метансульфонилокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты (48,55 г, 50 ммоль) в диметилформамиде (190 мл). Через 50 мин реакционную смесь разбавляют уксусной кислотой (10 мл) и водой (2 л) и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из толуола и перекристаллизовывают из смеси этилацетат толуол с получением сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-4-тиазолил)-2-тритилоксиимино- ацетамидо]-3-(1,2,3-триазолил-4-ил)тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов (29,14 г). Выход составляет 57% температура плавления 190-200^oC (разложение). ЯМР d (CDCl₃-CD₃OD) ppm: 1,53 (c, 9H), 3,45, 3,63 (АВкв, J= 17,2 Гц, 2Н), 4,12, 4,15 (АВкв, J=14,2 Гц, 2Н) 5,08 (д, J=5 Гц, 1H), 5,88 (д, J=5 Гц, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,2-7,5 (м, 25Н), 7,60 (с, 1Н). ИК n (КВr) cм^-1: 3390, 3210, 1800, 1725, 1688, 1555, 1495, 1449, 1375, 1275, 1245, 1225, 1155.

6). Ацил - (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоацетил; Het - 1,2,3-триазол-4-ил (с тиолбензоатом) (4Е2-4).

К раствору 4-бензоилтиометилтио-1,2,3-триазола (150 мг, 0,60 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) при температуре -60^oC прибавляют раствор метилата натрия в метаноле (1,26 н. 0,95 мл), и смесь перемешивают в течение 80 мин при температуре от -50 до -60^oC. К смеси при температуре -70^oC прибавляют раствор сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетамидо]-3-метансульфонилокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты (485 мг, 0,5 ммоль) в диметилформамиде (2 мл), и смесь перемешивают при температуре -70^oC в течение 20 мин. Реакционную смесь смешивают с уксусной кислотой (0,1 мл), разбавляют водой, экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток кристаллизуют из толуола с получением сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетамидо]-3-(1,2,3-триазол-4-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (227 мг) в виде бесцветных кристаллов. Выход 44% ЯМР d (CDCl₃-CD₃OD) ppm: 1,53 (c, 9H), 3,45, 3,63 (АВкв, J=17,2 Гц, 2Н), 4,12, 4,15 (АВкв, J= 14,2 Гц, 2Н), 5,08 (д, J=5 Гц, 1Н), 5,88 (д, J=5 Гц, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,2-7,5 (м. 25Н), 7,60 (с, 1Н). ИК n (KBr) см^-1; 3390, 3210, 1800, 1725, 1688, 1555, 1495, 1449, 1375, 1275, 1245, 1225, 1155.

7). Ацил - (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоацетил; Het - 1-тритил-1,2,3-триазол-4-ил (1Е3).

К раствору 4-ацетилтиометилтио-1-тритил-1,2,3-триазола (25,0 г, 58 ммоль) в смеси диметилформамид (300 мл) и тетрагидрофурана (100 мл) при температуре -78^oC прибавляют по каплям раствор метилата натрия в метаноле (1,35 н. 37,8 мл, 51 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин к смеси при температуре -78^oC в течение 5 мин прибавляют раствор сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетамида] -3-метансульфонилокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты (45,0 г, 48,3 ммоль) в смеси диметилформамида (120 мл) и тетрагидрофурана (45 мл). После перемешивания в течение 1 ч при температуре 78^oC реакционную смесь разбавляют 10% хлористоводородной кислотой (19 мл) и водой (1,5 л) и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат (15-10):1) и порошкуют в смеси гексана и простого эфира с получением сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимин- оацетамидо] -3-(1-тритил-1,2,3-триазол-4-ил)-2-тритилокси-иминоацетами- до]-3-(1-тритил-1,2,3-триазол-4-ил)тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде белого порошка (49,1 г). Выход 84% ЯМР d (CDCl₃) ppm: 1,50 (c, 9H), 3,31, 3,56 (АВкв, J=17 Гц, 2Н), 4,05 (с, 2Н), 4,97 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 5,84 (дд, J=4,8 Гц, J=8,7 Гц, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 7,05-7,4 (м, 14Н), 7,45 (с, 1Н), 8,4-8,7 (шир.с, 1Н). ИК n (CHCl₃) см^-1: 3400, 1783, 1718, 1685, 1541, 1490, 1443, 1368, 1154.

8). Ацил - (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетил; Het - 1-тритил-1,2,3-триазол-4-ил (3Е1-2-2).

К раствору 4-ацетилтиометилтио-1-тритил-1,2,3-триазола (414 мг, 0,96 ммоль) в смеси диметилформамида (5 мл) и тетрагидрофурана 2,5 мл) прибавляют 1,28 н. раствор метилата натрия (0,69 мл, 0,88 ммоль) при температуре -78^oC, и смесь перемешивают в течение 12 мин. К этой смеси прибавляют по каплям раствор сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотриазол-4-ил)-2-метоксииминоац- етил] амино-3-метаносульфонилокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты (594 мг, 0,8 ммоль) в диметилформамиде (2,5 мл) в течение 2 мин, и смесь перемешивают при той же температуре в течение одного часа. К смеси прибавляют 10% хлористоводородную кислоту (1 мл) для охлаждения реакции и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 2:1) с получением сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-метоксииминоаце- тил] амино-3-(1-тритил-1,2,3-триазол-4-ил)тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде белой пены (579 мг). Выход составляет 70% ЯМР d (CDCl₃) ppm: 1,52 (c, 9H), 3,65, 3,81 (АВкв, J=18 Гц, 2Н), 4,10, 4,19 (АВкв, J= 12 Гц, 2Н), 5,02 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 5,90 (дд, J=4,8 Гц, J=8,8 Гц, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 7,0-7,5 (м, 27Н), 8,8 (шир. с, 1Н), ИК n (CHCl₃ см^-1: 3400, 1780, 1720, 1680, 1540, 1370.

9). Ацил - (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоацетил. Het - 1-метил-1,2,3-триазол-4-ил (1Е4-1).

К раствору 4-ацетилтиометилтио-1-метил-1,2,3-триазола (392 мг, 1,93 ммоль) в смеси диметилформамида (6 мл) и тетрагидрофурана (2 мл) при температуре -78^oC прибавляют по каплям раствор 1,28 н. метилата натрия (1,33 мл, 1,70 ммоль) в метаноле. После перемешивания в течение 15 мин к смеси прибавляют раствор сложного диметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетамидо]-3-метансульфонилокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,50 г, 1,54 ммоль) в диметилформамиде (5 мл). После перемешивания в течение одного часа при той же температуре реакционную смесь нейтрализуют 10% хлористоводородной кислотой, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 3:2) c получением сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- -ацетамидо] -3-(1-метил-1,2,3-триазол-4-ил)тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,43 г). Выход составляет 90% Бесцветная пена. ЯМР d (CDCl₃) ppm: 1,49 (c, 9H), 3,35, 3,51 (АВкв, J=16,8 Гц, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 4,08 (с, 2Н), 5,06 (д, J=4,7 Гц, 1Н), 5,91 (дд, J=8,6 Гц, J=4,7 Гц, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 7,15-7,50 (м, 26Н), 7,66 (д, J= 8,6 Гц, 1Н), 8,83 (шир. с. 1Н); ИК n (CHCl₃ см^-1: 3390, 1781, 1714, 1684, 1540, 1490, 1443, 1366, 1281, 1218, 1153, 970.

10). Ацил - (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоацетил; Het - 2-метил-1,2,3-триазол-4-ил (1Е4-2).

К раствору 4-ацетилтиометилтио-2-метил-1,2,3-триазола (392 мг, 1,93 ммоль) в смеси диметилформамида (8 мл) и тетрагидрофурана (4 мл) прибавляют по каплям раствор 1,28 н. метилата натрия (1,33 мл, 1,70 ммоль) в метаноле при температуре -78^oC, и смесь перемешивают в течение 15 мин. К смеси прибавляют раствор сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетамидо]-3-метансульфонилокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,50 г, 1,54 ммоль) в диметилформамид (5 мл). После перемешивания смесь нейтрализуют 10% хлористоводородной кислотой, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат 1:1) с получением сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетамидо]-3-(2-метил-1,2,3-триазол-4-ил)тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты 91,45 мг) в виде бесцветной пены. Выход составляет 91% ЯМР d (CDCl₃) ppm: 1,50 (c, 9H), 3,32, 3,43 (АВкв, J= 16,8 Гц, 2Н), 3,98 (с, 2Н), 4,10 (с, 3Н) 5,07 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 586 (дд, J=8,3 Гц, J=4,9 Гц, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 7,15-7,45 (м, 25Н), 7,49 (с, 1Н), 7,61 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 8,85 (шир. с, 1Н). ИК n (CHCl₃) см^-1: 3402, 1785, 1717, 1686, 1563; 1493, 1445, 1369, 1280, 1155, 1115, 1079, 972, 910.

11). Ацил - (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоацетил; Her - 1-тритил-1,2,4-триазол-3-ил (1Е5).

К раствору 3-ацетилтиометилтио-1-тритил-1,2,4-триазола (1,17 г, 2,71 ммоль) в смеси диметилформамида (10 мл) и тетрагидрофурана (5 мл) прибавляют по каплям раствор метилата натрия в метаноле (1,28 н, 2,0 мл, 2,56 ммоль) при температуре 78^oC, и смесь перемешивают в течение 15 мин. К этой смеси прибавляют по каплям раствор сложного дифенилметилового эфира 7β-/(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил) 2-тритилоксииминоацетамидо/-3-метансульфонилокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты (2,40 г, 2,47 ммоль) в диметилформамиде (5 мл). После перемешивания в течение 50 мин при той же температуре реакционную смесь охлаждают 10 хлористоводородной кислоты (0,95 мл), разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол этилацетат 3 1) с получением сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z) - 2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоацетамидо]-3 -(1-тритил-1,2,4-триазол-3-ил)тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде бесцветной пены (1,93 г). ЯМР (СDCl₃) ppm 1,50 (c, 9H), 3,30, 3,41 (ABкв, J 17,4 Гц, 2Н), 4,17 (с, 2Н), 4,95 (д, J 4,9 Гц, 1Н), 5,90 (дд, J 4,9 Гц, J 8,5 Гц, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 7,05-7,55 (м, 41Н): 7,89 (с, 1Н), 8,4-8,6 (шир.с, 1Н). ИК n (CHCl₃) см^-1 3398, 1981. 1715, 1683, 1540, 1442, 1367, 1270, 1154.

12). Ацил (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2- тритилоксииминоацетил; Het 5-тетразолил (3Е1-2-1).

К раствору 5-ацетилтиометилтиотетразола (478 мг, 2,52 ммоль) в диметилформамиде (30 мл), охлажденному при температуре -70^oC, прибавляют по каплям раствор 1,26 н. метилата натрия в метаноле (3,9 мл), и смесь перемешивают при температуре от -60 до -65^oC в течение 25 мин. К реакционной смеси, охлаждаемой при температуре -70^oC, прибавляют по каплям раствор сложного дифенилметилового эфира 7β-(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоа- цетил]амино-3-метансульфонилокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты (2,00 г, 2,06 ммоль) в диметилформамиде (7 мл), и смесь перемешивают при температуре от -65 до -70^oC в течение 40 мин. Реакционную смесь смешивают с 10% хлористоводородной кислотой (0,5 мл), разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 1:1 этилацетат-этилацетат с содержанием 0,5% уксусной кислоты) с получением сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетил]амино-3-(тетразол-5-ил)тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде палево-желтой пены (968 мг), содержащей неустановленный побочный продукт (приблизительно 10%). ЯМР d (CDCl₃-CD₃OD) ppm: 1,52 (c, 9H), 3,58, 3,71 (АВкв, J=17,6 Гц, 2Н), 4,46 (с, 2Н), 5,10 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 5,99 (д, J= 4,8 Нц, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 7,15-7,50 (м, 25Н). ИК n (СНСl₃) см^-1: 3402, 3200 шир. 1786, 1717, 1672, 1544, 1492, 1446, 1369, 1280, 1154.

13). Ацил - 2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоацетил; Het - 2-пиридил (2Е1-3).

К раствору 2-ацетилтиометилтиопиридина (249 мг, 1,25 ммоль) в смеси диметилформамида (4,0 мл) и тетрагидрофурана (2,0 мл), охлажденному при температуре -78^oC, прибавляют по каплям 1,26 н. раствор метилата натрия в метаноле (0,87 мл, 1,10 ммоль), и смесь перемешивают при температуре -78^oC в течение 15 мин. К этой реакционной смеси прибавляют раствор сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетамидо] -3-метансульфонилокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты (971 мг, 1,00 ммоль) в дифенилформамиде (2 мл), и смесь перемешивают при температуре -78^oC в течение одного часа. Реакционную смесь смешивают с 10% хлористоводородной кислотой для остановки реакции, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают разбавленным водным раствором кислого углекислого натрия и солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол: этилацетат 4:1) и рехроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 7: 1) с получением сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетамидо] -3-(пирид-2-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде бесцветной пены (753 мг). Выход составляет 73% ЯМР d (CDCl₃) ppm: 1,51 (c, 9H), 3,42, 3,56 (АВкв, J= 17,2 Гц, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 5,04 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 5,87 (дд, J=4,9 Гц, J= 8,6 Гц, 1Н), 7,01 (ддд, J=7,4 Гц, J=4,9 Гц, J=1,0 Гц, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 7,11-7,53 (м, 28Н), 2,41 (дд, J=4,9 Гц, J=1,8 Гц, J=1,0 Гц, 1Н), 8,55 (шир. с, 1Н), ИК n (CHCl₃) cм^-1: 3402, 1784, 1717, 1686, 1574, 1543, 1514, 1493, 1450, 1369, 1282, 1154.

Пример 2: 3-замещение иодидом

1). Ацил - (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоацетил; Het - тритил-1,2,4-триазол-3-ил (4Е3-4).

К суспензии тритил-3-хлорметилтио-1,2,4-триазола (11,75 г, 30,0 ммоль) в ацетоне (150 мл) прибавляют иодид натрия (9,00 г, 60,0 ммоль), и смесь перемешивают при температуре 50^oC в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют с получением тритил-3-иодометилтио-1,2,4-триазола в виде желтых кристаллов (ЯМР δ (CDCl₃) ppm: 4,70 (c, 2H), 7,1-7,2 (м, 6Н), 7,3-7,4 (м, 9Н), 7,96 (с, 1Н); 13,0 г). К раствору 1-оксида сложного дифенилметилового эфира 7β[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоа- цетиламино]-3-аргентиотио-3-цефем-4-карбоновой кислоты (16,8 г, 15 ммоль) в гексаметилфосфорамиде (90 мл) прибавляют тритил-3-иодометилтио-1,2,4-триазол (13 г), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение трех часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, смешивают с насыщенным солевым раствором и фильтруют через целит. Органический слой промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол: этилацетат 5:1-3:1) c получением 1-оксида сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетиламино] -3-(тритил-1,2,4-триазол-3-илтиометилтио(-3-цефем-4-карбоновой кислоты 11,29 г0 в виде палево-бурой пены. Выход составляет 59% ЯМР d (CDCl₃) ppm: 1,49 (c, 9H), 3,19, 3,82 (АВкв, J=18,5 Гц, 2Н), 4,19 (д, J= 4,6 Гц, 1Н), 4,16, 4,22 (АВкв, J=13,7 Гц, 2Н), 6,19 (дд, J=4,6 Гц, J=10,1 Гц, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 7,05-7,5 (м, 41Н), 7,90 (с, 1Н), 8,04 (д, J= 10,1 Гц, 1Н), 8,30 (шир. с, 1Н), ИК n (CHCl₃) см^-1: 3400, 1804, 1725, 1689, 1543, 1496, 1449, 1371, 1040.

2). Ацил - (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоацетил; Het - 1-метил-1,2,4-триазол-3-ил (4Е3-2).

К раствору 1-оксида сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетиламино] -3-аргентиотио-3-цефем-4-карбоновой кислоты (3,37 г, 3 ммоль) в гексаметилфосфорамиде (20 мл) прибавляют 3-иодометилтио-1-метил-1,2,4-триазол (1,50 г), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют насыщенным солевым раствором и этилацетатом и фильтруют с целью удаления нерастворимого вещества. Органический слой промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 1:1) с получением 1-оксида сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетиламино]-3-(1-метил-1,2,4-триазол(3-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,82 г) в виде желто-коричневой пены. Выход 58% ЯМР d (CDCl₃) ppm: 1,46. (c, 9H), 3,76 (c, 3H), 3,49, 4,12 (АВкв, J=18,4 Гц, 2Н), 4,28 (с, 2Н), 4,46 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 6,24 (дд, J=4,8 Гц, J= 9,8 Гц, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 7,2-7,55 (м, 25Н), 7,91 (с, 1Н), 8,02 (д, J=9,8 Гц), 1Н), 8,66 (шир. с, 1Н). ИК n (CHCl₃) cм^-1: 3410, 1803, 1724, 1689, 1545, 1510, 1497, 1450, 1372, 1042.

