Производные хромона, способ их получения и фармацевтическая композиция

 

Изобретение относится к новым производным хромона общей формулы 1, в которых кольцо А является незамещенным или однозамещенным галогеном, и где кольцо В является незамещенным или замещенным одним-четырьмя заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, гидроксила, низшего алкоксила, низшего алкилтио или галогена, и их соли, описывается также способ их получения и фармацевтическая композиция на основе соединений формулы I, обладающая антагонистическим действием в отношении нейрокинина 1. 9 с. и 3 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к соединениям формулы I, где кольцо A является незамещенным или замещенным и кольцо B является незамещенным или замещенным. Эти соединения обнаруживают ценные фармакологические свойства и являются наиболее эффективными, в частности как антогонисты нейрокинина 1 или антагонисты субстанции P.

В частности изобретение относится к соединениям формулы I, где кольцо A является незамещенным или однозамещенным низшим алкилом, низшим алкоксилом, галогеном, нитрогруппой или трифторметилом и где кольцо B является незамещенным или замещенным 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, гидроксила, низшего алкоксила, низшего алкилтио, галогена, нитрогруппы, цианогруппы или трифторметила, и их солям, способу получения этих соединений, фармацевтическим препаратам, содержащим эти соединения, применению этих соединений для терапевтического лечения людей и животных или для приготовления фармацевтических препаратов.

Так как заявленные соединения имеют по меньшей мере два оптически деятельных атома углерода, они могут быть представлены, соответственно, в виде стереоизомеров, смесей стереоизомеров, а также в виде (в основном) чистых геометрических изомеров соединений этиленового ряда. Предложенное изобретение также включает в себя соответствующую стериоизомерию. Предпочтительным образом соединения формулы I представлены в виде геометрических изомеров соединений этиленового ряда, как это отражено в формуле Ia: Здесь и далее используемые общие понятия, во избежание разночтения, имеют следующие значения.

Термин "низший" обозначает, что соответствующие группы и соединения содержат от 1 до 7 и 7, предпочтительно от 1 до 4-х и 4 атомов углерода.

Низшим алкилом является, например, метил, этил, n-пропил, изопропил, n-бутил, изобутил, вторичный бутил, третичный бутил или соответствующий пентиловый, гексиловый или гептиловый остаток. Предпочтительным является C₁-C₄-алкил.

Низшим алкоксилом является, например, метоксил, этоксил, n-пропилоксил, изопропилоксил, n-бутилоксил, изобутилоксил, вторичный бутилоксил, третичный бутилоксил или соответствующий пентилоксиловый, гексилоксиловый или гептилоксиловый остаток. Предпочтительным является C₁-C₄-алкоксил.

Галогеном является, например, фтор, хлор или бром, однако это может быть и йод. Предпочтительным является хлор.

Соединения формулы I могут быть представлены как соли, в частности соли, применяемые в фармакологии. С помощью основного центра пиперидинового кольца могут образовываться соли кислотного присоединения. В качестве кислотных компонентов рассматриваются, например, сильные неорганические кислоты, как минеральные кислоты, например серная кислота, фосфорная кислота, например ортофосфорная кислота, галогеноводородные кислоты, например хлористоводородная кислота, или сильные органические карбоновые кислоты, как замещенные при необходимости, например, галогеном низшие алканкарбоновые кислоты, например уксусная кислота или трифторуксусная кислота, при необходимости ненасыщенные двухосновные карбоновые кислоты, например щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, фталевая или терефталевая кислоты, гидроксикарбоновые кислоты, например аскорбиновая, гликолевая, молочная, яблочная, винная или лимонная кислоты, аминокислоты, например аспарагиновая или глутаминовая кислоты, или бензойная кислота, или органические сульфокислоты, как замещенные при необходимости, например, галогеном низшие алкановые сульфокислоты, например метановая сульфокислота, или замещенные при необходимости, например, низшим алкилом ариловые сульфокислоты, например p-толуолсульфокислота. Кроме того, включены соли, не пригодные для использования в терапии, которые могут применяться, например, для выделения или очистки свободных соединений формулы I или их солей, используемых в фармакологии. Для терапевтического применения годятся только те соли, которые используются в фармакологии, т. е. нетоксичные соли, которые поэтому и являются наиболее предпочтительными.

Соединения формулы I - включая их соли, используемые в фармакологии и упомянутые далее - обладают ценными фармакологическими свойствами. Они, в частности, действуют как антагонисты нейрокинина 1 (NK 1-антагонисты) и поэтому способны сдерживать болезненные симптомы, которые наступают среди прочего из-за выброса субстанции P.

Дыхательные пути снабжены чувствительными нервами, содержащими ряд нейропептидов, в частности тахикинины и CGRP (пептиды, генетически родственные с кальцитонином). Активизация чувствительных нервов приводит к локальному высвобождению нейропептидов внутри легкого. Выбрасываются прежде всего субстанция P и нейрокинин A, что вызывает острую воспалительную реакцию, называемую "неврогенным воспалением". Эта воспалительная реакция сопровождается, главным образом, активизацией рецептора NK 1 и характеризуется, в частности, расширением сосудов, появлением пробоин в микрососудах, формированием воспалительных лейкоцитов и чрезмерным отделением слизи. Такой эффект, вызванный выбрасыванием субстанции P, является типичным признаком астмы.

