Имидазопиридины, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ получения фармацевтической композиции

 

Имидазопиридины формулы I, где R₀ - метил или гидроксиметил, R₁, R₂ - С₁- C₄-алкил; R₃ - С₁ - C₄-алкокси; А-кислород или NH, а также их соли способны ингибировать желудочную секрецию при отсутствии значительных побочных эффектов. 4 с. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл.

Настоящее изобретение относится к новым имидазопиридинам, которые предназначены для использования в фармацевтической промышленности в качестве активных соединений при производстве лекарственных препаратов.

Известны имидазо[1,2-а] пиридины с арильным заместителем в положении 8, представляющие собой предпочтительно фенильный, тиенильный или пиридильный радикалы или фенильный радикал, который замещен атомом хлора, фтора, метильной, трет-бутильной, трифторметильной группами, метокси- или цианогруппами, которые описываются в Европейской патентной заявке EP-A-0033094. Указанные выше арильные радикалы представляют собой фенильную, о- или п-фторфенильную, п-хлорфенильную или 2,4,6-триметилфенильную группы, из которых наиболее предпочтительными являются фенильная, о- или п-трифторфенильная и 2,4,6-трифторфенильная группы. Также известны (EPA-0204285, EP-A-O 228006, ЕР-A-O 268989 и EP-A-О 308917) имидазо[1,2-a]пиридины, замещенные в положении 3 ненасыщенным алифатическим радикалом, в частности алкинильным радикалом. В Европейской патентной заявке EP-A-O 226890 описываются имидазо[1,2-a]пиридины, замещенные в положении 8 алкенильной, алкильной или циклоалкилалкильной группой.

Задачей настоящего изобретения является создание новых имидазопиридинов, обладающих ценными фармакологическими свойствами, а именно способностью ингибировать желудочную секрецию, высокой селективностью, продолжительным действием, отсутствием значительных побочных эффектов и широким интервалом терапевтического действия.

Поставленная задача достигается данными новыми имидазопиридинами общей формулы I с заместителями в 3 или 8 положении где заместитель R₀ представляет собой метил или гидроксиметил, заместитель R₁ представляет собой 1-4C-алкил, заместитель R₂ представляет собой 1-4С-алкил, заместитель R₃ представляет собой 1-4С-алкоксигруппу и фрагмент A представляет собой O (кислород) или H, а также к их солям.

1-4С-Алкил представляет собой линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Примерами таких радикалов являются бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пропил, изо-пропил, этил и особенно метил.

1-4С-Алкоксигруппа представляет собой атом кислорода, который связан с упомянутыми выше 1-4С-алкильными радикалами. Предпочтительной является метоксигруппа.

Приемлемыми солями соединений формулы I являются предпочтительно все кислотно-аддитивные соли. Особенно предпочтительны фармакологически совместимые соли неорганических и органических кислот, которые обычно используются в фармакологии. Фармакологически несовместимые соли, которые могут быть, например, исходными продуктами в процессе получения соединений настоящего изобретения в промышленном масштабе, превращаются в фармакологически совместимые соли способами, которые известны квалифицированным специалистам. Приемлемыми солями являются водорастворимые и водонерастворимые кислотно-аддитивные соли с такими кислотами, как, например, соляная кислота, бромная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, D-глюконовая кислота, бензойная кислота, 2-(4-гидроксибензоил) бензойная кислота, масляная кислота, сульфосалициловая кислота, малеиновая кислота, лауриновая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, embonic кислота, стеариновая кислота, толуолсульфокислота, метансульфоновая кислота или 3-гидрокси-2-нафтойная, причем кислоты используются для приготовления солей в эквимолярных количествах или в количествах, отличающихся от эквимолярных, в зависимости от того, является ли кислота моно- или полиосновной и в зависимости от соли, которую необходимо получить.

Примерами предпочтительных соединений являются следующие соединения: 3-гидроксиметил-8-(2-метоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-2- метилимидазо[1,2-a]пиридин; 3-гидроксиметил-8-(2-метоксикарбониламино-6-метилбензилокси)-2- метилимидазо[1,2-a]пиридин; 8-(2-метоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазо [1,2-a] пиридин и 8-(2-метоксикарбониламино-6-метилбензилокси)-2,3-диметилимидазо [1,2-a] пиридин, а также их соли.