3). Ацил - (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоацетил; Het - 2-метил-1,2,4-триазол-3-ил (4Е3-1).

К раствору 1-оксида сложного дифенилметилового эфира 7b-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимин- оацетиламино] -3-аргентиотио-3-цефем-4-карбоновой кислоты (3,37 г, 3 ммоль) в гексаметилформамиде (20 мл) прибавляют раствор 3-иодометилтио-2-метил-1,2,4-триазола (1,47 г) в гексаметилфрсфорамиде (3 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют насыщенным солевым раствором и этилацетатом и фильтруют с целью удаления нерастворимого вещества. Органический слой промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 1: 1) с получением 1-оксида сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетиламино] -3-(2-метил-1,2,4-триазол-3-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,76 г) в виде бурой пены. Выход 56% ЯМР d (CDCl₃) ppm: 1,47 (c, 9H), 3,66 (c, 3H), 3,47, 3,97 (АВкв, J=18,8 Гц, 2Н), 4,38 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 4,22, 4,48 (АВкв, J= 13,7 Гц, 2Н), 6,25 (дд, J=4,8 Гц, J=10,0 Гц, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 7,2-7,5 (м, 25Н), 7,79 (с, 1Н), 8,02 (д, J=10,0 Гц, 1Н), 9,59 (шир. с, 1Н). ИК n (CDCl₃) см^-1: 3400, 1805, 1722, 1688, 1542, 1509, 1496, 1449, 1371, 1041.

4). Ацил - (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоацетил; Het - 1,2,3-тиадиазол-5-ил (3Е1-1-1).

К раствору 1β-оксида сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетил]амино-3-меркапто-3-цефем-4-карбоновой кислоты (степень чистоты 92% 3,0 г, 3,0 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) прибавляют раствор нитрата серебра (560 мг, 3,3 ммоль) в воде (3 мл), и смесь перемешивают при охлаждении на льду в течении 20 мин. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают один раз водой, сушат в присутствии сульфата натрия, фильтруют и концентрируют с получением 1β-оксида сложного дифенил-метилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетил]амино-3-аргентио-3-цефем-4-карбоновой кислоты (3,37 г) в виде желтовато-бурой пены.

К раствору этой соли серебра в гексаметилфосфорамиде (20 мл) прибавляют раствор 5-иодометилтио-1,2,3-тиадиазола (1,55 г) в гексаметилфосфоарамиде (3 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь смешивают с солевым раствором и экстрагируют этилацетатом. После фильтрации с целью удаления нерастворимого вещества экстракт промывают водой, сушат в присутствии сульфата натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат (3:1)-(2: 1)) c получением 1β-оксида сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетил] амино-3-(1,2,3-тиадиазол-5-ил)тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,49 г) в виде порошка не совсем белого цвета. Выход составляет 47% ЯМР d (CDCl₃) ppm: 1,48 (c, 9H), 3,23, 3,91 (АВкв, J=17,6 Гц, 2Н), 3,91, 4,09 (АВкв, J=14,1 Гц, 2Н), 4,49 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 6,31 (дд, J=4,8 Гц, J=10,0 Гц, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 7,15-7,5 (м, 25Н), 7,96 (д, J=10,0 Гц, 1Н), 8,45 (шир. с, 1Н), 9,47 (с, 1Н). ИК n (CHCl₃) cм^-1: 3400, 1804, 1718, 1690, 1543, 1510, 1493, 1446, 1369, 1226, 1154, 1031.

5). Ацил - (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоацетил; Het - 1,3,4-тиадиазол-2-ил (2Е1-1).

1. К раствору 1β-оксида дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил-(2-тритилоксиимино- ацетамидо]-3-меркапто-3-цефем-4-карбоновой кислоты (2,78 г, 3 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) прибавляют раствор нитрата серебра (560 мл) 1,1 эквивалента, 3,3 ммоль) в воде (3 мл) при охлаждении на льду. Через 10 мин реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают водой, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют с получением остатка (3,4 г) в виде бурой пены. К суспензии этой соли серебра в гексаметилфосфорамиде (20 мл) прибавляют 2-иодометилтио-1,3,4-тиадиазол (1,2 г) при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение 17 ч. Реакционную смесь разбавляют солевым раствором и экстрагируют этилацетатом. Экстракт фильтруют для удаления твердых веществ, промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол: этилацетат (3: 1)-(2: 1)) с получением 1β-оксида сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетамидо] -3-(1,3,4-тиадиазол-2-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (776 мг) в виде палево-бурой пены. Выход 25% ЯМР d (CDCl₃) ppm: 1,49 (c, 9H), 3,74, 3,98 (АВкв, J=18 Гц, 2Н), 4,29, 4,84 (АВкв, J=14 Гц, 2Н), 4,55 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 6,27 (дд, J=4,8 Гц, J=10 Гц, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 7,2-7,5 (м, 25Н), 7,86 (д, J=10 Гц, 1H), 8,45 (шир. с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), ИК n (CHCl₃) см^-1: 3400, 1802, 1718, 1688, 1544, 1369, 1154.

2. Раствор серебряной соли 11β-сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетиламидо] -3-меркапто-3-цефем-4-карбоновой кислоты (0,2 г) в гексаметилфосфорамиде (2 мл) разделяют на две порции, к одной прибавляют 2-хлорметилтио-1,3,4-тиадиазол (0,05 г), а к другой прибавляют 2-бромметилтио-1,3,4-тиадиазол (0,05 г). После отстаивания при комнатной температуре в течение 10 ч тонкослойная хроматография (толуол:этилацетат 2:1) каждой порции позволяет получить значение R_f то же, что и для продукта, описанного в разделе 1 (R_f=0,2).

3. 1β-Оксид сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетамидо] -3-меркапто-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,85 г, 2 ммоль) прибавляют к раствору 2-иодометилтио-1,3,4-тиадиазола (675 мг, 2,6 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) при температуре -50^oC. К смеси прибавляют по каплям раствор пиридина (0,21 мл, 2,6 ммоль), и смесь перемешивают при температуре -50^oC в течение одного часа. Реакционную смесь смешивают с 1 н. раствором хлористоводородной кислоты (3 мл), разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат (3:1)-(2:1)) c получением 1β-оксида сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетамидо] -3-(1,3,4-тиадиазол-2-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде палево-бурой пены (305 мг). Выход 15%
6). Ацил - (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоацетил; Het - 2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил (2Е1-2).

К раствору 1β-оксида сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетамидо]-3-меркапто-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,85 мг, 2 ммоль) в тетрагидрофуране (12 мл) прибавляют раствора азотнокислого серебра (373 мг, 1,1 эквивалента, 2,2 ммоль) в воде (2 мл) при охлаждении на льду, и смесь перемешивают в течение 10 мин. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают водой, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют с получением серебряной соли в виде бурой пены (2,1 мг). К суспензии этой соли в гексаметилфосфортриамиде (10 мл) прибавляют 5-иодометилтио-2-метил-1,3,4-тиадиазол (1,05 г), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляют солевым раствором и экстрагируют этилацетатом. Экстракт фильтруют с целью удаления твердого вещества, промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат (3:1)-(2:1)) с получением 1β-оксида сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетил] амидо]-3-(2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-илтиометилтио)-3-цефем-4-к- арбоновой кислоты палево-желтой пены (382 мг). Выход составляет 18% ЯМРd (CDCl₃) ppm: 1,49 (с, 9Н), 2,68 (с, 3Н), 3,76, 3,97 (АВкв, J=19 Гц, 2Н), 4,23, 4,75 (АВкв, J=14 Гц, 2Н), 4,60 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 6,28 (дд, J=4,6 Гц, J=10 Гц, 1Н) 6,97 (с, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 7,2-7,5 (м, 25Н), 7,89 (д, J=10 Гц, 1Н), 8,5 (шир. с, 1Н). ИК n (CНСl₃) см^-1: 3400, 1802, 1718, 1686, 1543, 1369, 1218, 1154.

7). Ацил - (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил-(2-тритилоксииминоацетил; Het - 1-метил-5-тетразолил (3Е1-1-2).

1. К раствору 1β-оксида сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетил] амино-3-меркапто-3-цефем-4-карбоновой кислоты (степень чистоты 92% 3,0 г, 3,0 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) прибавляют раствор азотнокислого серебра (560 мг, 3,3 ммоль) в воде (3 мл) при охлаждении на льду, и смесь перемешивают в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают водой, сушат в присутствии сульфата натрия, фильтруют и концентрируют с получением 1β-оксида сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетил]амино-3-аргентиотио-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде палево-бурой пены (3,37 г).

2. К раствору этой серебряной соли в гексаметилфосфорамиде (20 мл) прибавляют раствор 5-иодометилтио-1-метилтетразола (1,33 г) в гексаметилфосфорамиде (3 мл), и смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют солевым раствором и экстрагируют этилацетатом. После отфильтровки нерастворимого вещества экстракт промывают водой, сушат в присутствии сульфата натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат (3:1)-(2:1)) с получением 1β-оксида сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетил]амино-3-(1-метил-5-тетразолил)тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде бурой пены (773 мг), выход 24% ЯМР d (CDCl₃) ppm: 1,48 (c, 9H), 3,75 (c, 3H), 3,73, 3,89 (АВкв, J=17,6 Гц, 2Н), 4,22, 4,76 (АВкв, J=14,2 Гц, 2Н), 4,50 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 6,27 (дд, J=4,6 Гц, J=10,2 Гц, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 7,10-7,50 (м, 25Н), 7,73 (д, J=10,2 Гц, 1Н), 8,48 (шир. с, 1Н), ИК n (CHCl₃) см^-1: 3400, 1802, 1718, 1686, 1543, 1510, 1493, 1446, 1369, 1275, 1227, 1154, 1031.

8). Ацил - (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоацетил; Het - 2-метилтетразол-5-ил (4Е3-3).

К раствору 1-оксида сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетиламино] -3-аргентиотио-3-цефем-4-карбоновой кислоты (3,37 г, 3 ммоль в гексаметилфосфорамиде (20 мл) прибавляют раствор 5-иодометилтио-2-метилтетразола (1,43 г) в гексаметилфосфорамиде (3 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют насыщенным солевым раствором и этилацетатом и фильтруют. Органический слой фильтрата промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат (4:1)-(3:1)) с получением 1-оксида сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетиламино]-3-(2-метилтетразол-5-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,43 г) в виде желтой пены. Выход составляет 45% ЯМР d (CDCl₃) ppm: 1,47 (c, 9H), 3,50, 4,02 (АВкв, J=17,9 Гц, 2Н), 4,22 (с, 3Н), 4,24, 4,41 (АВкв, J=13,9 Гц, 2Н), 4,22 (с, 3H), 4,24, 4,41(АВкв, J=13,9 Гц, 2H), (д, J=4,8 Гц, 1Н), 6,27 (дд, J=4,8 Гц, J=10,0 Гц, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 7,2-7,5 (м, 25Н), 7,91 (д, J=10,0 Гц, 1Н), 8,45 (шир. с, 1Н). ИК n (CHCl₃) см^-1: 3410, 1806, 1725, 1690, 1543, 1510, 1496, 1382, 1372, 1320, 1044.

Пример 3: модификации у Het.

1). Отщепление тритила от кольца тритил-1,2,4-триазола (4Е4).

К раствору 1-оксида сложного дифенилметилового эфира 7β[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоа- цетиламино] -3-(тритил-1,2,4-триазол-3-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (11,3 г) в ацетоне (60 мл) при охлаждении на льду прибавляют моногидрат толуол-п-сульфокислоты (1,68 г, 8,83 ммоль), и смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водным 5%-ным раствором кислого углекислого натрия и солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат (1:1)-(1:2)) с получением 1-оксида сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетиламино]-3-(1,2,4-триазол-3-илтио-метилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты 2,84 г), в виде бурой пены. Выход 31% ЯМР d (CDCl₃-CD₃OD) ppm: 1,51 (c, 9H), 3,58, 4,06 (АВкв, J=17,8 Гц, 2Н), 4,30 (с, 2Н), 4,62 (д, J=4,7 Гц, 1Н), 6,22 (д, J=4,7 Гц, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 7,15-7,4 (м, 25Н), 8,01 (с, 1Н). ИК n (CHCl₃) см^-1: 3380, 3200 шир. 1803, 1720, 1690, 1547, 1510, 1497, 1450, 1372, 1040.

2). Mетилирования кольца 1,2,3-триазола в положениях 1, 2, и 3 (1Е6).

К раствору сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоаце- тамидо] -3-(1,2,3-триазол-4-ил)тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты (6,00 г, 5,87 ммоль) в смеси дихлорметана (60 мл) и тетрагидрофурана (30 мл) прибавляют при температуре -50^oC диизопропилэтиламин (1,12 г, 6,43 ммоль). Через 3 мин перемешивания при температуре от -40 до -50^oC к смеси прибавляют сложный метиловый эфир трифторметансульфокислоты (2,4 мл) разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 3:2) с получением сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетамидо]-3-(3-метил-1,2,3-триазол-4-ил)тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,84 г, выход 30%), ЯМР d (CDCl₃-CD₃OD) ppm: 1,52 (c, 9H), 3,43, 3,55 (АВкв, J=17,3 Гц, 2Н), 3,87, 3,94 (АВкв, J=13,7 Гц, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 5,12 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 5,99 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 7,15-7,50 (м, 25Н), 7,73 (с, 1Н); ИК n (CHCl₃) см^-1: 3398, 3300, 1784, 1714, 1683, 1540, 1490, 1443, 1366, 1277, 1220, 1153, 1114, 1077, 970, 910), сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетамидо]-3-(1-метил-1,2,3-триазол-4-ил)-тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты (2,71 г, выход 46% ) и сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-4-тиазолил)-2-тритилоксиимино- ацетамидо]-3-(2-метил-1,2,3-триазол-4-ил)-тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты (0,51 г, выход 8%).

3). Mетилирования кольца 1,2,4-триазола (4Е5).

К раствору 1 оксида сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетиламино]-3-(1,2,4-триазол-3-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (2,71 г, 2,61 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) при температуре -78^oC прибавляют раствор литий бис (триметилсилил)амида в тетрагидрофуране (1М, 2,9 мл), и смесь перемешивают при температуре -78^oC в течение 10 мин, смешивают со сложным метиловым эфиром трифторметансульфокислоты (0,33 мл, 2,92 ммоль) и перемешивают при температуре -78^oC в течение 30 мин. Реакционную смесь смешивают с 10% хлористоводородной кислотой (2,1 мл), разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водным раствором кислого углекислого натрия и солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат) с получением I-оксида сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетиламино]-3-(4-метил-1,2,4-триазол-3-илтиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты (0,73 г) в виде палево-бурой пены. Выход 27% ЯМР d (CDCl₃-CD₃OD) ppm: 1,51 (c, 9H), 3,31 (c, 3H), 3,85 (c, 2H), 4,12, 4,70 (АВкв, J=14,6 Гц, 2Н), 4,74 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 6,26 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 7,2-7,5 (м, 25Н), 8,11 (шир. с, 1Н), ИК n (CHCl₃) см^-1: 3400, 1805, 1722, 1690, 1545, 1507, 1497, 1450, 1372, 1040.

Пример 4: сульфоксид

1). Восстановление: Ацил - (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоацетил; Her - 1-метил-1,2,4-триазол-3-ил (4Е6-2).

К раствору 1-оксида сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетиламино] -3-(1-метил-1,2,4-триазол-3-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,78 г, 1,69 ммоль в диметилформамиде (15,0 мл) при температуре -20^oC прибавляют трихлорид фосфора (0,42 мл, 4,18 ммоль), и смесь перемешивают при той же температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь вливают в два слоя холодного водного раствора кислого углекислого натрия и этилацетата. Органический слой промывают водой и солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 2:1) с получением сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетамидо]-3-(1-метил-1,2,4-триазол-3-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,59 г) в виде бурой пены. Выход 91% ЯМР d (CDCl₃) ppm: 1,50 (c, 9H), 3,41, 3,49 (АВкв, J= 17,8 Гц, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 4,25 (с, 2Н), 5,05 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 5,85 (дд, J=4,6 Гц, J=8,2 Гц), 1Н), 6,89 (с, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 7,2-7,5 (м, 25Н), 7,77 (д, J= 8,2 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 9,0-9,3 (шир. с, 1Н). ИК n (CHCl₃) см^-1: 3400, 1790, 1725, 1590, 1542, 1509, 1496, 1449, 1372.

2). Восстановление: Ацил - (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоацетил; Het - 2-метил-1,2,4-триазол-3-ил (4Е6-1).