Фармакологическое действие соединений формулы I основывается, в частности, на антагонизации рецептора NK 1. Соединения формулы I способны, таким образом, подавлять "неврогенное воспаление", а также сжатие бронхов, вызываемое действием тахикинина.

Выгодное воздействие соединений формулы I подтверждается различными тестами, проведенными в лабораторных условиях и на живых организмах. Так, они являются эффективными, например, в опытах, исследующих бронхоспазмы морских свинок, с использованием NK 1 с параметром ED-50 приблизительно от 0,03 мг/кг перорально, причем вещества, используемые в опыте, даются за 2, 4 или 24 часа перед внутривенным вливанием 3,0 мкг/кг [Sar9, Met(02)11]-субстанция P[= SarSP] . Благодаря подаче SarSP у морской свинки наблюдается повышение интратрахеального давления. Заявленные соединения отличаются исключительно хорошей эффективностью при оральном применении, а также необычно длительным сроком действия.

В качестве антагонистов рецепторов NK 1 соединения формулы I являются полезными в терапии при проведении профилактического лечения, лечения или постановке диагноза целого ряда заболеваний, например заболеваний верхних и нижних дыхательных путей, как, например, бронхиальная астма, аллергическая астма, неаллергическая астма, аллергическая повышенная чувствительность и гиперсекретивное состояние, как хронический бронхит и цистические фиброзы; легочные фиброзы, возникающие по различным причинам; заболевания легочного и бронхиального цикла, как высокое кровяное давление в легком, ангиогенез, метастазы; заболевания желудочно-кишечного тракта, как болезнь Крона, болезнь хиршпрунга, диарея, состояния, вызванные нарушением всасывания, состояния воспаления; при аффективных, травматических или воспалительных нарушениях центральной или периферийной нервной системы, таких как депрессии, состояния страха, мигрени и другие формы головной боли, инсульты, рвота; заболевания кровеносных сосудов, в частности сосудов головного мозга; заболевания, связанные с микроциркуляцией в различных тканях, таких как кожа и глаза; заболевания иммунной и ретикулогистоцитарной системы, например в тканях селезенки и лимфатических тканях; состояния боли и другие заболевания, при которых действие нейрокининов, тахикининов и других используемых веществ имеет место в патогенезе, патологии и этиологии.

Субстанция P является не-декапептидом естественного происхождения семейства тахикининов. Он вырабатывается в организме млекопитающих и действует с фармакологической точки зрения как нейропептид. Субстанция P играет существенную роль при различных заболеваниях, например при состояниях боли, при мигренях и при некоторых нарушениях центральной нервной системы, таких как состояние страха, рвота, шизофрения и депрессии, а также при воспалительных заболеваниях, таких как ревматический артрит, воспаление радужной оболочки и конъюнктивит, также при определенных нарушениях двигательной системы, как болезнь Паркинсона, при заболеваниях органов дыхательных путей, как астма и хронический бронхит, при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, таких как ульцеративный колит и болезнь Крона, и при гипертензии.

Целью многократных усилий является дальнейшее развитие в области изучения антагонистов субстанции P и, например, нахождения подходящих антагонистов субстанции P с более широким спектром действия, которые обладали бы повышенной активностью и повышенной возможностью биологического использования, а также улучшенной химической стабильностью и способностью к кристаллизации.

Широкие фармакологические исследования показали, что заявленные соединения и их соли в наиболее предпочтительном количестве являются антагонистами субстанции P и таким образом пригодны, в частности, для лечения болезней, обусловленных действием субстанции P.

Эффект торможения деятельности субстанции P можно подтвердить - например как изложено ниже - с помощью методики тестирования, известной специалисту. Такого рода эффекты найдены при проведении исследований как в лабораторных условиях, так и на живом организме. Так, с помощью соединений формулы I неожиданно сильно подавляется, например, связь ³H-субстанции P с сетчаткой крупного рогатого скота в радиорецепторном опыте Х. Биттигера, Ciba Foundatios Symposium 91 (1982) 196-199, с параметром IC₅₀ приблизительно от 5 nM.

Кроме того, в опытах на живом организме сдерживается, например, вызванное деятельностью субстанции P образование фосфоиноситола в человеческих клетках астроцитомы. При этом получается значение IC₅₀ приблизительно от 1 nM. В качестве тестовой модели для подтверждения такого затормаживания подходит, например, метод тестирования С.М.Ли и др., как это описано в журнале Neurochem. 59 (1992) 406-414.