Указанные соединения получают следующим образом: а) для получения соединений формулы I, в которых заместитель R₀ представляет собой гидроксиметильную группу, проводят восстановление соединений формулы II (см. прилагаемую страницу формул), где заместители R₁, R₂, R₃ и A принимают упомянутые выше значения; или б) для получения соединений формулы I, в которых заместитель R₀ представляет собой метильную группу, проводят взаимодействие соединений формулы III (см. прилагаемую страницу формул), где заместители R₁ и A принимают упомянутые выше значения, с соединениями формул IV (см. прилагаемую страницу формул), где заместители R₂ и R₃ принимают упомянутые выше значения, а заместитель X представляет собой подходящую удаляемую группу;
или
в) для получения соединений формулы I, в которых заместитель R₀ представляет собой метильную группу, проводят взаимодействие соединений формулы V (см. прилагаемую страницу формул), где заместители R₁, R₂ и A принимают упомянутые выше значения, с соединениями формулы VI (см. прилагаемую страницу формул), где заместитель R₃ принимает упомянутые выше значения, а заместитель Y представляет собой подходящую удаляемую группу;
и, если это необходимо, последующее превращение полученных соединений формулы I в их соли,
или, если это необходимо, последующее высвобождение соединений I из получаемых солей соединений I.

Восстановление соединений II проводят известными способами. Его осуществляют в инертном растворителе, например в низших алифатических спиртах, с использованием, например, подходящего гидрида, например боргидрида натрия, с добавлением воды, если это необходимо.

Взаимодействие соединений III с соединениями IV проводят по известным методикам, например по методикам, аналогичным методикам, описанным в Европейских патентных заявках EP-A-O 033094 или EP-A-O 308917. Подходящей уходящей группой является, например, атом галогена (предпочтительно атом хлора или брома) или метансульфонилоксигруппа. Реакцию проводят с хорошими результатами в присутствии основания (например, неорганического гидроксида, такого как гидроксид натрия, или неорганического карбоната, например карбоната калия, или органического азотного основания, такого как триэтиламин, пиридин, коллидин или 4-диметиламинопиридин), причем протеканию реакции можно содействовать путем добавления катализаторов, таких как иодид щелочного металла или тетрабутиламмонийбромид.

Взаимодействие соединений V с соединениями VI также проводят по известным методикам, которые обычно используются для получения ароматических уретанов, предпочтительно при взаимодействии соединений V с галогенформиатами (Y = галоген), например с хлорформиатами, в инертных растворителях. Реакцию успешно осуществляют в присутствии агента, связывающего кислоту (акцептора протона). В качестве акцептора протона могут быть использованы, например, карбонаты щелочных металлов (например, карбонат калия) или гидрокарбонаты (например, гидрокарбонат натрия) или третичные амины (например, триэтиламин).

Соединения настоящего изобретения выделяют и очищают в соответствии с методиками, которые сами по себе известны, например по таким методикам, в соответствии с которыми растворитель удаляется путем отгонки в вакууме, а получаемый остаток перекристаллизовывают из подходящего растворителя или очищают по одной из обычных методик, например, колоночной хроматографии на подходящем носителе.

Кислотно-аддитивные соли получают при растворении свободного основания в приемлемом растворителе, например в хлорированном углеводороде, таком как метиленхлорид или хлороформ, или низший алифатический спирт (этанол, изопропанол) кетон (например, ацетон) или эфир (например, тетрагидрофуран или диизопропиловый эфир), который содержит необходимую кислоту или к которому затем добавляют кислоту.

Получаемые соли выделяют путем фильтрования, переосаждения, осаждения с помощью растворителя, нерастворяющего кислотно-аддитивную соль, или путем упаривания растворителя. Получаемые соли с помощью щелочей, например с помощью водного раствора аммиака, могут быть превращены в свободные основания, которые, в свою очередь, могут быть превращены в кислотно-аддитивные соли. В соответствии с такой методикой возможно превращение фармацевтически несовместимых солей в фармацевтически совместимые кислотно-аддитивные соли.

Исходные соединения II могут быть получены по методикам, которые сами по себе известны, например при взаимодействии соединения VII с соединениями VIII (см. прилагаемую страницу формул), где заместители R₁, R₂, R₃ и A принимают указанные ранее значения, а заместитель X представляет собой приемлемую уходящую группу, например атом галогена (предпочтительно атом хлора или брома), или по методикам, аналогичным методикам, описанным, например, в Европейских патентных заявках EP-A-0033094 или EP-A-0308917.

Исходные соединения III описаны в Европейской патентной заявке EP-A-0299470, а исходные соединения IV - в Европейской патентной заявке EP-A-O 308917.