К раствору 1-оксида сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетиламино] -3-(2-метил-1,2,4-триазол-3-илтиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,73 г, 1,64 ммоль) в диметилформамиде (15 мл) при температуре -20^oC прибавляют трихлорид фосфора (0,41 мл, 4,08 ммоль), и смесь перемешивают при той же температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь вливают в два слоя холодного раствора кислого углекислого натрия и этилацетата и перемешивают. Органический слой промывают водой и солевым раствором, сушат в присутствии сульфоната натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 2:1) c получением сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетиламино] -3-(2-метил-1,2,4-триазол-3-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,60 г) в виде темно-бурой пены. Выход 94% ЯМР d (CDCl₃) ppm: 1,49 (c, 9H), 3,37, 3,46 (АВкв, J=17,9 Гц, 2Н), 3,69 (с, 3Н), 4,29, 4,48 (АВкв, J=13,4 Гц, 2Н), 5,01 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 5,91 (дд, J=4,6 Гц, J=8,6 Гц, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 7,2-7,5 (м, 25Н), 7,83 (д, J=8,6 Гц, 1Н), (с, 1Н), 9,15-9,3 (шир. с, 1Н). ИК n (CHCl₃) см^-1: 3420, 1790, 1724, 1690, 1542, 1497, 1450, 1372.

3) Восстановление: Ацил - (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоацетил; Het 4-метил-1,2,4-триазол-3-ил (4Е6-4).

К раствору 1-оксида сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетиламино] -3-(4-метил-1,2,4-триазол-3-илтиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты 706 мг, 0,671 ммоль) в диметилформамиде (8 мл) прибавляют трихлорид фосфора (0,17 мл, 1,69 ммоль), и смесь перемешивают при температуре -20^oC в течение 30 мин. Реакционную смесь вливают в охлажденные на льду два слоя водного 5% раствора кислого углекислого натрия и этилацетата. Органический слой промывают водой и солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат) с получением сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетиламино]-3-(4-метил-1,2,4-триазол-3-илтио)-метилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты (404 мг) в виде палево-бурой пены. Выход 58% ЯМР d(CDCl₃) ppm: 1,46 (c, 9H), 3,31 (c, 3H), 3,43, 3,56, (АВкв, J=17,2 Гц, 2Н), 4,34, 4,67 (АВкв, J=14,2 Гц, 2Н), 5,04 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 5,94 (дд, J= 5,0 Гц, J=8,5 Гц, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 7,2-7,5 (м, 25Н), 8,05 (с, 1Н), 8,27 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 9,7-10,1 (шир. с, 1Н). ИК n (CHCl₃) см^-1: 3410, 1789, 1723, 1689, 1542, 1507, 1495, 1448, 1370.

4) Восстановление: Ацил - (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоацетил; Het - 1,2,3-тиадиазол-5-ил (3Е2-1).

К раствору 1β-оксида сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетил-амино-3-(1,2,3-диадиазол-5-ил]тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,46, 1,38 ммоль) в диметилформамиде (12 мл), охлаждаемом до температуре -20^oC, прибавляют трихлорид фосфора (0,35 мл, 3,48 ммоль), и смесь перемешивают при температуре -20^oC в течение 20 мин. Реакционную смесь вливают в 2 слоя 5% водного раствора кислого углекислого натрия (35 мл) и этилацетата при охлаждении на льду. Органический слой промывают водой и солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия, фильтруют и концентрируют, после чего полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 5: 1) с получением сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетил]амино-3-(1,2,3-тиадиазол-5-ил)тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде желтой пены (1,24 г). Выход 86% ЯМР d (CDCl₃-CD₃OD) ppm: 1,52 (c, 9H), 3,51, 3,67 (АВкв, J= 17,6 Гц, 2Н), 4,00, 4,16 (АВкв, J=13,7 Гц, 2Н), 5,13 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 6,02 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 7,15-7,50 (м, 25Н), 8,51 (с, 1Н). ИК n (CHCl₃) см^-1: 3400, 1789, 1718, 1686, 1543, 1492, 1445, 1369, 1277, 1225, 1154.

5) Восстановление: Ацил - (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоацетил; Het - 1,3,4-тиадиазол-2-ил (2Е2-1).

К раствору 1β-оксида сложного дифенилметилового эфира 7-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоац- етамидо] -3-(1,3,4-тиадиазол-2-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (760 мг, 0,72 ммоль) в диметилформамиде (7 мл) прибавляют трихлорид фосфора (180 мкл, 2,5 эквивалента, 1,79 ммоль) при температуре -30^oC, и смесь перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь вливают в водный 5% раствор кислого углекислого натрия (70 мл) и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат в присутствии сульфоната натрия и концентрируют. Осаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 4:1) с получением сложного дифенилметилового эфира 7-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-триилоксииминоаце- тамидо] -3-(1,3,4-тиадиазол-2-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде палево-желтой пены (544 мг). Выход 73% ЯМР d (CDCl₃) ppm: 1,50 )c, 9H), 3,51, 3,67 (АВкв, J=17 Гц, 2Н), 4,53, 4,58 (АВкв, J= 14 Гц, 2Н), 5,07 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 5,98 (дд, J=4,8 Гц, J=9 Гц, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 7,2-7,5 (м, 25Н), 7,58 (д, J=9 Гц, 1Н), 8,6 (шир. с, 1Н), 8,98 (с, 1Н). ИК n (CHCl₃) см^-1: 3400, 1787, 1719, 1690, 1544, 1370, 1220, 1155.

6). Восстановление: Ацил - (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоацетил; Het - 2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил (2Е2-2).

К раствору 1β-оксида сложного дифенилметилового эфира 7-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоац- етамидо] -3-(2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (363 мг, 0,339 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) прибавляют трихлорид фосфора (85 мкл, 2,5 эквивалента, 0,85 ммоль) при температуре -30^oC, и смесь перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь вливают в 5% раствор кислого углекислого натрия (25 мл) и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 4:1) c получением сложного дифенилметилового эфира 7-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-4-тиазолил)-2-тритилоксиимино-а- цетамидо] -3-(2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-илтиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде палево-желтой пены (246 мг). Выход 69% ЯМР d (CDCl₃) ppm: 1,50 (c, 9H), 2,69 (c, 3H), 3,53, 3,68 (АВкв, J=18 Гц, 2Н), 4,50 (с, 2Н), 5,07 (д, J=5 Гц, 1Н), 6,00 (дд, J=5 Гц, J=9 Гц, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 7,2-7,5 (м, 25Н), 7,69 (д, J=9 Гц, 1Н), 8,85 (шир. с, 1Н). ИК n (CHCl₃) cм^-1: 3400, 1787, 1720, 1690, 1543, 1369, 1219, 1155.

7). Восстановление: Ацил - (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоацетил; Het - 1-метил-5-тетразолил (3Е2-2).

К раствору 1β-оксида сложного дифенилметилового эфира 7β-(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-тиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетил]амино-3-(1-метил-5-тетразолил)тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты (745 мг, 0,708 ммоль) в диметилформамиде (7 мл) при температуре -20^oC прибавляют трихлорид фосфора (0,18 мл, 1,79 ммоль), и смесь перемешивают при данной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь вливают в 2 слоя 5% водного раствора кислого углекислого натрия (20 мл) и этилацетата при охлаждении на льду. Органический слой промывают водой и солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночный хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 3:1) с получением сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетил]амино-3-(1-метил-5-тетразолил)тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде бурой пены (608 мг). Выход 83% ЯМР d (CDCl₃-CD₃OD) ppm: 1,52 (c, 9H), 3,57, 3,73 (АВкв, J=17,6 Гц, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 4,56 (с, 2Н), 5,09 (д, J=5,0 1Н), 6,02 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 7,15-7,50 (м, 25Н). ИК n (CHCl₃) см^-1: 3400, 1788, 1717, 1686, 1543, 1492, 1446, 1369, 1279, 1227, 1154.

8). Восстановление: Ацил - (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбонил-аминотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоацетил; Het - 2-метилтетразол-5-ил (4Е6-3).

К раствору 1-оксида сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетиламино] -3-(2-метилтетразол-5-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,38 г, 1,31 ммоль) в диметилформамиде (15 мл) при температуре -20^oC прибавляют трихлорид фосфора (0,33 мл, 3,28 ммоль), и смесь перемешивают при той же температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь вливают в два холодных слоя водного раствора кислого углекислого натрия и этилацетата и перемешивают. Органический слой промывают водой и солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол: этилацетат 5: 1) с получением сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетиламино] -3-(2-метилтетразол-5-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,20 г) в виде желтой пены, выход 88% ЯМР d (CDCl₃ ppm: 1,50 (c, 9H), 3,40 (шир. с, 2Н), 4,25 (с, 3Н), 4,28 (с, 2Н), 5,07 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 5,85 (дд, J=4,88 Гц, J-8,2 Гц, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 7,2-7,5 (м, 25Н), 7,57 (д, J= 8,2 Гц, 1Н), 8,7-8,9 (шир. с, 1Н). ИК n (CHCl₃) см^-1: 3420, 1792, 1725, 1690, 1542, 1497, 1450, 1392, 1372, 1323.

9). Окисление: Ацил - 2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоацетил; Het - 1,2,3-триазол-4-ил.

К раствору сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетамидо] -3-(1,2,3-триазол-4-илтиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты (511 мг, 0,5 ммоль) в смеси дихлорметана (10 мл) и метанола (10 мл) прибавляют м-хлорпербензойную кислоту (степень чистоты: 80% 54 мг, 0,25 ммоль) при температуре -30^oC и смесь перемешивают в течение одного часа. Реакционную смесь вливают в 5% водный раствор тиосульфата натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водным раствором кислого углекислого натрия, разбавляют хлористоводородной кислотой и солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат (2:1)-(1:1)) с получением 1-оксида сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетамидо]-3-(1,2,3-триазол-4-ил)тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты (232 мг). Выход 45% Извлекают часть исходного вещества (236 мг, 48% ), ЯМР d (CDCl₃) ppm: 1,42 (c, 9H), 3,45, 3,94 (АВкв, J=18 Гц, 2Н), 3,93, 4,09 (АВкв, J=14 Гц, 2Н), 4,54 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 6,18 (дд, J=4,8 Гц, J= 9 Гц, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 7,2-7,6 (м, 26Н), 8,02 (д, J=9 Гц, 1Н), ИК n (CHCl₃) см^-1: 3380, 3200, 1799, 1716, 1690, 1545, 1370, 1155.

Пример 5: Амидирование

1). Ацил дифторметилтиоацетил; Het 1,2,3-триазол-4-ил (4Е1-5).

К раствору сложного дифенилметилового эфира 7β-амино-3-(1,2,3-триазол-4-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (550 мг, 1,08 ммоль) и дифторметилуксусной кислоты (160 мг, 1,13 ммоль) в дихлорметане (8 мл), охлажденному до температуры -30^oC, прибавляют N-метилморфолин (0,27 мл, 2,46 ммоль) и фенилдихлорфосфат (0,19 мл, 1,27 ммоль), и смесь перемешивают при температуре -30^oC в течение одного часа. Реакционную смесь смешивают с 10% хлористоводородной кислотой (1 мл), разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водным раствором солевым, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 1:1) с получением сложного дифенилметилового эфира 7β-дифторметилтиоацетамидо-3-(1,2,3-триазол-4-илтиометилтио)-3-цефем- -4-карбоновой кислоты (475 мг) в виде палево-желтой пены. Выход 69% ЯМР d (CDCl₃) ppm: 3,56 (c, 2H), 3,59 (c, 2H), 4,05 (c, 2H), 4,99 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 5,79 (дд, J=8,7 Гц, J=4,8 Гц, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 6,91 (т, J=56,2 Гц, 1Н), 7,1-7,5 (м, 10Н), 7,59 (с, 1Н), 7,68 (д, J=8,7 Гц, 1Н). ИК n (CHCl₃) см^-1: 3430, 3300 шир, 1785, 1690, 1512, 1496, 1454, 1378, 1333.

2). Ацил N-трет-бутоксикарбонил-2-фенилглицилин; Het - тритил-1,2,3-триазол-4-ил (4Е1/2).

К раствору сложного дифенилметилового эфира 7β-амино-3-(тритил-1,2,3-триазол-4-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (914 мг, 1,21 ммоль) и D-N-трет-бутоксикарбонил-2-фенилглицилина (320 мг, 1,27 ммоль) в дихлорметане (9 мл), охлажденному до температуры -30^oC, прибавляют N-метилморфолин (0,31 мл, 2,82 ммоль) и фенилдихлорфосфат (0,22 мл, 1,47 ммоль), и cмесь перемешивают при данной температуре в течение 50 мин. Реакционную смесь смешивают с 10% хлористоводородной кислотой (1 мл), разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол: этилацетат 10: 1) с получением сложного дифенилметилового эфира 7β-(D-N-трет-бутоксикарбонил-2-фенилглициламино)-3-(тритил-1,2,3-три- азол-4-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (501 мг) в виде бесцветной пены. Выход 42% ЯМР d (CDCl₃) ppm: 1,42 (c, 9H), 3,22: 3,44 (АВкв, J=17,5 Гц, 2Н), 3,93, 3,98 (АВкв, J=13,3 Гц, 2Н), 4,81 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 5,20 (д, J= 6,0 Гц, 1Н), 5,62 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 5,76 (дд, J=4,8 Гц, J=9,1 Гц, 1Н), 6,50 (д, J=9,1 Гц, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 7,05-7,15 (м, 6Н), 7,25-7,45 (м, 24Н), 7,59 (с, 1Н), ИК n (CHCl₃) см^-1: 3430, 1788, 1710, 1697, 1495, 1455, 1448, 1370.

3). Ацил D-манделоил; Het тритил-1,2,3-триазол-4-ил (4Е1-3).

К раствору сложного дифенилметилового эфира 7β-амино-3-(тритил-1,2,3-триазол-4-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (800 мг, 1,06 ммоль) и D(-)-миндальной кислоты (242 мг, 1,59 ммоль) в дихлорметане (4 мл) прибавляют дициклогексилкарбодиимид (328 мг, 1,59 ммоль), и смесь перемешивают при охлаждении на льду в течение одного часа. Реакционную смесь концентрируют, разбавляют этилацетатом и фильтруют с целью удаления твердого вещества. Фильтрат промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией Лобара (толуол: этилацетат 2:1) c получением сложного дифенилметилового эфира 7β-D-манделамидо-3-(тритил-1,2,3-триазол-4-илтиометилтио)-3-цефем-4-- карбоновой кислоты (466 мг) в виде желтой пены. Выход 50% ЯМР d (CDCl₃) ppm: 3,41 (д, J=3,3 Гц, 1Н), 3,57, 3,78 (АВкв, J=17,4 Гц, 2Н), 4,06, 4,16 (АВкв, J=13,4 Гц, 2Н), 4,91 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 5,15 (д, J=3,3 Гц, 1Н), 5,69 (дд, J= 4,8 Гц, J=9,2 Гц, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 6,98 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,05-7,15 (м, 6Н), 7,25-7,4 (м, 24Н), 7,45 (с, 1Н), ИК n (CHCl₃) см^-1: 3600, 3400, 1788, 1725, 1692, 1602, 1509, 1495, 1450, 1375, 1315.

4). Ацил (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)ацетил; Het - тритил-1,2,3-триазол-4-ил (4Е1-1).

К раствору сложного дифенилметилового эфира 7β-амино-3-тритил-1,2,3-триазол-4-илтиометилтио))-3-цефем-4-карбоновой кислоты (800 мг, 1,06 ммоль) и 2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)уксусной кислоты (287 мг, 1,11 ммоль) в дихлорметане (8 мл) при температуре -30^oC прибавляют N-метилморфолин (0,27 мл, 2,46 ммоль) и фенилдихлорфосфат (0,19 мл, 1,27 ммоль), и смесь перемешивают при данной температуре в течение 40 минут. Реакционную смесь охлаждают 10% хлористоводородной кислотой 11 мл), разбавляют водой, экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол: этилацетат 3:1) c получением сложного дифенилметилового эфира 7β-[2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)ацетамидо]-3-(тритил-1, 2,3-триазол-4-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (812 мг) в виде палево-желтой пены. Выход 77% ЯМР d (CDCl₃) ppm: 1,57 (c, 9H), 3,41 (с, 2Н), 3,72, 3,75 (АВкв, J=17,8 Гц, 2H), 4,02, 4,06 (АВкв, J=13,6 Гц, 2Н), 4,79 (д, J= 4,6 Гц, 1Н), 5,54 (дд, J=8,0 Гц, J=4,6 Гц, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 7,05-7,15 (м, 6Н), 7,25-7,5 (м, 19Н), 7,44 (с, 1Н), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1Н). ИК n (CHCl₃) см^-1: 3420, 3340, 3170, 1780, 1718, 1672, 1604, 1545, 1497, 1450, 1372, 1328.

5). Ацил 2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-глиоксил (4Е1-4); Нet тритил-1,2,3-триазол-4-ил.