Приведенные ниже примеры служат для подробного объяснения способов получения соединений настоящего изобретения. В частности, указанные примеры служат для описания реакций в соответствии с вариантами процесса а, б и в, а также для описания получения выбранных исходных соединений. Аналогично другие соединения формулы I, а также другие исходные соединения, получение которых не включено в примеры, могут быть синтезированы по аналогичной методике или по методикам, известным квалифицированным в данной области специалистам при использовании обычных технологий. Сокращения: ч - часы, т. пл. - температура плавления, разл. - разложение.

Пример 1. 3-Формил-8-(2-метоксикарбониламино-6-метилбензиламино) -2-метилимидазо[1,2-а]пиридин.

Суспензию 400 мг промышленного 80%-ного гидрида натрия в 10 мл сухого тетрагидрофурана при комнатной температуре добавляют к раствору 2 г 8-амино-З-формил-2-метилимидазо[1,2-а] пиридина в 40 мл сухого тетрагидрофурана. Небольшое нагревание до 50^oC сопровождается бурным выделением газа. После окончания выделения газа реакционную смесь охлаждают до 0^oC и по каплям добавляют раствор 3,9 г 2-метоксикарбониламино-6-метилбензилбромида в 40 мл сухого тетрагидрофурана. Смесь снова нагревают до 50^oC и выдерживают при этой температуре в течение 3 ч, а затем выливают в воду со льдом, нейтрализуют небольшим количеством разбавленной соляной кислоты и экстрагируют четыре раза этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают водой и сушат сульфатом натрия. Растворитель упаривают в вакууме, а полученный темно-коричневый вязкий остаток хроматографируют на силикагеле (элюент - этилацетат : петролейный эфир, 1: 1). После перекристаллизации из изопропанола получают 2,5 г названного соединения, т.пл. 188-190^oC (разл.).

Пример 2. 3-Гидроксиметил-8-(2-метоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-2- метилимидазо[1,2-a]пиридин.

В 30 мл метанола при комнатной температуре суспендируют 2 г 3-формил-8-(2-метоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-2-метилимидазо [1,2-a]пиридина и порциями добавляют 0,2 г боргидрида натрия, полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем упаривают половину растворителя в вакууме, остаток выливают в воду со льдом, полученную смесь нейтрализуют несколькими каплями разбавленной соляной кислоты и экстрагируют четыре раза этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают водой и сушат сульфатом натрия. Растворитель упаривают в вакууме. Полученный желтоватый остаток через некоторое время полностью кристаллизуется. После перекристаллизации из этилацетата получают 1,3 г названного соединения, т.пл. 170-172^oC.

Пример 3. 3-Формил-8-(2-метоксикарбониламино-6-метилбензилокси)-2-метилимидазо [1,2-а]пиридин.

В 50 мл сухого ацетонитрила при 50^oC растворяют 2,6 г 3-формил-8-гидрокси-2-метилимидазо [1,2-а] пиридина с отделением влаги. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 2,8 г промышленного фторида калия (50% мас.) на кизельгуре (например, Celite). Затем по каплям добавляют раствор 3,6 г 2-метоксикарбониламино-6-метилбензилбромида в 50 мл ацетонитрила и полученную смесь выдерживают при 70^oC в течение 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливают в воду со льдом, доводят pH до 9 с помощью нескольких капель 6 н. раствора гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают водой и сушат сульфатом натрия. После отгонки в вакууме растворителя и перемешивании в небольшом количестве холодного метанола получают 3,2 г названного соединения, т.пл. 196-198^oC.

Пример 4. 3-Гидроксиметил-8-(2-метоксикарбониламино-6-метилбензилокси) -2-метилимидазо[1,2-a]пиридин.

По методике примера 2 из 3 г 3-формил-8-(2-метоксикарбониламино-6-метилбензилокси)-2-метилимидазо [1,2-a]пиридина и 400 мг боргидрида натрия получают 2,1 г названного соединения, т.пл. 185-187^oC.

Пример 5. 8-(2-Метоксикарбониламино-6-метилбензиламино)- 2,3-диметилимидазо[1,2-a]пиридин.

К раствору 4,03 г 8-амино-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридина и 6,41 г 2-метоксикарбониламино-6-метилбензилхлорида в 400 мл сухого ацетона добавляют 4,5 г иодида натрия и 6,63 г сухого карбоната натрия. Полученную смесь кипятят в течение 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 400 мл воды и ацетон упаривают в вакууме с использованием водоструйного насоса. Водный остаток затем экстрагируют три раза этилацетатом (по 200 мл). Объединенные органические экстракты промывают 300 мл воды, сушат сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент - толуол : диоксан, 9:1). Фракции, имеющие R_f = 0,2, концентрируют и затем перекристаллизовывают из диизопропилового эфира. Получают 4,71 г (выход 56 %) названного соединения, т.пл. 136- 138^oC.

а) При взаимодействии названного соединения, растворенного в ацетоне, с 12 н. соляной кислотой получают хлоргидрат названного соединения, т.пл. 211-212^oC (разл.).

б) При взаимодействии названного соединения, растворенного в тетрагидрофуране, с метансульфокислотой получают метансульфонат названного соединения, т.пл. 181-182^oC (разл.).

в) При взаимодействии названного соединения, растворенного в ацетоне, с фумаровой кислотой получают полуфумарат названного соединения, т.пл. 191-192^oC (разл.)
Пример 6. 8-(2-Метоксикарбониламино-6-метилбензилокси)-2,3-диметилимидазо [1,2-a]пиридин.

К суспензии 7,2 г 8-гидрокси-2,3-диметилимидазо[1,2-a]пиридина в 130 мл сухого ацетонитрила, к которой добавлено 8 г промышленного фторида калия (50% мас. ) на кизельгуре (например, Celite^R) по каплям при комнатной температуре добавляют раствор 9,5 г 2-метоксикарбониламино-6-метилбензилхлорида в 150 мл сухого ацетонитрила. Полученную смесь выдерживают при 70^oC в течение 9 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливают в 1 л воды со льдом и трижды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают дистиллированной водой и сушат сульфатом натрия. После отгонки органического растворителя в вакууме выпавший осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством этилацетата и эфира и сушат. После перекристаллизации из изопропанола получают 2,2 г названного соединения, т.пл. 176-177^oC.

Пример 7. 8-(6-Метил-2-нитробензиламино)-2,3-диметилимидазо [1,2-a]пиридин.

К раствору 14,7 г 8-aминo-2,3-димeтилимидaзo[1,2-a]пиpидина и 18,6 г 6-метил-2-нитробензилхлорида в 100 мл ацетона при комнатной температуре добавляют 15,0 г иодида натрия и 31,0 г карбоната натрия. Полученную смесь кипятят в течение 6 ч. После порицают охлаждения до КТ растворитель упаривают и полученный остаток растворяют в смеси 200 мл этилацетата и 200 мл воды, органический слой отделяют. После трехкратной экстракции этилацетатом (по 100 мл) объединенные органические экстракты сушат сульфатом магния и концентрируют до объема 80 мл, в результате чего выкристаллизовывается 12,1 г названного соединения в виде слабо-желтого твердого вещества. Маточный раствор упаривают и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент - толуол : диоксан, 6:1), получают дополнительно 14 г кристаллического продукта. После перекристаллизации обеих порций продукта из этилацетата получают 21,5 г (выход 76 %) названного соединения, т.пл. 160-162^oC.

Пример 8. 8-(2-трет-Бутоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-2,3- диметилимидазо[1,2-a]пиридин.

Названное соединение получают по методике, описанной в примере 1, с использованием 8-амино-2,З-диметилимидазо[1,2-a]пиридина (4,8 г), 2-трет-бутоксикарбониламино-6-метилбензилхлорида (9,2 г), иодида натрия (5,5 г) и карбоната натрия (8,0 г) в ацетоне (250 мл). Очистка хроматографированием на силикагеле (элюент - толуол : диоксан, 20:1) и кристаллизация из диизопропилового эфира дает 7,1 г (62 %) названного соединения, т.пл. 149-152^oC.

Пример 9. 8-(2-трет-Бутоксикарбониламино-6-метилбензилокси)-2,3 -диметилимидазо[1,2-a]пиридин.

Названное соединение получают по методике, описанной в примере 7, с использованием 2,3-диметил-8-гидроксиимидазо[1,2-a] пиридина (1,6 г), 2-трет-бутоксикарбониламино-6-метилбензилхлорида (3,1), иодида натрия (1,8 г) и карбоната натрия (2,7 г) в ацетоне (350 мл). Очистка хроматографированием на силикагеле (элюент - толуол : диоксан, 5:1) и кристаллизация из циклогексана дает 3,0 г (78%) названного соединения, т.пл. 128-131^oC.

Пример 10. 8-(2-трет-Бутоксикарбониламино-6-метилбензиламино) -3-формил-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин.

Названное соединение получают по методике, описанной в примере 7, с использованием 8-амино-3-формил-2-метилимидазо[1,2-а] пиридина (4,0 г), 2-трет-бутоксикарбониламино-6-метилбензилхлорида (7,0 г), иодида натрия (4,1 г) и карбоната натрия (6,1 г) в ацетоне (250 мл). Очистка хроматографированием на силикагеле (элюент -толуол : диоксан, 9:1) и кристаллизация из диизопропилового эфира дает 7,3 г (81 %) названного соединения, т.пл. 210-212^oC.