К раствору сложного дифенилметилового эфира 7β-амино-3-(тритил-1,2,3-триазол-4-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (800 мг, 1,06 ммоль) и 2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)глиоксиловой кислоты (303 мг, 1,11 ммоль) в дихлорметане (8 мл) при охлаждении до температуры -30^oC прибавляют N-метилморфолин (0,27 мл, 2,46 ммоль) и фенилдихлорфосфат (0,19 мл, 1,27 ммоль), и смесь перемешивают при температуре -30^oC в течение одного часа. Реакционную смесь смешивают с 10% хлористоводородной кислотой 1 мл), разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 2:1) с получением сложного дифенилметилового эфира 7β[2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)глиоксилиламино]-3-(тре- тил-1,2,3-триазол-4-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (679 мг) в виде желтой пены. Выход 64% ЯМР d (CFCl₃) ppm: 1,55 (c, 9H), 3,67, 3,85 (АВкв, J=17,1 Гц, 2Н), 4,10, 4,21 (АВкв, J=13,3 Гц, 2Н), 5,00 (д, J= 4,7 Гц, 1Н), 5,70 (дд, J=9,2 Гц, J=4,7 Гц, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,05-7,15 (м, 6Н), 7,2-7,45 (м, 19Н), 7,47 (с, 1Н), 8,19 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 8,5-8,6 (шир. с, 1Н), 8,86 (с, 1Н). ИК n (CHCl₃) cм^-1: 3400, 1788, 1725, 1702, 1672, 1565, 1512, 1495, 1480, 1448, 1372,
6). Ацил - (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоацетил; Het - 1,2,3-триазол-4-ил (1Е01).

К суспензии хлоргидрата сложного дифенилметилового эфира 7β-амино-3-(1,2,3-триазол-4-ил)тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты (110 мк, 0,2 ммоль) и (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоуксусной кислоты (122 мг, 0,23 ммоль) в дихлорметане, (3 мл) прибавляют N-метилморфолин (72 мкл, 0,66 ммоль) и фенилдихлорфосфат (33 мкл, 0,22 ммоль) при температуре -30^oC. Через 2 ч перемешивания реакционную смесь разбавляют 10% хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат, очищают хроматографией на силикагеле и кристаллизируют из толуола с получением сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетамидо] -3-(1,2,3-триазол-4-ил)тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты (11 мг), температура плавления 190-200^oC (разложение), ЯМР d (CDCl₃-CD₃OD( ppm: 1,53 (c, 9H), 3,45, 3,63 (АВкв, J=17,2 Гц, 2Н), 4,12, 4,15 (АВкв, J=14,2 Гц, 2Н), 5,08 (д, J= 5 Гц, 1Н), 5,88 (д, J=5 Гц, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,2-7,5 (м, 25Н), 7,60 (c, 1Н). ИК n (KBr) см^-1: 3390, 3210, 1800, 1725, 1688, 1555, 1495, 1449, 1375, 1275, 1245, 1225, 1155.

7). Ацил - (Z)-2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(дифенилметоксикарбонилметоксиимино)ацетил; Het тритил-1,2,3-триазол-4-ил (4Е1-6).

К раствору сложного дифенилметилового эфира 7β-амино-3-(тритил-1,2,3-триазол-4-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (800 мг, 1,06 ммоль) и (Z)-2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(дифенилметоксикарбонилметоксииминo) уксусной кислоты (728 мг, 1,1 ммоль) в хлорметане (8 мл) при охлаждении до температуры -30^oC прибавляют N-метилморфолин (0,27 мл, 2,46 ммоль, фенил дихлорфосфат (0,19 мл, 1,27 ммоль) и смесь перемешивают при температуре -30^oC в течение 30 мин. Реакционную смесь смешивают с 10% хлористоводородной кислотой (1 мл), разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 10: 1) с получением сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-тритил-аминотиазол-4-ил)-2-(дифенилметоксикарбонилметок- сиимино)-ацетамидо] -3-(тритил-1,2,3-триазол-4-илтиометилтио)-3-цефем-- 4-карбоновой кислоты (1,07 г) в виде желтой пены. Выход 73% ЯМР d (CDCl₃) ppm: (АВкв, J=17,1 Гц, 2Н), 4,07, 4,12 (АВкв, J=13,2 Гц, 2Н), 4,90 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 4,93, 5,03 (АВкв, J= 17,0 Гц, 2Н), 5,80 (дд, J=9,1 Гц, J=5,0 Гц, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 7,0-7,4 (м, 51Н), 7,45 (с, 1Н), 8,11 (д, J=9,1 Гц, 1Н). ИК n (CHCl₃) см^-1: 3400, 1790, 1740, 1688, 1526, 1498, 1451, 1380.

8). Ацил - (Z)-2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-[(Z)-1-дифенилметоксикарбонилэтокс- иимино]ацетил; Het тритил-1,2,3-триазол-4-ил (4Е1-7).

К раствору сложного дифенилметилового эфира 7β-амино-3-(тритил-1,2,3-триазол-4-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (800 мг, 1,06 ммоль) и (Z)-2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-[(Z)-1-дифенилметоксикарбонилэтокс- иимино] уксусной кислоты (744 мг, 1,12 ммоль) в дихлорметане (8 мл) при охлаждении до температуры -30^oC прибавляют N-метилморфолин (0,27 мл, 2,46 ммоль) и фенилдихлорфосфат (0,19 мл, 1,27 ммоль), и смесь перемешивают при температуре -30^oC в течение 1 ч. Реакционную смесь смешивают с 10% хлористоводородной кислотой (1 мл), разбавляют водой, экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водным солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 10:1) с получением сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-] (Z)-1-дифенилметоксикарбонил- этоксиимино(ацетамидо)-3-(тритил-1,2,3-триазол-4-илтиометилтио)-3-цеф- ем-4-карбоновой кислоты (1,05 г) в виде желтой пены. Выход 70% ЯМР d (CDCl₃) ppm: 1,65 (д, J=7,1 Гц, 3Н), 3,41, 3,66 (АВкв, J=16,8 Гц, 2Н), 4,12, 4,16 (АВкв, J=13,4 Гц, 2Н), 4,91 (д, J= 4,6 Гц, 1Н), 5,20 (кв, J=7,2 Гц, 1Н), 5,82 (дд, J=8,7 Гц, J=4,6 Гц, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 7,0-7,4 (м, 51Н), 7,45 (c, 1Н), 8,22 (д, J= 8,7 Гц, 1Н). ИК n (CHCl₃) см^-1: 3400, 1787, 1730, 1685, 1523, 1493, 1447, 1375.

9). Ацил - (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-(1-дифенилметоксикар- бонилвинилоксиимино)ацетил; Het тритил-1,2,3-триазол-4-ил (4Е1-9).

К раствору сложного дифенилметилового эфира 7β-амино-3-(тритил-1,2,3-триазол-4-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (800 мг, 1,06 ммоль) и (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-(1-дифенилметоксикар- бонилвинилоксиимино)уксусной кислоты (дициклогексиламиновая соль, 786 мг, 1,12 ммоль) в дихлорметане (8 мл) при охлаждении до температуры -30^oC прибавляют N-метилморфолин (0,15 мл, 1,36 ммоль) и фенилдихлорфосфат (0,19 мл, 1,27 ммоль), и смесь перемешивают при температуре -30^oC в течение 40 мин. Реакционную смесь смешивают с 10% хлористоводородной кислотой (1 мл), разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 5:1) с получением сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-(1-дифенилметок- сикарбонилвинилоксиимино)ацетамидо] -3-(тритил-1,2,3-триазол-4-илтиоме- тилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (936 мг) в виде желтой пены. Выход 70% ЯМР d (CDCl₃) ppm: 1,53 (с, 9Н), 3,33, 3,51 (АВкв, J= 18,0 Гц, 2Н), 4,07 (с, 2Н), 4,80 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 5,66 (с, 1Н), 5,73 (дд, J=4,8 Гц, J=9,0 Гц, 1Н), 5,89 (с, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 7,0-7,4 (м, 36Н), 7,45 (с, 1Н), 7,68 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,7-9,1 (шир. с, 1Н). ИК n (CHCl₃) см^-1: 3400, 1786, 1724, 1696, 1545, 1494, 1445, 1370.

10). Ацил - (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-(1-трет-бутоксикарбо- ниламинотиазол-4-ил)-2-(1-трет-бутоксикарбонил-1-метилэтоксиимино)ацетил; Het тритил-1,2,3-триазол-4-ил (4Е1-8).

К раствору сложного дифенилметилового эфира 7β-амино-3-(тритил-1,2,3-триазол-4-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (800 мг, 1,06 ммоль) и (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-(1-трет-бутоксикарбо- нил-1-метилэтоксиимино)уксусной кислоты (479 мг, 1,12 ммоль) в дихлорметане (8 мл) при охлаждении до температуры -30^oC прибавляют N-метилморфолин (0,27 мл, 2,46 ммоль) и фенилдихлорфосфат (0,19 мл, 1,27 ммоль) и смесь перемешивают при температуре -30^oC в течение 50 мин. Реакционную смесь смешивают с 10% хлористоводородной кислотой (1 мл), разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (толуол: этилацетат (10:1)-(5:1)) c получением сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-(1-трет-бутокси- карбонил-1-метилэтоксиимино-ацетамидо]-2-(тримитил-1,2,3-триазол-4-ил- тиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (855 мг) в виде желтой пены. Выход 69% ЯМР d (CDCl₃) ppm: 1,39 (c, 9H), 1,53 (c, 9H), 1,61 (c, 3H), 1,63 (c, 3H), 3,63, 3,84 (АВкв, J=17,3 Гц, 2Н), 4,09, 4,20 (АВкв, J=13,4 Гц, 2Н), 5,01 (д, J= 4,9 Гц, 5,94 (дд, J=9,0 Гц, J=4,9 Гц, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 7,05-7,4 (м, 26Н), 7,46 (с, 1Н), 8,19 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,1-8,4 (шир. с, 1Н). ИК n (CHCl₃) см^-1: 3420, 1788, 1725, 1687, 1545, 1495, 1445, 1371.

Пример 6: Структурные варианты.

1). R² метилен (4Р3) (4Е2-4) (4Е7-17).

1. К суспензии азида натрия (19,0 г, 0,283 моль) в дифенилметилформамиде (130 мл) прибавляют тритилхлорид (76,0 г, 0,273 моль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют простым эфиром. Экстракт промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют с получением тритилазида. К раствору данного азида в ацетоне (300 мл), прибавляют метилпропиолат (24 мл, 0,27 моль), и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6 дней. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют простым эфиром. Выделившиеся кристаллы собирают фильтрацией с получением 1-тритил-1,2,3-триазол-4-илкарбонокислотного сложного метилового эфира (62,0 г) в виде бесцветных кристаллов. Выход 62% температура плавления 189-190^oC. ЯМР d (CDCl₃) ppm: 3,93 (c, 3H), 7,05-7,15 (м, 6Н), 7,3-7,4 (м, 9Н), 8,02 (с, 1Н). ИК n (CHCl₃) cм^-1: 1722, 1544, 1492, 1444, 1338.

2. К суспензии алюмогидрида лития (6,17 г, 0,163 моль) в тетрагидрофуране (600 мл) при охлаждении на льду прибавляют сложный метиловый эфир 1-тритил-1,2,3-триазол-4-илкарбоновой кислоты (40,0 г, 0,108 моль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси прибавляют по каплям водный тетрагидрофуран при охлаждении на льду. Смесь нейтрализуют 10% хлористоводородной кислотой, фильтруют с целью удаления нерастворимого вещества, разбавляют этилацетатом, промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Полученные кристаллы промывают простым эфиром с получением 1-тритил-1,2,3-триазол-4-илметанола (33,4 г) в виде белых кристаллов. Выход 91% температура плавления 200-201^oC. ЯМР d (CDCl₃) ppm: 2,4-2,9 (шир, с. 1Н), 4,76 (с, 2Н), 7,05-7,15 (м, 6Н), 7,3-7,4 (м, 9Н), 7,43 (с, 1Н). ИК n (CHCl₃) см^-1: 3600, 3600-3200 шир. 1600, 1490, 1443.

3. К раствору 1-тритил-1,2,3-триазол-4-илметанола (8,00 г, 23,5 ммоль) в смеси дихлорметана (150 мл) и диметилформамида (15 мл) при температуре -40^oC прибавляют триэтиламин (3,9 мл, 28 ммоль) и метансульфонилхлорид (2,2 мл, 28,4 ммоль), и смесь перемешивают при температуре от -30 до -40^oC в течение 25 мин. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. К раствору остатка в ацетоне (150 мл) прибавляют тиолацетат калия (4,02 г, 35,2 ммоль) и иодид натрия (7,03 г, 46,9 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часов. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Полученные кристаллы промывают простым эфиром с получением 4-ацетилтиоацетилтиометил-1-тритил-1,2,3-триазола (8,01 г) в виде белых кристаллов. Выход 86% температура плавления 172-173^oC. ЯМР d (CDCl₃) ppm: 2,32 (c, 3H), 4,19 (c, 2H), 7,05-7,15 (м, 6Н), 7,3-7,4 (м, 10Н). ИК n (CHCl₃ см^-1: 1685, 1491, 1444.

4. К суспензии алюмогидрида лития (1,07 г, 28,2 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) при охлаждении на льду прибавляют 4-ацетилтиометил-1-тритил-1,2,3-триазол (7,50 г, 18,8 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. К реакционной смеси прибавляют по каплям водный тетрагидрофуран и смесь нейтрализуют 10% хлористоводородной кислотой. Раствор фильтруют и фильтрат разбавляют этилацетатом, промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток кристаллизуют из простого эфира и промывают простым эфиром с получением 1-тритил-1,2,3-триазол-3-илметилмеркаптана (5,14 г) в виде кристаллов белого цвета. Выход 77% температура плавления 140-141^oC. ЯМР d (CDCl₃) ppm: 1,99 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 3,84 (д, J=7,8 Гц, 2Н), 7,1-7,2 (м, 6Н), 7,3-7,4 (м, 10Н). ИК n (CHCl₃) cм^-1: 1491, 1444.

5. К раствору 1-тритил-1,2,3-триазол-4-илметилмеркаптана (3,00 г, 8,40 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) прибавляют гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 370 мг, 9,25 ммоль), и смесь перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют раствором бромхлорметана (15 мл) в диметилформамиде (15 мл) при температуре -30^oC, и смесь перемешивают при температуре от -20 до -30^oC в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. К раствору остатка в ацетоне (30 мл) прибавляют тиоацетат калия (1,92 г, 16,8 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля (толуол:этилацетат 10:1) и кристаллизуют из простого эфира с получением 4-ацетилтиометилтиометил-1-тритил-1,2,3-триазола (2,65 г) в виде бесцветных кристаллов, выход 71% температура плавления 106^oC. ЯМР d (CDCl₃) ppm: 2,32 (c, 3H), 3,89 (c, 2H), 4,04 (c, 2H), 7,1-7,2 (м, 6Н), 7,3-7,4 (м, 9Н), 7,93 (с, 1Н). ИК n (CHCl₃) cм^-1: 1690, 1491, 1440.

6. 3-Замещение ацилатом. К раствору 4-ацетилметилтиометилтиометил-1-тритил-2,3-триазола (756 мг, 1,70 ммоль в смеси диметилформамида (8 мл) и тетрагидрофурана (4 мл) при охлаждении до температуры -78^oC прибавляют 1,28 н. раствор метилата натрия в метаноле (1,24 мл, 1,59 ммоль), и смесь перемешивают в течение 15 мин при температуре -78^oC. К реакционной смеси прибавляют раствор сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетамидо]-3-метансульфонилокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,50 г, 1,54 ммоль) в диметилформамиде (5 мл), и смесь перемешивают при температуре -78^oC в течение 50 мин. Реакционную смесь смешивают с 10% хлористоводородной кислотой (1,0 мл), разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают дважды колоночной хроматографией Лобара (толуол:этилацетат 3:1) и один раз хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат (10:1)-(5:1)) c получением сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетамидо)-3-(1-тритил-1,2,3-триазол-4-илметилтиометилтио)-3-цефем-4-- карбоновой кислоты (1,18 г) в виде бесцветной пены. Выход 60% ЯМР d (CDCl₃) ppm: 1,50 (c, 9H), 3,35, 3,51 (АВквб J=17,0 Гц, 2Н), 3,77 (с, 4Н), 5,04 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 5,89 (дд, J=4,6 Гц, J=8,4 Гц, 1Н), 6,89 (с. 1Н), 7,02 (с, 1Н), 7,05-7,60 (м, 2Н), 8,65 (шир. с, 1Н). ИК n (CHCl₃ см^-1: 3400, 1784, 1717, 1686, 1542, 1492, 1445, 1369.