Пример 11. 8-(2-трет-Бутоксикарбониламино-6-метилбензилокси)-3-формил-2- метилимидазо[1,2-a]пиридин.

а) В смеси Вильсмейера, содержащей 20 мл диметилформамида и 2,3 мл фосфорилхлорида, при 60^oC в течение 2,5 ч перемешивают 4,77 г 8-бензилокси-2-метилимидазо[1,2-a] пиридина, а затем по обычной методике обрабатывают смесью лед/вода и гидрокарбонатом калия. Получают 8-бензилокси-2-метилимидазо[1,2-a] пиpидин-3- кapбоксальдегид, т.пл. 105-106^oC (из изопропилового эфира), который подвергают дебензилированию по методике, описанной в работе Kaminski et al., J. Med. Chem., 28, 876 (1985), способ H, получают 3-формил-8-гидрокси-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин, т.пл. 251-252^oC.

б) Названное соединение получают по методике, описанной в примере 7, с использованием 3-формил-8-гидрокси-2-метилимидазо[1,2-а] пиридина (2,4 г), 2-трет-бутоксикарбониламино-6-метилбензилхлорида (4,2 г), иодида натрия (2,5 г) и карбоната натрия (3,7 г) в ацетоне (400 мл). Кристаллизация из смеси диизопропилового эфира с этилацетатом дает 4,4 г (80%) названного соединения, т.пл. 189-191^oC
Пример 12. 8-(2-Амино-6-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазо[1,2-a]пиридин.

Метод A:
Раствор 8-(6-метил-2-нитробензиламино)-2,3-диметилимидазо [1,2-а]пиридина (61 г) в метаноле (5,5 л) обрабатывают катализатором, 15 г палладия на угле (5%), и гидрируют при атмосферном давлении при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Катализатор отфильтровывают и упаривают растворитель. Остаток растворяют в кипящем этилацетате (2,7 л). После охлаждения до комнатной температуры выделяют 51 г (82%) названного соединения, т.пл. 206-208^oC.

Метод B:
К смеси трифторуксусной кислоты (30 мл) и анизола (3 мл) при 25-30^oC по каплям добавляют 8-(2-трет-бутоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазо [1,2-а]пиридин (6,7 г). После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре полученный раствор добавляют к воде со льдом (100 мл) и затем обрабатывают 6 н. раствором гидроксида натрия (75 мл). Осадок отфильтровывают и очищают хроматографией на силикагеле (элюент - толуол : диоксан, 8: 1). После кристаллизации из этилацетата получают 3,1 г (62 %) названного соединения, т.пл. 206-208^oC.

Пример 13. 8-(2-Амино-6-метилбензилокси)-3-формил-2-метилимидазо[1,2-a] пиридин.

По методике, описанной в примере 12 (метод B), при использовании 8-(2-трет-бутоксикарбониламино-6-метилбензилокси)-3-формил-2-метилимидазо [1,2-a] пиридина (5,0 г) и трифторуксусной кислоты (40 мл) получают 3,57 г (96%) названного соединения, т.пл. 144-150^oC (разл.).

Пример 14. 8-(2-Этоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазо [1,2-a]пиридин.

К раствору 8-(2-амино-6-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазо[1,2-а] пиридина (0,98 г) в метиленхлориде (50 мл) добавляют этилхлорформиат (0,65 г), растворенный в метиленхлориде (10 мл) и перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Затем полученный раствор экстрагируют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (40 мл), промывают водой (40 мл) и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат/изопропиловый эфир. Получают 0,32 г (26%) названного соединения, т.пл. 208-210^oC (разл.).

Пример 15. 8-(2-Изобутоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазо [1,2-a]пиридин.

Названное соединение получают по методике, описанной в примере 14, с использованием изобутилхлорформиата (0,3 г) и 8-(2-амино-6-метилбензиламино-2,3-диметилимидазо[1,2-a] пиридина (0,56 г) в метиленхлориде (50 мл). Получают 0,22 г (29%) названного соединения, т.пл. 144-146^oC.

Пример 16. 8-(2-Изопропоксикарбониламино-6-метилбензиламино- 2,3-диметилимидазо[1,2-a]пиридин.

Названное соединение получают по методике, описанной в примере 14, с использованием изопропилхлорформиата (1,5 г) и 8-(2-амино-6-метилбензиламино-2,3-диметилимидазо[1,2-a] пиридина (0,98 г) в метиленхлориде (50 мл.). Получают 0,32 г (25%) названного соединения.

Пример 17. 8-(2-трет-Бутоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-3- гидроксиметил-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин.