7. Освобождение от защиты. К раствору сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетамидо]-3-(1-тритил-1,2,3-триазол-4-илметилтиометилтио)-3-цефем-4-- карбоновой кислоты (1,13 мг, 0,884 ммоль) в смеси анизола (3 мл) и нитрометана (12 мл) при температуре -40^oC прибавляют раствор хлорида алюминия (0,94 мг, 7,07 ммоль) в анизоле (3 мл), и смесь перемешивают при температуре от -30 до 40^oC в течение 1 ч. Реакционную смесь смешивают с 1 н. раствором хлористоводородной кислоты (7,5 мл) и разбавляют водой. Водный раствор промывают этилацетатом. Водный слой концентрируют при пониженном давлении с тем, чтобы удалить оставшиеся органические растворители, подвергают хроматографии на колонке сополимера стирола и дивинилбензола (метанол:воды 4:1). Полученный порошок промывают этилацетатом с получением 7β-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо] -3-(1,2,3-тр- иазол-4-илметилтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (318 мг) в виде палево-желто-белого порошка. Выход 68% ЯМР d (D₂O-NaHCO₃) ppm: 3,53, 3,79 (АВкв, J=17,4 Гц, 2Н), 3,77, 3,87, (АВкв, J= 13,8 Гц, 2Н), 4,00, 4,03 (АВкв, J=14,8 Гц, 2Н), 5,26, (д, J=4,6 Гц, 1Н), 5,83 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н). ИК n (КВ см^-1: 3100 шир. 1760, 1655, 1600, 1525, 1385, 1345. Данное соединение является сильным противобактериальным средством против Morgania morganii SR9 (0,1 мкг/мл) и Enterobacter cloacae SR233 (0,8 мкг/мл) и проявляет высокий уровень в крови при пероральном введении (12,1 мкг/мл, 15 мин, мышь).

2). R¹ метилметилен (4Р8) (4Е9).

1. К раствору натриевой соли 1,2,3-триазол-4-илтиола (2,00 г, 16,3 ммоль) в диметилформамиде (8 мл) при температуре -30^oC прибавляют 1-хлорметилтиоацетат (2,4, г, 94% 16,3 ммоль) в диметилформамиде (3 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 2:1) с получением 4-(1-ацетилтиоэтилтио)-1,2,3-триазола (2,90 г) в виде бесцветного масла. Выход 88% ЯМР d (CDCl₃) ppm: 1,67 (д, J=7,0 Гц, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 4,93 (кв, J=7,0 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 9,5-10,5 (шир. с, 1Н). ИК n (CHCl₃) см^-1: 3440, 3160 шир. 1692, 1487, 1445, 1378, 1358.

2. К раствору 1x-(1,2,3-триазол-4-илтио-этилтиолацетата (127 мг, 0,626 ммоль) в диметилформамиде (4 мл) при температуре -70^oC прибавляют раствор метилацетата лития в метаноле (1,8 н. раствор 0,67 мл, 1,21 ммоль), и смесь перемешивают в течение одного часа при температуре от -55 до -60^oC. К раствору при температуре -78^oc прибавляют раствор сложного дифенилметилового эфира 7β-фенилацетиламино-3-трифторметансульфонилокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты (316 мг, 0,5 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) и смесь перемешивают при температуре -78^oC в течение 10 мин. Реакционную смесь смешивают с 10% хлористоводородной кислотой (1,0 мл), разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол: этилацетат 1:1) с получением смеси сложного дифенилметилового эфира 7β-фенилацетиламино-3-[1ζ-(1,2,3-триазол-4-илтио)этил]тио-3-цефем-- 4-карбоновой кислоты и его 2-цефем-изомера (100 мг). Путем повторной хроматографии можно выделить сложный дифенилметиловый эфир 7β-фенилацетиламино-3-[1ζ-(1,2,3-триазол-4-илтио)этил] тио-3-цефем-4- -карбоновой кислоты. ЯМР d (CDCl₄) ppm: 1,47 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 3,55, 3,80 (АВкв, J=17,2 Гц, 2Н), 3,63 (с, 2Н), 4,55 (кв, J= 6,8 Гц, 1Н), 4,96 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 5,78 (дд, J=4,8 Гц, J=8,8 Гц, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 7,1-7,4 (м, 16Н), 7,50 (с, 1Н).

3). 7α-метокси (4Р11) (4Е8).

1. К раствору сложного дифенилметилового эфира 7β-амино-3-(тритил-1,2,3-триазол-4-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (8,02 г, 10,7 ммоль) в бензоле (200 мл) прибавляют 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензальдегид (3,00 г, 12,8 ммоль) и смесь нагревают в течение 1,5 ч при азеотропной перегонке, после чего концентрируют. К раствору остатка в смеси бензола (100 мл) и дихлорметана (70 мл) при температуре -30^oC прибавляют сульфат магния (5,3 г) и перекись никеля (10,7 г), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционную смесь фильтруют для удаления твердого вещества. К фильтрату при температуре -40^oC прибавляют метанол (180 мл), сушат в присутствии молекулярных сит 4А и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, после чего реакционную смесь концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 20:1) с получением сложного дифенилметилового эфира 7β-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилиден)амино-77α-метокси-3-(три- тил-1,2,3-триазол-4-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (8,58 г) в виде желтой пены. Выход 80% ЯМР d (CDCl₃) ppm: 1,46 (c, 18H), 3,57 (c, 3H), 3,52, 3,70 (АВкв, J=16,9 Гц, 2Н), 4,09, 4,11 (АВкв, J=13,8 Гц, 2Н), 5,63 (c, 1H), 6,91 (c, 1H), 7,05-7,5 (м, 25Н), 7,48 (с, 1Н), 7,69 (с, 2Н), 8,55 (с, 1Н). ИК n (CHCl₃) cм^-1: 3630, 1770, 1631, 1600, 1585, 1497, 1447, 1429, 1377.

2. К раствору сложного дифенилметилового эфира 7β-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилиден)амино-7α-метокси-3-(трит- ил-1,2,3-триазол-4-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (8,39 г, 8,40 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (40 мл) и метанола (160 мл) прибавляют реагент Гирард Т (2,11 г, 12,7 ммоль), воду (0,1 мл) и уксусную кислоту (0,1 мл), после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют, разбавляют ледяной водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат (10: 1)-(3: 1)) с получением сложного дифенилметилового эфира 7β-амино-7α-метокси-3-(тритил-1,2,3-триазол-4-илтиометилтио)-3-цефе- м-4-карбоновой кислоты (5,10 г) в виде палево-желтой пены. Выход 78% ЯМР d (CDCl₃) ppm: 3,50 (c, 3H), 3,48, 3,66 (АВкв, J=15,8 Гц, 2Н), 4,15 (с, 2Н), 4,85 (с, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 7,05-7,5 (м, 25Н), 7,50 (с, 1Н). ИК n (CHCl₃) см^-1: 1777, 1705, 1602, 1495, 1446, 1378.

3. К раствору сложного дифенилметилового эфира 7β-амино-7α-метокси-3-(тритил-1,2,3-триазол-4-илтиометилтио-3-цефем- -4-карбоновой кислоты (1,50 г, 1,92 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при температуре -40^oC прибавляют N-метилморфолин (0,48 мл, 4,37 ммоль), дифторметилтиоуксусную кислоту (299 мг, 2,11 ммоль) и затем фенилдихлорфосфат (0,34 мл, 2,27 ммоль), и смесь перемешивают при температуре от -30 до -40^oC в течение одного часа. Реакционную смесь смешивают с 10% хлористоводородной кислотой (2,0 мл), разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают разбавленной хлористоводородной кислотой, водным 5% раствором кислого углекислого натрия и солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (толуол:этилацетат 3:1) с получением сложного дифенилметилового эфира 7β-дифторметилтиоацетиламино-7α-метокси-3-(тритил-1,2,3-триазол-4-ил- тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,55 г) в виде палево-желтой пены. Выход составляет 89% ЯМР d (CDCl₃) ppm: 3,47, 3,54 (АВкв, J=15,0 Гц, 2Н), 3,60 (с, 5Н), 4,05, 4,13 (АВкв, J=13,6 Гц, 2Н), 4,98 (с, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 6,94 (т, J=55,8 Гц, 1Н), 7,05-7,5 (м, 26Н), 7,49 (с, 1Н). ИК n (CHCl₃) см^-1: 3380, 1778, 1696, 1600, 1495, 1447, 1382.

4. К раствору сложного дифенилметилового эфира 7β-дифторметилтиоацетиламино-7α-метокси-3-(тритил-1,2,3-триазол-4-- илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,51 г, 1,66 ммоль) в смеси анизола (2,4 мл) и дихлорметана (6 мл) при охлаждении на льду прибавляют трифторуксусную кислоту (6 мл), и смесь перемешивают при охлаждении на льду в течение 50 мин и при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждают льдом, смешивают с водой (2 мл) и этилацетатом, промывают водой, сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток растворяют в этилацетате и экстрагируют 5% водным раствором кислого углекислого натрия. Водный экстракт доводят до pН 2,0-3,0 с использованием 10% хлористоводородной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток распыляют смесью простого эфира и гексана с получением 7β-дифторметилтиоацетиламино-7α-метокси-3-(1,2,3-триазол-4-илтиомет- илтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты (195 мг) в виде палево-желтой пены. Выход составляет 24% ЯМР d (D₂O-NaHCO₃) ppm: 3,55 (c, 3H), 3,36, 3,65 (АВкв, J=17,0 Гц, 2Н), 3,74 (с, 2Н), 4,11, 4,19 (АВкв, J=13,8 Гц, 2Н), 5,15 (с, 1Н), 7,11 (т, J=55,4 Гц, 1Н), 7,98 (с, 1Н). ИК n (КВr) см^-1: 3240 шир. 1770, 1680, 1520, 1365.

Пример 7. Освобождение от защиты.

1). Ацил дифторметилтиоацетил; Het 1,2,3-триазол-4-ил (4Е7-5).

К раствору сложного дифенилметилового эфира 7β-дифторметилтиоацетамидо-3-(1,2,3-триазол-4-илтиометилтио)-3-цефем- -4-карбоновой кислоты (451 мг, 0,710 ммоль) в смесь дихлорметана (3 мл) и анизола (1,2 мл) при охлаждении на льду прибавляют трифторуксусную кислоту (3 мл), и смесь перемешивают при охлаждении на льду в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют до сухости и остаток распыляют простым эфиром, промывают и сушат с получением 7β-дифторметилтиоацетамидо-3-(1,2,3-триазол-4-илтиометилтио)-3-цефем- -4-карбоновой кислоты (257 г) в виде порошка белого цвета. Выход 77% ЯМР d (D₂O-NaHCO₃) ppm: 3,47, 3,67 (АВкв, J=17,4 Гц, 2Н), 3,68 (с, 2Н), 4,12, 4,24 (АВкв, J=13,4 Гц, 2Н), 5,11 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 5,66 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 7,09 (т, JHF= 55,4 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н). ИК n (KBr) см^-1: 3400 шир, 3260, 1765, 1662, 1545, 1360, 1333.

Данное соединение является сильным противобактериальным средством в отношении Staphilococcus aureus smith (0,1 мкг/мл) и проявляет высокий уровень в крови при пероральном введении (28 мкг/мл, 15 мин, мыши).

2). Ацил фенилацетил; Het 1,2,3-триазол-4-ил (3Е3-1).

К суспензии сложного дифенилметилового эфира 7β-фенилацетиламидо-3-(1,2,3-триазол-4-ил)тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты (186 мг, 0,296 ммоль) в дихлорметане (3 мл) при охлаждении на льду прибавляют анизол (0,45 мл) и трифторуксусную кислоту (0,45 мл), и смесь перемешивают в течение 1 ч 40 мин. Реакционную смесь концентрируют, порошкуют гексаном и промывают этилацетатом с получением 7β-фенилацетиламино-3-(1,2,3-триазол-4-ил)тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде твердого тела белого цвета (67 мг). Выход 49% ЯМР d (D₂O-NaHCO₃) ppm: 3,40, 3,56 (АВкв, J=17 Гц, 2Н), 3,66, 3,70 (АВкв, J=15 Гц, 2Н), 3,07, 4,20 (АВкв, J=14 Гц, 2Н), 5,03 (д, J= 5 Гц, 1Н), 5,61 (д, J=5 Гц, 1Н), 7,3-7,5 (м, 5Н), 7,90 (с, 1Н). ИК n (KBr) см^-1: 3440, 1775, 1660, 1540, 1353, 1238.

Данное соединение проявляет сильную антибактериальную активность против Staphilococcus aureus smith (0,05 мкг/мл) и 209 PJC-1 (0,05 мкг/мл), а также имеет высокий уровень в крови при пероральном введении (15 мкг/мл, 15 мин, мыши).

3). Ацил D-манделоил; Het (тритил до Н)-1,2,3-триазол-4-ил (4Е7-3).

К раствору сложного дифенилметилового эфира 7β-D-манделамида; -3-(тритил-1,2,3-триазол-4-илтиометилтио)-3-цефем-4- -карбоновой кислоты (445 мг, 0,502 ммоль в смеси анизола (0,8 мл) и дихлорметана (2 мл) при охлаждении на льду прибавляют трифторуксусную кислоту (2 мл), и смесь перемешивают при охлаждении на льду в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляют в разбавленном водном растворе кислого углекислого натрия, промывают этилацетатом, подкисляют 10% хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют. Остаток распыляют с простым эфиром с получением 7β-D-манделамидо-3-(1,2,3-триазол-4-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (59,2 мг) в виде желтовато-белого порошка. Выход 25% ЯМР d (D₂O-NaHCO₃) ppm: 3,39, 3,62 (АВкв, J=17,4 Гц, 3Н), 4,10, 4,21 (АВкв, J= 13,8 Гц, 2Н), 5,07 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 5,27 (с, 1Н), 5,62 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 7,46 (с, 5Н), 8,02 (с, 1Н). ИК n (KBr) см^-1: 3360 шир. 1770, 1673, 1520, 1452, 1365.

Данное соединение проявляет высокий уровень в крови при пероральном введении (18,5 мкг/мл, 15 мин, мыши).

4). Ацил (Z)-2-[2-(трет-бутоксикарбониламино до амино)-тиазол-4-ил]-2-пентеноил; Het 1,2,3-триазол-4-ил (4Е7-6).

К раствору сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-пентеноиламино] - -3-(1,2,3-триазол-4-илтиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты (537 мг, 0,68 ммоль) в смеси анизола (2 мл) и нитрометана (8 мл) при температуре -30^oC прибавляют раствор хлорида алюминия (0,54 г, 4 ммоль) в анизоле (2 мл), и смесь перемешивают в течение одного часа. Реакционную смесь разбавляют этанолом (3 мл), перемешивают в течение 5 мин, смешивают с 1 н. раствором хлористоводородной кислоты (8 мл) и водой (200 мл), промывают этилацетатом и концентрируют при пониженном давлении с целью удаления оставшихся органических растворителей. Полученный водный раствор подвергают хроматографии в присутствии сополимера стирола и дивинилбензола (метанол:вода 4:1) с получением 7β-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-пентеноиламино]-3-(1,2,3-триазол-4-- илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (156 мг) в виде белого твердого вещества. Выход 44% ЯМР d (D₂-NaHCO₃) ppm: 1,07 (т, J=7,8 Гц, 3Н), 2,24 (хин.7,8 Гц, 2Н), 3,50, 3,72 (АВкв, J=17 Гц, 2Н), 4,12, 4,24 (АВкв, J=14 Гц, 2Н), 5,19 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 5,79 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 6,37 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н). ИК n (KBr) см^-1: 3400 шир. 1763, 1655, 1530, 1388, 1348.

5). Ацил - (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоацетил; Het - 1,2,3-триазол-4-ил (1ЕО8).

К суспензии сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетамидо] -3-(1,2,3-триазол-4-ил)тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты (9,2 г, 9 ммоль) в смеси анизола (18 мл) и нитрометана (72 мл) прибавляют по каплям раствор хлорида алюминия (9,6 г, 72 ммоль) в анизоле (31 мл) при температуре -30^oC. После перемешивания в течение одного часа при той же температуре реакционную смесь охлаждают этанолом (25 мл), перемешивают в течение нескольких минут, разбавляют 1 н. раствором хлористоводородной кислоты (75 мл) и водой (500 мл), и промывают этилацетатом. Водный слой отделяют, концентрируют с целью удаления органических растворителей и пропускают через колонку адсорбента на основе стирол-дивинилбензольного сополимера. Продукт элюируют смесью метанола и воды (4:1) с получением 7β-(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде палево-желтого порошка (4,19 г). Выход 90% ЯМР d (D₂O-NaHCO₃) ppm: 3,51, 3,75 (АВкв, J=17,2 Гц, 2Н), 4,14, 4,25 (АВкв, J= 13,9 Гц, 2Н), 5,21 (д, J=4,7 Гц, 1Н), 5,84 (д, J=4,7 Гц, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н). ИК n (KBr) см^-1: 3280, 3100, 1760, 1660, 1590, 1525, 1385, 1345, 1175, 995. Данное соединение является сильным антибактериальным средством против Escherichia coli. 7437 (0,02 мкг/мл) и Enterobacter cloacae SR233 (0,8 мкг/мл) и проявляет высокий уровень в крови при пероральном введении (29,6 мкг/мл, 15 мин, мыши).

6). Ацил (Z)-2-[2-трет-бутоксикарбониламино до амино)-тиазол-4-ил]-2-метоксииминоацетил; Het 1-(тритил до Н)-1,2,3-триазол-4-ил (3Е3-5).

К раствору сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-метоксиимино-ац- етил]амино-3-(1-тритил-1,2,3-триазол-4-ил)тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты (570 мл, 0,55 ммоль) в смеси анизола (1,7 мл) и нитрометана (5 мл) при температуре -30^oC прибавляют раствор хлорида алюминия (0,51 г, 3,83 ммоль) в анизоле (1,8 мл), и смесь перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь смешивают с 1 н. раствором хлористоводородной кислоты (4 мл) и этилацетатом 10 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин, вливают в раствор кислого углекислого натрия (3,2 г) в воде (100 мл) и перемешивают в течение нескольких минут. После отфильтровки нерастворимого вещества, реакционную смесь промывают этилацетатом, концентрируют в вакууме с целью удаления органических растворителей. Полученный водный слой очищают хроматографией на стиролдивинилбензольном сополимере (вода: метанол 10: 1), получая натриевую соль 7β-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетил] амино-3-(1,2,3 - триазол-4-илтиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде белой пены (194 мг). Выход 64% ЯМР d (D₂O) ppm: 3,48, 3,67 (АВкв, J=17 Гц, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 4,11, 4,23 (АВкв, J= 14 Гц, 2Н), 5,17 (д, J=5 Гц, 1Н), 5,80 (д, J=5 Гц, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н). ИК n (KBr) cм^-1: 3400, 1753, 1660, 1605, 1390, 1040.

Данное соединение проявляет сильную антибактериальную активность в отношении Proteus vilgaris CN329 (0,02 мкг/мл) и Morgania morganii SR9 (0,1 мкг/мл) и высокий уровень в крови 15 мкг/мл, 15 мин, мыши) при пероральном введении.

7). Ацил (Z)-2-[(2-трет-бутоксикарбониламино до амино)-тиазол-4-ил]-2-циклопентилоксииминоацетил; Het 1,2,3-триазол-4-ил (4Е7-11).

К суспензии сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-циклопентилокси- иминоацетамидо]-3-(1,2,3-триазол-4-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты 258 мг, 0,304 ммоль) в смеси анизола (1 мл) и нитрометана (4 мл) при температуре -30^oC прибавляют раствор хлорида алюминия (0,25 мг, 1,88 ммоль) в анизоле (1 мл), и смесь перемешивают в течение 50 мин. Реакционную смесь разбавляют этанолом (2 мл), перемешивают при той же температуре в течение 5 мин, смешивают с 1 н. раствором хлористоводородной кислоты (4,0 мл) и водой (200 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. Водный слой промывают этилацетатом, концентрируют при пониженном давлении с целью удаления оставшихся органических растворителей и подвергают хроматографии в присутствии стиролдивинилбензольного сополимера (метанол:вода 4:1) с получением 7β-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-циклопентилоксииминоацетамидо] -3 - (1,2,3-триазол-4-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (93 мг) в виде белого твердого вещества. Выход 53% ЯМР d (D₂O-NaHCO₃) ppm: 1,4-2,0 (м, 8Н), 3,50, 3,70 (АВкв, J= 17 Гц, 2Н), 4,13, 4,23, (АВкв, J=14 Гц, 2Н), 5,17 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 5,77 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 8,03 (с. 1Н). ИК n (KBr) см^-1: 3300 шир, 1675, 1665, 1526, 1385, 1343.

Данное соединение является сильным антибактериальным средством против Escherichia coli EC-14 (0,8 мкг/мл) и Pseudomonas aeruginosa A25619 (0,8 мкг/мл).

8). Ацил (Z)-2-[2-(трет-бутоксикарбониламино до амино)-тиазол-4-ил]-2-(2-пропенилоксиимино)ацетил; Het 1,2,3-триазол-4-ил (4Е7-10).

К раствору сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-(2-пропенилокси- имино)ацетамидо]-3-(1,2,3-триазол-4-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (376 мг, 0,46 ммоль) в смеси анизола (1,5 мл) и нитрометана (6,0 мл) при температуре -30^oC прибавляют раствор хлорида алюминия (0,37 г, 2,8 ммоль) в анизоле (1,5 мл), и смесь перемешивают в течение 50 мин. Реакционную смесь смешивают с этанолом (2 мл) и перемешивают при той же температуре в течение 5 мин и смешивают с 1 н. раствором хлористоводородной кислоты (5 мл) и водой (200 мл). Водный слой промывают этилацетатом и концентрируют при пониженном давлении с целью удаления оставшихся органических растворителей. Полученный водный слой подвергают хроматографии в присутствии стиролдивинилбензольного сополимера (метанол: вода 4:1). Элирующее вещество промывают этилацетатом с получением 7β-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-пропенилоксиимино)ацетамидо] -3- (1,2,3-триазол-4-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (127 мг) в виде белого твердого вещества. Выход 50% ЯМР d (D₂O-NaHCO₃) ppm: 3,48, 3,67 (АВкв, J=17 Гц, 2Н), 4,11, 4,24 (АВкв, J=14 Гц, 2Н), 4,72 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 5,18 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 5,30 (дд, J=1,6 Гц, J=10,6 Гц, 1Н), 5,37 (дд, J=1,6 Гц, J=17,4 Гц, 1Н), 5,82 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 6,07 (ддт, J=5,6 Гц, J=10,6 Гц, J= 17,4 Гц, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н). ИК n (KBr) см^-1: 3450, 3270, 1753, 1618, 1653, 1545, 1532, 1384, 1357, 1021, 1000. Данное соединение является сильным антибактериальным средством типа Escherichia coli EC-14 (0,4 мкг/мл) и Enterobacter cloacae SR233 (0,8 мкг/мл).

9). Ацил N-(трет-бутоксикарбонил до Н)-2-фенилглицил; Het-(тритил до Н)-1,2,3-триазол-4-ил (4Е7-2).

К раствору сложного дифенилметилового эфира 7β-(N)-трет-бутоксикарбонил-2-фенилглициламино)-3-(тритил-1,2,3-триа- зол-4-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (480 мг, 0,487 ммоль) в смеси анизола (1,2 мл) и дихлорметана (3 мл) при охлаждении на льду прибавляют трифторуксусную кислоту (3 мл), и смесь перемешивают при охлаждении на льду в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 50 мин. Реакционную смесь встряхивают с ледяной водой и этилацетатом при охлаждении на льду. Водный слой концентрируют с целью удаления оставшихся органических растворителей при пониженном давлении и подвергают хроматографии в присутствии стиролдивинилбензольного сополимера (метанол: вода 4:1). Остаток распыляют из этилацетата с получением 7β-(2-фенилглициламино)-3-(1,2,3-триазол-4-илтиометилтио)-3-цефем-4-- карбоновой кислоты (157 мг) в виде белого порошка. Выход 67% ЯМР d (D₂O) ppm: 3,46, 3,67 (АВкв, J=17,1 Гц, 2Н), 4,25, 4,31, J=14,2 Гц, 2Н), 5,13 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 5,27 (с, 1Н), 5,66 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 7,54 (с, 5Н), 8,07 (с, 1Н). ИК n (KBr) cм^-1: 3400, 3060 шир, 1763, 1690, 1595, 1458, 1388, 1345.

10). Ацил 2-[2-(трет-бутоксикарбониламино до амино)-тиазол-4-ил]ацетил; Het (тритил до Н)-1,2,3-триазол-4-ил (4Е7-1).

К раствору сложного дифенилметилового эфира 7β-[2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)ацетамидо] -3-(тритил-- 1,2,3-триазол-4-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (779 мг, 0,784 ммоль) в смеси анизола (3 мл) и нитрометана (12 мл) при температуре -40^oC прибавляют раствор хлористого алюминия (0,83 г, 6,24 ммоль) в анизоле (3 мл), и смесь перемешивают при температуре от -30 до -40^oC в течение 50 мин. Реакционную смесь смешивают с 1 н. раствором хлористоводородной кислоты (6,3 мл), разбавляют водой, промывают этилацетатом и концентрируют при пониженном давлении с целью удаления оставшихся органических растворителей. Остаточный раствор подвергают хроматографии в присутствии стиролдивинилбензольного сополимера (метанол:вода 4: 1), и полученный порошок промывают этилацетатом с получением 7β-[2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо] -3-(1,2,3-триазол-4-илтиометил- тио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (225 мг) в виде белого порошка. Выход 59% ЯМР d (D₂O-CD₃OD-NaHCO₃) ppm: 3,57 (c, 2H), 3,43, 3,60 (АВкв, J=17,4 Гц, 2Н), 4,08, 4,20, (АВкв, J=13,8 Гц, 2Н), 5,06 (д, J=4,7 Гц, 1Н), 5,65 (д, J=4,7 Гц, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н). ИК n (KBr) см^-1: 3510, 3260 шир, 1759, 1664, 1579, 1401, 1551, 1352, 1326. Данное соединение является сильным антибактериальным средством против Staphilococcus aureus smith (0,1 мкг/мл). Escherichia coli EC-14 (0,8 мкг/мл) и Proyeus vulgaris CN-329 (0,8 мкг/мл) и проявляет высокий уровень в крови при пероральном введении (17,1 мкг/мл, 15 мин, мыши).

11). Ацил 2-[2-(трет-бутоксикарбониламино до амино)-тиазол-4-ил]глиоксилил; Het (тритил до Н)-1,2,3-триазол-4-ил (4Е7-4).

К раствору сложного дифенилметилового эфира 7β-[2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)глиоксилиламино] -3-(тр- итил-1,2,3-триазол-4-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (649 мг, 0,644 ммоль) в смеси анизола (2,5 мл) и нитрометана (10 мл) при температуре -40^oC прибавляют раствор хлористого алюминия (0,69 г, 5,19 моль) в анизоле (2,5 мл), и смесь перемешивают при температуре от -30 до -40^oC в течение 50 мин. Реакционную смесь смешивают с 1 н. раствором хлористоводородной кислоты (5,2 мл), разбавляют водой, промывают этилацетатом и концентрируют при пониженном давлении с целью удаления оставшихся органических растворителей. Остаточный раствор подвергают хроматографии на аналитической колонке стиролдивинилбензольного сополимера (метанол:вода 3:2). Полученный порошок промывают этилацетатом с получением 7β-[2-(2-аминотиазол-4-ил)гликомилиламидо]-3-(1,2,3-триазол-4-илтиом- етилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (130 мг) в виде желтого порошка. Выход 40% ЯМР d (CD₃SOCD₃) ppm: 3,83 (c, 2H), 4,44 (c, 2H), 5,19 (д, J=4,6 Гц, 1H), 5,68 (дд, J=8,2 Гц, J=4,6 Гц, 1Н), 7,40 (с, 2Н), 7,87 (с, 1Н), 7,9-8,1 (шир. с, 1Н), 9,81 (д, J=8,2 Гц, 1Н). ИК n (KBr) см^-1: 3300 шир. 3120, 1764, 1660, 1620, 1519, 1480, 1355. Данное соединение является сильным антибактериальным средством против Escherichia coli EC-14 (0,4 мкг/мл).

12). Ацил (Z)-2-[2-(трет-бутоксикарбониламино до амино)тиазол-4-ил]-2-(тритил до Н)оксииминоацетил; Het (тритил- до Н)-1,2,3-триазол-4-ил (1ЕО9).

К раствору сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетамидо]-3-(1-тритил-1,2,3-триазол-4-ил)тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты (29 г, 22,9 ммоль) в смеси анизола (50 мл) и нитрометана (200 мл) прибавляют по каплям раствор хлористого алюминия (20,7 г, 156 ммоль) в анизоле (50 мл) при температуре от -30 до -40^oC, и смесь перемешивают в течение одного часа при той же температуре. Реакционную смесь разбавляют 1 н. раствором хлористоводородной кислоты (200 мл) и водой и промывают этилацетатом. Водный слой концентрируют для удаления органического растворителя при пониженном давлении и пропускают через колонку адсорбента на основе стиролдивинилбензольного сополимера. Продукт элюируют водным метанолом (4:1) с получением 7β-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо] -(1,2,3-триа- зол-4-ил)-тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты (8,07 г) в виде палево-желтого порошка. Выход 68% ЯМP d (D₂O-NaHCO₃) ppm: 3,51, 3,75 (АВкв, J=17,2 Гц, 2Н), 4,14, 4,25 (АВкв, J= 13,9 Гц, 2Н), 5,21 (д, J=4,7 Гц, 1Н), 5,84 (д, J=4,7 Гц, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н). ИК n (KBr) см^-1: 3280, 3100, 1760, 1760, 1660, 1590, 1525, 1345, 1385, 1175, 995.

Данное соединение является сильным антибактериальным средством против Escherichia coli 7437 (0,02 мкг/мл) и Enterobacter cloacae SR233 (0,8 мкг/мл) и проявляет высокий уровень в крови при пероральном введении 29,6 мкг/мл, 15 мин, мыши).

13). (Выделенный в виде динатриевой соли) Ацил (Z)-2-[2-(тритиламино до амино)тиазол-4-ил]-2-(дифенилметоксикарбонил до карбокси)метоксииминоацетил; Het (тритил до Н)-1,2,3-триазол-4-ил (4Е7-12).

Раствор сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(дифенилметоксикарбонилметокс- иимино)ацетамидо] -3-(тритил-1,2,3-триазол-4-илтиометилтио)-3-цефем-4-- карбоновой кислоты (1,04 г, 0,749 ммоль) в смеси 98% муравьиной кислоты (16 мл) и воды 0,8 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют. Остаток промывают простым эфиром, фильтруют и сушат. К раствору данного остатка в смеси анизола (2 мл) и нитрометана (8 мл) при температуре -40^oC прибавляют раствор хлористого алюминия. (0,50 г, 3,76 ммоль) в анизоле (2 мл), и смесь перемешивают при температуре от -30 до -40^oC в течение одного часа. Реакционную смесь разбавляют 1 н. раствором хлористоводородной кислоты 3,8 мл) и водой, промывают этилацетатом и концентрируют при пониженном давлении для удаления органических растворителей. Остаточный водный раствор подвергают хроматографии в присутствии стирол-дивинилбензольного сополимера (метанол: вода 4: 1). Остаток промывают этилацетатом и полученный порошок растворяют в разбавленном водном растворе кислого углекислого натрия и очищают хроматографией в присутствии аналитического стиролдивинилбензола (вода). Элюат лиофилизируют и распыляют этилацетатом, получая натриевую соль 7β-[(Z)-2-(2-амино-тиазол-4-ил)-2-(содиооксикарбонилметоксиимино)аце- тамидо] -3-(1,2,3-триазол-4-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (121 мг) в виде палево-желто-белого порошка. Выход 26% ЯМР d (D₂O) ppm: 3,49, 3,70 (АВкв, J=17,4 Гц, 2Н), 4,12, 4,24 (АВкв, J=13,8 Гц, 2Н), 4,57 (с, 2Н), 5,18 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 5,82 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н). ИК n (KBr) см^-1: 3600-2400 шир, 1760, 1655, 1595, 1530, 1390, 1350, 1320. Данное соединение является сильным антибактериальным средством против Proteus mirabilis PR-4 (0,006 мкг/мл) и Proteus vulgaris CN-329 (0,006 мкг/мл).

14). (Выделенный в виде динатриевой соли) Ацил (Z)-2-[2-(тритиламино до амино)-триазол-4-ил]-2-/(S)-1-(дифенилметоксикарбонил до карбокси)этоксииминоацетил; Het (тритил до Н)-1,2,3-триазол-4-ил (4Е7-13).