Названное соединение получают по методике, описанной в примере 2, с использованием 8-(2-трет-бутоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-3-формил -2-метилимидазо[1,2-a] пиридина (0,15 г) и боргидрида натрия (15 мг) в метаноле (15 мл). Получают 0,12 г названного соединения, т.пл. 102-104^oC.

Пример 18. 8-(2-трет-Бутоксикарбониламино-6-метилбензилокси) -3-гидроксиметил-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин.

Названное соединение получают по методике, описанной в примере 2 с использованием 8-(2-трет-бутоксикарбониламино-6-метил бензилокси)-3-формил-2-метилимидазо[1,2-a]пиридина (0,20 г) и боргидрида натрия (19 мг) в метаноле. Получают 0,17 г названного соединения, т.пл. 140-142^oC.

Соединения формулы I и их соли обладают значительными фармакологическими свойствами, которые определяют возможность их промышленного применения. В частности, они обладают способностью ингибировать желудочную секрецию и прекрасным защитным действием на желудок и кишечник теплокровных. Кроме того, соединения настоящего изобретения отличаются высокой селективностью, сравнительно продолжительным действием, хорошей эффективностью в тонком кишечнике, отсутствием значительных побочных эффектов и широким интервалом терапевтического действия.

Под термином "защитное действие на желудок и кишечник" понимают предупреждение и лечение желудочно-кишечных расстройств, в частности желудочно-кишечных воспалительных заболеваний и повреждений (например, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, гастриты, функциональная гастропатия, вызванная повышенной кислотностью или лекарствами), которые могут быть обусловлены, например, микроорганизмами (например, Helicobacter pylori), бактериальными токсинами, лекарствами (например, некоторыми противовоспалительными и противоревматическими агентами), химикатами (например, этанолом), желудочной кислотой или стрессовыми ситуациями.

По этим свойствам соединения настоящего изобретения, как неожиданно оказалось, заметно превосходят известные соединения предшествующего уровня в различных моделях, по которым определяют противоязвенные и противосекреторные свойства. Благодаря этим свойствам соединения настоящего изобретения формулы I и их фармацевтически совместимые соли могут широко использоваться при лечении человека и животных. В особенности их рекомендуют для лечения и/или профилактики заболеваний желудка и/или кишечника.

Таким образом, изобретение также относится к соединениям настоящего изобретения для использования при лечении и/или профилактике указанных выше заболеваний.

Изобретение также включает использование соединений настоящего изобретения для производства лекарств, которые применяются для лечения и/или профилактики вышеуказанных заболеваний.

Кроме того, изобретение также включает использование соединений настоящего изобретения для лечения и/или профилактики вышеуказанных заболеваний.

Помимо этого, изобретение относится к фармацевтическим препаратам, которые содержат одно или более соединений формулы 1 и/или их фармацевтически приемлемые соли.

Фармацевтические препараты получают известными способами. В качестве фармацевтических препаратов фармакологически активные соединения ( активные вещества) настоящего изобретения используются сами по себе или, предпочтительно, в сочетании с приемлемыми фармацевтическими веществами или наполнителями в форме таблеток, таблеток с покрытием, капсул, свечей, пластырей (например, таких как TTS), эмульсий, суспензий или растворов, где содержание активного соединения находится в интервале от 0,1 до 95%, и где путем соответствующего подбора вспомогательных веществ и носителей может быть получена фармацевтическая рецептура (например, рецептура с длительным выделением активного соединения или рецептура для тонкого кишечника), которая точно соответствует активному соединению и/или желаемому началу действия.

Специалистам известно, какие из вспомогательных веществ и наполнителей могут быть использованы для требуемых фармацевтических рецептур. Кроме растворителей, гелеобразователей, свечевых основ, вспомогательных веществ для таблеток и других наполнителей для активных соединений, возможно использование, например, антиоксидантов, дисперсантов, эмульгаторов, противопенных агентов, вкусовых добавок, консервантов, солюбилизаторов, красителей или, в особенности, промоторов проникновения и комплексообразующих агентов (например, циклодекстринов).

Активные соединения могут применяться орально, парентерально или подкожно.

В общем случае, при лечении человека положительный эффект достигается при оральном применении активного вещества или веществ в дневной дозе приблизительно от 0,01 до 20, предпочтительно от 0,05 до 5, и, особенно предпочтительно, от 0,1 до 1,5 мг/кг веса тела, когда при приеме за несколько раз, предпочтительно за 1-4 раза, достигается желаемый результат. При парентеральном применении возможно использование таких же доз или, как правило (особенно при внутривенном введении активных веществ), более низких доз. Квалифицированный специалист может легко определить оптимальную дозировку и способ применения активных веществ, необходимых в каждом конкретном случае.