Раствор сложного дифенилметилового эфира 7β-{(Z)-2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-[(S)-1-дифенилметоксикарбонил- этоксиимино] ацетамидо} -3-(тритил-1,2,3-триазол-4-илтиометилтио)-3-цеф- ем-4-карбоновой кислоты (1,01 г, 0,720 ммоль) в смеси 98% муравьиной кислоты (16 мл) и воды (0,8 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрируют и остаток промывают простым эфиром, фильтруют и сушат. Продукт растворяют в смеси анизола (2,0 мл) и нитрометана (8,0 мл), охлаждают при температуре -40^oC, смешивают с раствором хлористого алюминия (0,48 мг, 3,61 ммоль) в анизоле 2,0 мл) и перемешивают при температуре от -30 до -40^oC в течение 1,5 ч. Реакционную смесь смешивают с 1 н. раствором хлористоводородной кислоты (3,6 мл), разбавляют водой, промывают этилацетатом и концентрируют при пониженном давлении для удаления оставшихся органических растворителей. Полученный водный раствор подвергают хроматографии в присутствии стирол-дивинилбензольного сополимера (метанол:вода 4:1). Полученный порошок промывают этилацетатом, растворяют в разбавленном водном растворе кислого углекислого натрия и очищают хроматографией (аналитический) на стиролдивинилбензольном сополимере вода и лиофилизируют. Лиофилизат промывают этилацетатом и распыляют с получением натриевой соли 7β-{(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-[(S)-1-cодиоксикарбонилметоксиимино-ацетамидо}-3-(1,2,3-триазол-4-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (103 мг) в виде палево-желтовато-белого порошка. Выход 23% ЯМР d (D₂O) ppm: 1,46 (д, J=7,0 Гц, 3Н), 3,48, 3,67 (АВкв, J=17,2 Гц, 2Н), 4,11, 4,23 (АВкв, J=13,8 Гц, 2Н), 4,65 (кв, J= 7,0 Гц, 1Н), 5,18 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 5,84 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н). ИК n (KBr) cм^-1: 3600-2400, шир, 1760, 1655, 1590, 1528, 1388, 1350. Данное соединение является сильным антибактериальным средством против Proteus mirabilis PR4 (0,01 мкг/мл). Proteus vulfaris CN-329 (0,006 мкг/мл) и Escherichia coli EC-14 (0,2 мкг/мл).

15). Ацил (Z)-2-[2-(трет-бутоксикарбониламино- до амино) тиазол-4-ил]-2-[1-дифенилметоксикарбонил до карбокси)-винилоксиимино]ацетил; Het (тритил до Н)-1,2,3-триазол-4-ил (4Е7-15).

К раствору сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-(1-дифенилметоксик- арбонилвинилоксиимино)ацетамидо]-3-(тритил-1,2,3-триазол-4-ил-тиомети- лтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (910 мг, 0,723 ммоль) в смеси анизола (3,0 мл) и нитрометана (12,0 мл) при температуре -40^oC прибавляют раствор хлористого алюминия (0,77 г, 5,79 ммоль) в анизоле (3,0 мл), и смесь перемешивают при температуре от -30 до -40^oC в течение 50 мин. Реакционную смесь смешивают с 1 н. раствором хлористоводородной кислоты (5,8 мл), разбавляют водой, промывают этилацетатом и концентрируют при пониженном давлении для удаления оставшихся органических растворителей. Полученный водный раствор подвергают хроматографии в присутствии стиролдивинилбензольного сополимера (метанол:вода 4:1), и полученный порошок промывают этилацетатом с получением 7β-[(Z)-2-(2-аминотиазол-3-ил)-2-(1-карбоксивинилоксиимино)ацетамидо- -3-(1,2,3-триазол-4-илтиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты (326 мг) в виде палево-желто-белого порошка. Выход 77% ЯМР d (D₂O-NaHCO₃) ppm: 3,48, 3,68 (АВкв, J=17,4 Гц, 2Н), 4,11, 4,23 (АВкв, J=13,9 Гц, 2Н), 5,16 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 5,171 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 5,32 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 5,87 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н). ИК n (KBr) см^-1: 3600-2400 шир, 1766, 1660, 1630, 1580, 1530, 1390, 1360. Данное соединение является сильным антибактериальным средством против Proteus mirabilis PR4 (менее 0,003 мкг/мл) и Serratia marcescens SR1005 (0,8 мкг/мл).

16). Ацил (Z)-2-[2-трет-бутоксикарбониламино до амино)-тиазол-4-ил]-2-[(1-трет-бутоксикарбонил до карбокси)-1-метилэтоксиимино]ацетил; Het (тритил до Н)-1,2,3-триазол-4-ил (4Е7-14).

К раствору сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-(1-трет-бутокси- карбонил-1-метилэтоксиимино)ацетамидо] -3-(тритил-1,2,3-триазол-4-илти- ометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (822 мг, 0,706 ммоль) в смеси анизола (3,0 мл) и нитрометана (12 мл) при температуре -40^oC прибавляют раствор хлористого алюминия (0,75 г, 5,64 ммоль) в анизоле (3 мл), и смесь перемешивают при температуре от -30 до 40^oC в течение одного часа. Реакционную смесь смешивают с 1 н. раствором хлористоводородной кислоты (5,7 мл), разбавляют водой, промывают этилацетатом и концентрируют при пониженном давлении для удаления оставшихся органических растворителей. Остаточный раствор подвергают хроматографии в присутствии стиролдивинилбензольного сополимера (метанол:вода 4:1), и полученный порошок промывают этилацетатом с получением 7β-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)ацет- амидо] -3-(1,2,3-триазол-4-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (299 мг) в виде палево-желтовато-белого порошка. Выход 71% ЯМР d (D₂O-NaHCO₃) ppm: 1,48 (c, 3H), 1,50 (c, 3H), 3,50, 3,69 (АВкв, J=17,4 Гц, 2Н), 4,12, 4,24 (АВкв, J=13,9 Гц, 2Н), 5,19 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 5,82 (д, J= 4,9 Гц, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н). ИК n (KBr) см^-1: 3600-2400 шир, 1768, 1670, 1635, 1580, 1535, 1385, 1360. Данное соединение является сильным антибактериальным средством против Proteus mirabilis PR4 (0,01 мкг/мл), Serratia marcescens A13880 (0,8 мкг/мл) и Pseudomonas aerufinosa A25619 (1,6 мкг/мл).

17). Aцил (Z)-2-[2-(трет-бутоксикарбониламино до амино)-тиазол-4-ил)]-2-(тритил-до Н) оксииминоацетил; Het - 1-метил-1,2,3-триазол-4-ил (1Е10-1).

К раствору сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетамидо] -3-(1-метил-1,2,3-триазол-4-ил)тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты (708 мг, 0,683 ммоль) в смеси анизола (2,0 мл) и нитрометана (8,0 мл) прибавляют по каплям раствор хлористого алюминия (727 мг, 5,47 ммоль) в анизоле (2,0 мл) при температуре -40^oС, и смесь перемешивают в течение одного часа при температуре от -30 до -40^oC. Реакционную смесь разбавляют 1 н. раствором хлористоводородной кислоты (5,5 мл) и водой и промывают этилацетатом. Водный слой концентрируют при пониженном давлении с целью удаления органического растворителя и пропускают через колонку адсорбента на основе стиролдивинилбензольного сополимера. Продукт элюируют смесью (метанол:вода 4:1) c получением 7β-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо] -3-(1-метил-- 1,2,3-триазол-4-ил)тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде палево-желтого порошка (96,3 мг). Выход составляет 27% ЯМР d (D₂O-NaHCO₃) ppm: 3,50, 3,81 (АВкв, J= 17,4 Гц, 2Н), 4,11 (с, 3Н), 4,12, 4,22 (АВкв, J=14,0 Гц, 2Н), 5,24 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 5,83 (д, J= 4,6 Гц, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н). ИК n (KBr) см^-1: 3252, 2928, 1770, 1650, 1620, 1523, 1404, 1348, 1181, 1019. Это соединение является сильным антибактериальным средством в отношении Escherichia coli 7437 (0,02 мкг/мл). Enterobacter cloacae SR233 (0,8 мкг/мл) и Haemophil и influenzae SR3508 (0,1 мкг/мл).

18). Ацил (Z)-2-[2-(трет-бутоксикарбониламино до амино)триазол-4-ил)-2-(тритил до Н) оксииминоацетил; Het - 2-метил-1,2,3-триазол-4-ил (1Е10-2).

К раствору сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетамидо] -3-(2-метил-1,2,3-триазол-4-ил)тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,39 г, 1,34 ммоль) в смеси анизола (5,0 мл) и нитрометана (20 мл) прибавляют по каплям раствор хлористого алюминия (1,43 г, 10,8 ммоль) в анизоле (5 мл) при температуре -40^oC. После перемешивания при температуре от -30 до -40^oC в течение одного часа смесь разбавляют 1 н. раствором хлористоводородной кислоты (11,0 мл) и водой, промывают этилацетатом. Водный слой концентрируют при пониженном давлении с целью удаления органических растворителей и пропускают через колонку адсорбента на основе стирол-дивинилбензольного сополимера. Продукт элюируют с использованием метанола-воды (4:1), получая 7β-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил-2-гидроксииминоацетамидо] -3-(2-метил - 1,2,3-триазол-4-ил)тиометилтио-3-цефем-4-карбоновую кислоту в виде палево-желтого порошка (534 мг). Выход составляет 75% ЯМР d (D₂O-NaHCO₃) ppm: 3,52, 3,80 (АВкв, J= 17,3 Гц, 2Н), 4,17 (с, 3Н), 4,18, 4,25 (АВкв, J=13,7 Гц, 2Н), 5,23 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 5,82 (д, J= 4,8 Гц, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н). ИК n (KBr) см^-1: 3288, 1768, 1663, 1606, 1530, 1365, 1255, 1177, 1005. Данное соединение является сильным антибактериальным средством против Echerichia coli 7437 (0,02 мкг/мл).

19). Ацил (Z)-2-[2-(трет-бутоксикарбониламино- до амино)тиазол-4-ил]-2-(тритил до Н)оксииминоацетил; Het - 3-метил-1,2,3-триазол-4-ил (1Е10-3).

К раствору сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетамсидо]-3-(3-метил-1,2,3-триазол-4-ил)тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты 900 мг, 0,869 ммоль) в смеси анизола (4,0 мл) и нитрометана (16 мл) прибавляют раствор хлористого алюминия (924 мг, 6,95 ммоль) в анизоле (2,0 мл) при температуре -40^oC, и смесь перемешивают в течение одного часа при температуре от -30 до -40^oC. Реакционную смесь разбавляют 1 н. раствором хлористоводородной кислоты (7,0 мл) и водой и промывают этилацетатом. Водный слой концентрируют при пониженном давлении с целью удаления органического растворителя и пропускают через колонку адсорбента на основе стиролдивинилбензольного сополимера. Продукт элюируют с использованием метанола-воды (4:1) c получением 7β-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо] -3-(3-метил-- 1,2,3-аминотиазол-4-ил)тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде палево-желтого порошка (366 мг). Выход составляет 80% ЯМР d (D₂O-NaHCO₃) ppm: 3,53, 3,78 (АВкв, J= 17,4 Гц, 2Н), 4,08 (с, 3Н), 4,14, 4,27 (АВкв, J=14,1, 2H), 5,23 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 5,84 (д, J= 4,5 Гц, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н). ИК n (KBr) см^-1: 3204, 2984, 1768, 1664, 1610, 1529, 1382, 1347, 1262, 1176, 1127, 996. Данное соединение является сильным антибактериальным средством против Escherichia coli 7437 (0,02 мкг/мл) и Enterobacter cloacae SR233 (0,4 мкг/мл).

20). Ацил (Z)-2-[2-(трет-бутоксикарбониламино до амино) триазол-4-ил]-2-(тритил до Н)оксииминоацетил; Het 1-(тритил- до Н)-1,2,4-триазол-4-ил (1E11).

К раствору сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетамидо]-3-(1-тритил-1,2,4-триазол-3-ил)тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,89 г, 1,50 ммоль) в смеси анизола (7,0 мл и нитрометана (28,0 мл) прибавляют по каплям раствор хлористого алюминия (1,99 г, 15 ммоль) в анизоле (7 мл) при температуре от -40 до -30^oC, и смесь перемешивают при той же температуре в течение одного часа. Реакционную смесь разбавляют 1 н. раствором хлористоводородной кислоты (15 мл) и водой и промывают этилацетатом. Водный слой концентрируют при пониженном давлении с целью удаления органических растворителей и пропускают через колонку адсорбента на основе стиролдивинилбензольного сополимера. Продукт элюируют с использованием метанола и воды (2: 3) c получением 7β-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо] -3-(1,2,4-тр- иазол-3-ил)тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде палево-желтого порошка (418 мг). Общий выход 34% ЯМР d (D₂O-NaHCO₃) ppm: 3,54; 3,79 (АВкв, J= 17,4 Гц, 2Н), 4,42 (с, 2Н), 5,21 (д, J=4,3 Гц, 1Н), 5,83 (д, J=4,3 Гц, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н). ИК n (KBr) см^-1: 3280, 3132, 1768, 1665, 1605, 1530, 1390, 1349, 1273, 1178, 1004. Данное соединение является сильным антибактериальным средством против Escherichia coli 7437 (0,02 мкг/мл), Enterobacter cloacae SR233 (0,8 мкг/мл) и Klebsiella pneumoniae SR1 (0,05 мкл/мл).

21). Ацил (Z)-2-[2-(трет-бутоксикарбониламино до амино)-тиазол-4-ил)]-2-(тритил до Н) оксииминоацетил; Het - 1-метил-1,2,4-триазол-3-ил (4Е7-7).

К раствору сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетиламино] -3-(1-метил-1,2,4-триазол-3-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,52 г, 1,47 ммоль) в смеси анизола (5,0 мл) и нитрoметана 20 мл) при температуре -40^oC прибавляют раствор хлористого алюминия (1,56 г, 11,7 ммоль) в анизоле (5,0 мл), и смесь перемешивают при температуре от -40 до -30^oC в течение одного часа. Реакционную смесь смешивают с 1 н. раствором хлористоводородной кислоты (12 мл), разбавляют водой, промывают этилацетатом, концентрируют с целью удаления оставшихся органических растворителей и пропускают через колонку адсорбента на основе стирол-дивинилбензольного сополимера. Адсорбированный продукт элюируют с использованием воды и метанола (1:4). Элюат концентрируют с получением порошка и промывают этилацетатом, получая 7β-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетиламино] -3-(1-ме- тил-1,2,4-триазол-3-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновую кислоту (628 мг) в виде желтого порошка. Выход составляет 81% ЯМР d (D₂O-NaHCO₃) ppm: 3,55, 3,83 (АВкв, J=17,2 Гц, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 4,40 (с, 2Н), 5,24 (д, J=4,7 Гц, 1Н), 5,82 (д, J=4,7 Гц, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н). ИК n (KBr) см^-1: 3200 шир, 1765, 1660, 1630, 1600, 1520, 1380, 1348.

22). Ацил (Z)-2-[2-(трет-бутоксикарбониламино до амино), тиазол-4-ил]-2-тритил до Н)оксииминоацетил; Нet 2-метил-1,2,4-триазол-3-ил (4Е7-8).

К раствору сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетиламино] -3-(2-метил-1,2,4-триазол-4-3-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,54 г, 1,49 ммоль) в смеси анизола (5,0 мл) и нитрометана (20 мл) при температуре -40^oC прибавляют раствор хлористого алюминия (1,58 г, 11,9 ммоль) в анизоле (5,0 мл), и смесь перемешивают при температуре от -40 до -30^oC в течение 50 мин. Реакционную смесь смешивают с 1 н. раствором хлористоводородной кислоты (12 мл), разбавляют водой, промывают этилацетатом, концентрируют с целью удаления оставшихся органических растворителей и пропускают через колонку адсорбента на основе стиролдивинилбензольного сополимера. Адсорбированный продукт элюируют с использованием воды и метанола (1:4). Элюат концентрируют с получением порошка, который промывают этилацетатом, получая 7β-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетил] -3-(2-метил-1,2-4-триазол-3-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновую кислоту (654 мг). Выход составляет 83% ЯМР d (D₂O-NaHCO₃) ppm: 3,54, 3,81 (АВкв, J=17,4 Гц, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 4,44, 4,50 (АВкв, J=14,1 Гц, 2Н), 5,21 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 5,83 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н). ИК n (KBr) см^-1: 3200 шир. 1765, 1655, 1600, 1525, 1473, 1382, 1345.

23). Ацил (Z)-2-[2-(трет-бутоксикарбониламино до амино)-тиазол-4-ил]-2-(тритил до Н)оксииминоацетил; Het - 4-метил-1,2,4-триазол-3-ил (4Е7-16).

К раствору сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетиламино] -3-(4-метил-1,2,4-триазол-3-илтиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты (378 мл, 0,365 ммоль) в смеси анизола (1,0 мл) и нитрометана (4,0 мл) при температуре -40^oC прибавляют раствор хлористого алюминия (388 мг, 2,92 ммоль) в анизоле (1,0 мл), и смесь перемешивают при температуре от -40 до -30^oCC в течение 50 мин. Реакционную смесь смешивают с 1 н. раствором хлористоводородной кислоты (3,0 мл), разбавляют водой, промывают этилацетатом, концентрируют при пониженном давлении с целью удаления оставшихся органических растворителей и очищают хроматографией в присутствии стиролдивинилбензольного сополимера (метанол: вода 4: 1). Полученный порошок промывают этилацетатом с получением 7β-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетиламино] -3-(4-ме- тил-1,2,4-триазол-3-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (150 мг) в виде желтого порошка. Выход составляет 78% ЯМР d (D₂O-NaHCO₃) ppm: 3,69 (c, 3H), 3,53, 3,80 (АВкв, J=17,5 Гц, 2Н), 4,35, 4,50 (АВкв, J=13,4 Гц, 2Н), 5,19 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 5,83 (д, J= 4,9 Гц, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н). ИК n (KBr) см^-1: 3200 шир, 1767, 1655, 1630, 1605, 1520, 1377, 1340. Данное соединение является сильным антибактериальным средством против Escherichia coli EC-14 (0,05 мкг/мл) и Morhauia morganii SR9 (0,1 мкг/мл).