Если соединения и/или соли в соответствии с настоящим изобретением могут использоваться для лечения вышеуказанных заболеваний, фармацевтические препараты могут также содержать один или несколько фармакологически активных компонентов из другой группы лекарств, таких как антацидные средства, например гидроокись алюминия, алюминат магния, транквилизаторы, например бензодиазепины, например, диазепам; спазмолитические средства, такие как, например, биетамиверин, камилофин; антихолинергические агенты, такие как, например оксифенциклин, фенкарбамид; местные обезболивающие средства, такие как, например, тетракаин, прокаин; также в рецептуру могут входить ферменты, витамины или аминокислоты.

Наиболее предпочтительно сочетание соединений настоящего изобретения с лекарствами, которые ингибируют выделение кислоты, такими как, например, H₂-блокаторы (например, циметидин, ранитидин), ингибиторы H⁺/К⁺ - АТФ-азы (например, омепразол, пантопразол) или с так называемыми периферическими антихолинергическими агентами (например, пирензепин, телензепин), а также с атагонистами гастрина с целью усиления основного действия в соответствии с аддитивной или сверхаддитивной схемой и/или исключения или уменьшения побочных эффектов, или, кроме того, сочетание с веществами, обладающими противобактериальной активностью (такими как, например, цефалоспорины, тетрациклины, налидиксовая кислота, пенициллины или, кроме того, соли висмута) с целью уничтожения Helicobacter pyroli.

Фармакология.

Прекрасное защитное действие на желудок и ингибирующее действие на желудочную секрецию соединений настоящего изобретения может быть показано в исследованиях на животных в качестве экспериментальных моделей. Соединения настоящего изобретения, исследованные на модели, описанной ниже, имеют номера, которые соответствуют номерам примеров, по которым получали эти соединения.

Исследование ингибирующего секрецию действия на перфузированном желудке крысы.

Влияние соединений настоящего изобретения после введения в двенадцатиперстную кишку на кислотную секрецию, стимулированную с помощью пентагастрина, в перфузированном желудке крысы in vivo представлено в табл. 1.

Метод.

Анестезированных крыс (крысы CD, самки, 200-250 г, 1,5 г/кг уретана внутримышечно) подвергают трахеотомии и затем вскрывают брюшную полость путем срединного эпигастрального рассечения и фиксируют ПВХ катетер через ротовую полость в пищевод, а другой - через привратник таким образом, чтобы концы трубок только выступали в полость желудка. Катетер, выходящий из привратника, ведет наружу через скрытое отверстие в правой стенке брюшной полости. После полного промывания (приблизительно 50-100 мл) желудка непрерывно пропускают физиологический раствор NaCl температурой 37^oC (0,5 мл/мин, pH 6,8-6,9; Brun-Unita 1). Вытекающий поток собирают (в мерный цилиндр на 25 мл) с интервалами по 15 мин каждый и определяют величину pH (pH-метр 632, стеклянный электрод EA 147; диаметр = 5 мм, Metrohm) и путем титрования выделившейся HCl относительно свежеприготовленного 0,01 н. раствора NaOH до pH 7 (Dosimat 655 Metrohm).

Желудочную секрецию стимулируют путем непрерывного внутривенного вливания пентагастрина из расчета 1 мкг/кг (= 1,65 мл/ч, левая бедренная вена) приблизительно через 30 мин после окончания операции (то есть, после определения 2 предварительных фракций). Вещества, которые должны быть проанализированы, вводятся в двенадцатиперстную кишку в объеме жидкости из расчета 1 мл/кг через 60 мин после непрерывного вливания пентагастрина.

Температуру тела поддерживают постоянной 37,8-38^oC с помощью инфракрасного облучения и нагретых подушек (автоматический ступенчатый контроль через ректальный температурный датчик).

Доза, которая приводит к максимальному ингибированию кислотной секреции на 100%, показана в таблице.

Примеры приготовления фармацевтических форм.

Таблетка, содержащая 40 мг активного вещества.

20 кг 3-гидроксиметил-8-(2-метоксикарбониламино-6- метилбензиламино)-2-метилимидазо[1,2-а] пиридина, 40 кг молочного сахара, 26 кг кукурузного крахмала, 3 кг поливинилпирролидона увлажняют 20 л воды и гранулируют через сито с размером ячеек 1,25 мм. Гранулят сушат до относительной влажности 50-60% в сушилке с псевдоожиженньм слоем и затем к смеси добавляют 8 кг натрийкарбоксиметилцеллюлозы, 2 кг талька и 1 кг стеарата магния. Готовый гранулят прессуют в таблетки весом 200 мг и диаметром 8 мм.

Капсулы, содержащие 30 мг активного вещества.

300 мг 3-гидроксиметил-8-(2-метоксикарбониламино-6- метилбензиламино)-2-метилимидазо[1,2-а] пиридина, 695 г микрокристаллической целлюлозы и 5 г аморфной кремниевой кислоты измельчают, тщательно перемешивают и этой смесью заполняют желатиновые капсулы.

Капсулы, содержащие 10 мг активного вещества.

100 мг 8-(2-метоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-2,3- диметилимидазо[1,2-а]пиридина, 895 г микрокристаллической целлюлозы и 5 г аморфной кремниевой кислоты измельчают, тщательно перемешивают и этой смесью заполняют желатиновые капсулы.

Ампулы, содержащие 10 мг активного вещества.

Растворяют 3,16 г 8-(2-метоксикарбониламино-6-метилбензиламино)- 2,3-диметилимидазо[1,2-а] пиридина гидрохлорида, растворяют в растворе 165,5 г маннита и 0,5 г карбоната натрия в 1300 мл дистиллированной воды, затем объем смеси доводят до 1500 мл и стерильно фильтруют. Этот раствор дозируют по 5 мл в 15-миллилитровые сосуды. Лиофилизат может быть дополнительно разбавлен 10 мл воды.

н

Формула изобретения

1. Имидазопиридины формулы I:

где заместитель R₀ представляет собой метил или гидроксиметил;
заместитель R₁ представляет собой C₁ - C₄-алкил;
заместитель R₂ представляет собой C₁ - C₄-алкил;
заместитель R₃ представляет собой C₁ - C₄-алкоксигруппу;
фрагмент A представляет собой O (кислород) или NH,
а также их соли.

2. Имидазопиридины формулы I по п.1, отличающиеся тем, что заместитель R₀ представляет собой метил.

3. Имидазопиридины формулы I по п.1, отличающиеся тем, что заместитель R₀ представляет собой гидроксиметил.

4. Имидазопиридины по п.1, отличающиеся тем, что их выбирают из группы, включающей: 3-гидроксиметил-8-(2-метоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-2-метилимидазо [1,2-а] пиридин, 3-гидроксиметил-8-(2-метоксикарбониламино-6-метилбензилокси)-2-метилимидазо [1,2-а] пиридин, 8-(2-метоксикарбониламино-6-метилбензилокси)-2,3-диметилимидазо[1,2-а] пиридин, 8-(2-трет.-бутоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазо[1,2-а] пиридин, 8-(2-трет. -бутоксикарбониламино-6-метилбензилокси)-2,3-диметилимидазо[1,2-а] пиридин, 8-(2-этоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазо[1,2-а] пиридин, 8-(2-изобутилоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазо[1,2-а] пиридин, 8-(2-изопропилоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазо[1,2-а] пиридин, 8-(2-трет.-бутоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-3-гидроксиметил-2-метилимидазо[1,2-а] пиридин и 8-(2-трет. -бутоксикарбониламино-6-метилбензилокси)-3-гидроксиметил-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин, или его соль.

5. 8-(2-Метоксикарбониламино-6-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин или его соль.

6. Способ получения имидазопиридинов формулы I по п.1, в которой R₀ представляет собой метил, и их солей, взаимодействием соединений формулы III

где R₁ и A принимают значения, указанные в п.1,
с соединениями формулы IV

где R₂ и R₃ принимают значения, указанные в п.1;
X представляет собой подходящую удаляемую группу,
с последующим, если требуется, превращаением полученных соединений в их соли или, если требуется, последующим высвобождением соединений формулы I из полученных солей соединений формулы I.

7. Фармацевтическая композиция, ингибирующая желудочную секрецию, включающая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит эффективное количество имидазопиридина формулы I или его фармацевтически совместной соли.

8. Соединение по п.1 или его фармакологически совместимые соли, обладающие ингибирующей желудочную секрецию активностью.

9. Способ получения фармацевтической композиции, ингибирующей желудочную секрецию, отличающийся тем, что проводят смешение имидазопиридина формулы I с фармацевтически приемлемым носителем, вспомогательными веществами.

Приоритет по признакам:
15.02.93 R₀ - метил;
29.06.93 R₀ - гидроксиметил, R₁, R₂, R₃ и A имеют указанные в п.1 значения.

РИСУНКИ

Рисунок 1

MM4A - Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 08.02.2006

Извещение опубликовано: 20.12.2007        БИ: 35/2007

---