24). Ацил (Z)-2-[2-(трет-бутоксикарбониламино до амино)-тиазол-4-ил-2-(тритил-до Н)оксииминоацетил; Het 1,2,3-триадизол-5-ил (3Е3-2).

К раствору сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетил] амино-3-(1,2,3-тиадизол-5-ил)тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,21 г, 1,16 ммоль) в смеси анизола (4 мл) и нитрометана (16 мл) при охлаждении до температуры от -40 до -30^oC прибавляют раствор хлористого алюминия (1,23 г, 9,25 ммоль) в анизоле (4,0 мл), и смесь перемешивают при температуре от -40 до -30^oC в течение 50 мин. К реакционной смеси прибавляют 1 н. раствор хлористоводородной кислоты (10 мл), разбавляют водой и промывают этилацетатом. Водный слой концентрируют с целью удаления органических растворителей, очищают хроматографией на стиролдивинилбензольном сополимере (метанол:вода 4:1), и полученный порошок промывают этилацетатом с получением 7β-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетил] амино-3-(1,2,3-- тиадиазол-5-ил)тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде порошка желтого цвета (440 мг). Выход составляет 71% ЯМР d (D₂O-NaHCO₃) ppm: 3,58, 3,88 (АВкв, J=17,4 Гц, 2Н), 4,37, 4,48 (АВкв, J=14,1 Гц, 2Н), 5,25, (д, J=4,7 Гц, 1Н), 5,83 (д, J=4,7 Гц, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н. ИК n (KBr) см^-1: 3200 шир, 1760, 1655, 1600, 1520, 1380, 1340, 1200, 1170. Данное соединение проявляет сильную антибактериальную активность против Escherichia coli 7437 (0,01 мкг/мл), Escherichia coli SR377 (0,4 мкг/мл), Моrgania morganii SR9 (0,05 мкг/мл) и Enterobacter Cloacae SR233 (0,4 мкг/мл).

25). Ацил (Z)-2-[-2-(трет-бутоксикарбониламино- до амино)-тиазол-4-ил-2-(тритил до Н)оксииминоацетил; Het 1,3,4-тиадиазол-2-ил (2Е3-1).

К раствору сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетамидо]-3-91,3,4-тиадизол-2-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (535 мг, 0,51 ммоль) в смеси анизола (1,0 мл) и нитрометана (4 мл) прибавляют раствор хлористого алюминия (0,61 мг, 4,6 ммоль) в анизоле (2 мл) при температуре -30^oC, и смесь перемешивают в течение 40 мин. Реакционную смесь смешивают с этанолом (2 мл), перемешивают в течение 5 мин при той же температуре, разбавляют 1 н. раствором хлористоводородной кислоты (6 мл) и водой (200 мл) и промывают этилацетатом. Водный слой концентрируют при пониженном давлении с целью удаления органических растворителей и пропускают через колонку стиролдивинилбензольного сополимера. Адсорбированное вещество элюируют метанолом и водой (5: 1), после чего элюат концентрируют с получением 7β-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо] -3-(1,3,4-ти- адиазол-2-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде палево-желтого твердого вещества (201 мг). Выход составляет 74% ЯМР d (D₂-NaHCO₃) ppm: 3,60, 3,89 (АВкв, J=17 Гц, 2Н), 4,57, 4,64 (АВкв, J=14 Гц, 2Н), 5,24 (д, J=5 Гц, 1Н), 5,83 (д, J=5 Гц, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 9,41 (с, 1Н). ИК n (KBr) см^-1: 3300, 1765, 1665, 1600, 1370. Данное соединение является сильным антибактериальным средством против Escherichia coli SR377 (0,4 мкг/мл) Enterobacter cloacae SR233 (0,4 мкг/мл) и Morgania morganii SR9 (0,1 мкг/мл).

26). Ацил (Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламино до амино)-тиазол-4-ил)-2-(тритил до Н) оксииминоацетил; Het - 2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил (2Е3-2).

К раствору сложного дифенилметилового эфира (388 мг, 0,368 ммоль) 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетамидо] -3-(2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты в смеси анизола (1,0 мл) и нитрометана (4,0 мл) при температуре -30^oC прибавляют раствор хлористого алюминия (0,45 г, 9,2 эквиваленте, 3,4 ммоль) в анизоле (1,5 мл), и смесь перемешивают при данной температуре в течение 40 мин. Реакционную смесь смешивают с этанолом (2,0 мл), перемешивают в течение 5 мин при той же температуре и разбавляют 1 н. раствором хлористоводородной кислоты (6,0 мл) и водой (200 мл). Водный слой промывают этилацетатом, концентрируют при пониженном давлении с целью удаления оставшихся органических растворителей и пропускают через колонку сополимера стирола и дивинилбензола. Колонку элюируют смесью метанол-вода (4:1). Элюат концентрируют с получением 7β-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо]-3-(2-метил-- 1,3,4-тиадиазол-5-илтиометилтио)-3 цефем-4-карбоновой кислоты (149 мг). Выход составляет 75% ЯМР d (D₂O-NaHCO₃) ppm: 2,72 (c, 3H), 3,58, 3,87 (АВкв, J=17,0 Гц, 2Н), 4,51, 4,57 (АВкв, J=14,0 Гц, 2Н), 5,23 (д, J= 5,0 Гц, 1Н), 5,83 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 6,97 (с, 1Н). ИК n (KBr) см^-1: 3200, 1772, 1668, 1605, 1515, 1390, 1340. Данное соединение является сильным антибактериальным средством против Escherichia coli 7437 (0,02 мкг/мл), Enterobacter cloacae SR233 (0,8 мкг/мл), Escherichia coli SR377 (0,8 мкг/мл) и Morgania morganii SR9 (0,05 мкг/мл).

7). Ацил (Z)-2-[2-(трет-бутоксикарбониламино до амино)тиазол-4-ил]-2-(тритил до 4 оксииминоацетил; Het тетразол-5-ил (3Е3-3).

К раствору сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетил] амино-3-(5-тетразолил)тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты (942 мг, содержит приблизительно 10% подобного продукта) в смеси анизола (3,0 мл) и нитрометана (12 мл) при охлаждении до температуры от -40 до -30^oC прибавляют раствор хлористого алюминия (980 мг, 7,37 ммоль) в анизоле (3,0 мл), и смесь перемешивают при температуре от -40 до -30^oC в течение одного часа. Реакционную смесь разбавляют 1 н. раствором хлористоводородной кислоты (7,5 мл) и водой, промывают этилацетатом, концентрируют при пониженном давлении с целью удаления оставшихся органических растворителей и подвергают хроматографии в присутствии стирол-дивинилбензольного сополимера (метанол:вода 2:3). Полученный порошок промывают этилацетатом с получением 7β-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетил/амино-3-(тетраз- ол-5-ил)тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде палево-желтого порошка (289 мг). Выход составляет 28% (из сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетил] амино-3- метансульфонилокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты). ЯМР d (D₂O-NaHCO₃) ppm: 3,47, 3,65 (АВкв, J=17,4 Гц, 2Н), 4,38, 4,43 (АВкв, J=13,7 Гц, 2Н), 5,18 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 5,83 (д, J= 4,6 Гц, 1Н), 6,99 (с, 1Н). ИК n (KBr) см^-1: 3200 шир, 1765, 1650, 1600, 1525, 1385, 1345, 1175. Данное соединение является сильным антибактериальным средством против Escherichia coli 7437 (0,01 мкг/мл).

28). Ацил (Z)-2-[2-(трет-бутоксикарбониламино до амино)тиазол-4-ил]-2-(тритил до Н)оксииминоацетил; Het=1-метил-5-тетразолил (3Е3-4).

К раствору сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетил] амино-3-(1-метил-5-тетразолил)тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты (576 мг, 0,555 ммоль) в смеси анизола (2,0 мл) и нитрометана (8,0 мл) при охлаждении до температуры от -40 до -30^oC прибавляют раствор хлористого алюминия (591 мг, 4,44 ммоль) в анизоле (2,0 мл) и смесь перемешивают при температуре от -40 до -30^oC в течение одного часа. Реакционную смесь разбавляют 1 н. раствором хлористоводородной кислоты (5,0 мл) и водой и промывают этилацетатом. Водный слой концентрируют при пониженном давлении с целью удаления оставшихся органических растворителей и очищают хроматографией на колонке стиролдивинилбензольного сополимера (метанол:вода 4:1). Полученный порошок промывают этилацетатом с получением 7β-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетил]амино-3-(1-ме- тил-5-тетразолил)тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде желтого порошка (200 мг). Выход составляет 68% ЯМР d (D₂O-NaHCO₃) ppm: 3,59, 3,90 (АВкв, J=17,4 Гц, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 4,58, 4,63 (АВкв, J=13,8 Гц, 2Н), 5,24 (д, J= 4,9 Гц, 1Н), 5,83 (д, J=4,9 Гц, 1H), 6,98 (c, 1H). ИК n (KBr) см^-1: 3300 шир, 1765, 1660, 1605, 1525, 1385, 1345, 1170. Данное соединение проявляет сильную антибактериальную активность против Escherichia coli 7437 (0,02 мкг/мл), Escherichia coli SR377 (0,4 мкг/мл), Morgania morganii SR9 (0,1 мкг/мл) и Enterobacter cloacae SR233 (0,8 мкг/мл).

29). Ацил (Z)-2-[2-(трет-бутоксикарбониламино до амино)тиазол-4-ил]-2-(тритил до Н)оксииминоацетил; Het 2-метилтетразол-5-ил (4Е7-09).

К раствору сложного дифенилметилового эфира 7β-[Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксииминоа- цетиламино]-3-(2-метилтетразол-5-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,16 г, 1,12 ммоль) в смеси анизола (4,0 мл) и нитрометана (16 мл) при температуре -40^oC прибавляют раствор хлористого алюминия (1,19 г, 8,95 ммоль) в анизоле (4,0 мл) и смесь перемешивают при температуре от -40 до -30^oC в течение одного часа. Реакционную смесь смешивают с 1 н. раствором хлористоводородной кислоты 9,0 мл), разбавляют водой, промывают этилацетатом, концентрируют при пониженном давлении с целью удаления оставшихся органических растворителей и пропускают через колонку адсорбента на основе стиролдивинилбензольного сополимера. Адсорбированное вещество элюируют смесью вода-метанол (1:4) и концентрируют с получением порошка, который промывают этилацетатом, получая 7β-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксиимино-ацетамидо] -3- (2-метилтетразол-5-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (466 мг) в виде порошка желтого цвета. Выход составляет 79% ЯМР d (D₂O-NaHCO₃) ppm: 3,48, 3,88 (АВкв, J=17,3 Гц, 2Н), 4,36, (с, 3Н), 4,50 (с, 2Н), 5,26 (д, J=4,7 Гц, 1Н), 5,82 (д, J=4,7 Гц, 1Н), 6,98 (с, 1Н). ИК n (KBr) см^-1: 3300 шир, 1767, 1660, 1630, 1600, 1528, 1387, 1340, 1321.

30). Ацил (Z)-2-[2-(трет-бутоксикарбониламино до амино) тиазол-4-ил]-2-(тритил до Н) оксииминоацетил; Het 2-пиридил (2Е3-3).

К раствору сложного дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиимино- ацетамидо] -3-(2-пиридилтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (722 мг, 0,70 ммоль) в смеси анизола (2,0 мл) и нитрометана (8,0 мл) при охлаждении до температуры -40^oC прибавляют раствор хлористого алюминия (744 мг, 5,59 ммоль) в анизоле (2,0 мл), и смесь перемешивают при температуре от -40 до -30^oC в течение одного часа. Реакционную смесь разбавляют 1 н. раствором хлористоводородной кислоты (6,0 мл) и водой, промывают этилацетатом, концентрируют при пониженном давлении с целью удаления оставшихся органических растворителей и пропускают через колонку стиролдивинилбензольного сополимера. Адсорбированное вещество элюируют смесью метанол-вода (4:1). Элюат концентрируют. Остаток промывают этилацетатом и сушат с получением 7β-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетиламино] -3-(2-пири- дилтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (289 мл). Выход составляет 79% ЯМР d (D₂O-NaHCO₃) ppm: 3,55, 3,78 (АВкв, J=17,2 Гц, 2H), 4,43, 4,49 (АВкв, J=14,0 Гц, 3Н), 5,16 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 7,23 (ддд, J=7,5 Гц, J=4,9 Гц, J=0,8 Гц, 1Н), 7,46 (шир. д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,74 (ддд, J=8,0 Гц, J-7,5 Гц, J=1,6 Гц, 1Н), 8,39 (шир, д, J=4,9 Гц, 1Н). ИК n (KBr) см^-1: 3320, 2976, 1764, 1665, 1619, 1575, 1530, 1415, 1353, 1120. Данное соединение является сильным антибактериальным средством против Escherichia coli 7437 (0,01 мкг/мл) и проявляет высокий уровень в крови при пероральном введении (18,7 мкг/мл, 15 мин, мыши).

Анализ каждого соединения осуществляют следующим образом.

Противобактериальная активность in vitro. Раствор испытуемого соединения в 0,01 н. водном растворе кислого углекислого натрия наносят на чашку с агаровой средой методом двукратного разведения, и минимальные ингибирующие концентрации против грамотрицательных и грамположительных бактерий измеряют в соответствии со стандартным способом, предложенным Японским oбществом химиотерапии.

Уровень в крови через 15 мин после перорального введения. Испытуемое соединение (40 мг/кг) в 5% суспензии аравийской камеди вводят мыши (весом приблизительно 25 г) через тонкокишечную трубку. Через 15 мин отбирают кровь в полости сердца и концентрацию испытуемого соединения измеряют методом окрашенной культуры с использованием Escherichia coli 7437.

Пример 8. Медицинские препараты.

1). Гранулы, мг:
7β-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетиламино] -3-(1,2,3- триазол-4-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновая кислота 100
Лактоза 600
Кукурузный крахмал 290
Гидроксипропилцеллюлоза 10 мг
Вышеприведенные материалы гранулируют традиционным мокрым способом и 1 г каждого вещества упаковывают в виде гранулы и назначают три раза в день пациенту, страдающему от заражения, вызванного чувствительными бактериями.

2). Таблетки, мг:
7β-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетиламино] -3-(1,2,3 - триазол-4-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновая кислота 100
Лактоза 65
Кукурузный крахмал 32
Гидроксипропилцеллюлоза 2
Стеарат магния 1
Вышеприведенные материалы гранулируют традиционным мокрым способом и формулируют в таблетировочной машине с получением таблеток диаметром 7,5 мм, после чего назначают два раза в день пациенту, страдающему от заражения, вызванного чувствительными бактериями.

3). Твердые капсулы, мг:
7β-[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетиламино-[3-(1,2,4 - триазол-3-илтиометилтио)-3-цефем-4-карбоновая кислота 100
Кукурузный крахмал 47
Стеарат магния 1,5
Тальковый порошок 1,5
Вышеприведенные материалы гранулируют традиционным мокрым способом и формируют в виде твердых желатиновых капсул (размер N 4), после чего назначают три раза в день пациенту, страдающему от заражения, вызванного чувствительными бактериями.

Формула изобретения

1. Производные тиоалкилтиоцефалоспорина общей формулы
где ацил низший галогеналкилтио(низший)алканоил или группа формулы

где R³ водород, гидрокси- или возможно защищенная аминогруппа,
или группа формулы

где R⁴ водород или защитная группа;
R⁵ два водорода, низший алкилен, кислород или группа NOR⁶;
R⁶ водород, защитная группа, низший алкил, низший алкенил, низший циклоалкил, карбокси (низший)алкил или карбокси(низший)алкенил, причем карбоксигруппа может быть защищена;
Het пиридил, тиадиазолил, необязательно замещенный метилом, триазолил или тетразолил; R¹ простая связь или метилен;
R² метилен;
X сера;
Y водород,
или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Антибактериальная композиция, включающая производное цефалоспорина и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, отличающаяся тем, что в качестве производного цефалоспорина она содержит соединение по п.1 в эффективном количестве.

Приоритет по признакам:
19.07.90 ацилгруппа формулы
где R³- группа формулы

Het триазолил;
25.10.90 R³ группа формулы

Het пиридил, тиадиазолил;
21.11.90 R³ группа формулы
;
Het тиадиазолил, триазолил, тетразолил;
19.06.91 ацилгруппа формулы

Het тетразолил.