В результате внутривенного вливания сложного метилового эфира субстанции P тушканчикам наблюдается изменение в их поведении. Этот эффект может сдерживаться в результате принятия живым организмом соединений формулы I перорально. В качестве методики тестирования используется способ A. Vassout и др. , представленный на конгрессе "Субстанция P и связь с пептидами: клеточная и молекулярная физиология", состоявшемся в Уорчестере в 1990 г. При этом были получены значения ED₅₀ приблизительно от 0,1 мг/кг р.о. Судя по этим данным соединения формулы I исключительно подходят для лечения заболеваний центральной нервной системы.

В отличие от известных до настоящего времени антагонистов NK 1 или субстанции P заявленные соединения обладают явно более высокой активностью, кроме того они обнаруживают значительно более высокую химическую стабильность, например в отношении кислорода, улучшенную способность кристаллизовываться, а также повышенную биологическую возможность орального применения.

Заявленные приготовленные антагонисты субстанции P формулы I пригодны в соответствии с этим преимущественно для терапевтического лечения вышеперечисленных патологических явлений.

В особенности изобретение относится к соединениям формулы I, где кольцо A является незамещенным или однозамещенным галогеном и где кольцо B является незамещенным или замещенным одним-двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, гидроксила, низшего алкоксила, низшего алкилтио, галогена, нитрогруппы и цианогруппы, и их солям, применяемым в фармакологии.

В первую очередь изобретение относится к соединениям формулы I, где кольцо A является незамещенным или однозамещенным хлором и где кольцо B является незамещенным или замещенным одним-двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, низшего алкоксила, хлора и брома, и их солям, используемым в фармакологии.

Прежде всего изобретение относится к соединениям формулы I, где кольцо A является незамещенным или однозамещенным хлором и где кольцо B является незамещенным или однозамещенным хлором или фтором, и их солям, нашедшим свое применение в фармакологии.

В качестве подгрупп группы соединений формулы I следует выделить: (a) соединения формулы I, где кольцо A является незамещенным или замещенным в 4 положении хлором; (b) соединения формулы I, в которых кольцо A в 4 положении замещено хлором; (c) соединения формулы I, в которых кольцо B является однозамещенным хлором или фтором; (d) соединения формулы I, в которых кольцо B является незамещенным.

Изобретение относится, прежде всего, к представленным в примерах специальным соединениям и солям, в частности солям, используемым в фармакологии.

Соединения формулы I могут быть получены известным способом, согласно которому, например, a) соединение формулы IIa, в котором кольца A и B имеют данные в формуле I значения, замещают соединением формулы IIb, где Q₁ обозначают при необходимости этерифицированный с образованием простого эфира гидроксил, как гидроксил, низший алкоксил или при необходимости замещенный феноксил, или способный реагировать этерифицированный с образованием сложного эфира гидроксил, как галоген, в частности хлор, или остаток формулы,

или его солью; или
b) соединение формулы IIIa,

в котором кольцо A имеет данное в формуле I значение, замещают соединением формулы IIIb,

в котором кольцо B имеет приведенное в формуле I значение, а Q₁ обозначает при необходимости этерифицированный с образованием простого эфира гидроксил, как гидроксил, низший алкоксил или при необходимости замещенный феноксил, или способный реагировать этерифицированный с образованием сложного эфира гидроксил, как галоген, в частности хлор, или остаток формулы,

или его солью;
и, по желанию, соединение формулы I преобразуют в другое соединение формулы I, и/или, по желанию, полученную соль преобразуют в свободное соединение или в другую соль, и/или, по желанию, полученное свободное соединение формулы I с солеобразующими свойствами преобразуют в соль, и/или, по желанию, полученную смесь стереоизомеров или геометрических изомеров соединений этиленового ряда разделяют на отдельные стереоизомеры или геометрические изомеры соединений этиленового ряда.

Соли исходных материалов, имеющих по меньшей мере один основной центр, например формулы IIa или IIIa, являются соответствующими солями кислотного присоединения, в то время как соли исходных веществ, имеющих кислотную группу, например формулы IIb или IIIb, представлены как соли с основаниями.

В последующем, более подробном описании способов кольца A и B имеют данные в формуле I значения, если не дано ничего другого.

Замещения, приведенные в вариантах здесь и далее, осуществляются известным образом, например без или обычно в присутствии подходящего растворителя или разбавителя или их смеси, причем, если требуется, при охлаждении, при комнатной температуре или при нагревании, например в температурном диапазоне примерно от -80^oC до температуры кипения среды, в которой происходит реакция, предпочтительно примерно от -10^oC до +200^oC, и, если требуется, в закрытом сосуде, под давлением, в атмосфере инертного газа и/или в безводных условиях.

Варианты способа a) и b): Конденсацию для получения соответствующей амидной связи можно проводить известным образом, например как описано в учебниках, таких как "Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie", 4. Auflage, Band 15/11, Georg Thime Verlag, Stuttgart 1974, "The Peptides" (Herausg. E. Gross und J. Meienhofer), Band I und 2, Academic Press, London und New York, 1979/1980, или M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag, Berlin 1984.

Конденсацию можно проводить в присутствии обычного конденсирующего средства. К обычным конденсирующим средствам относятся, например, диимиды угольной кислоты, например диэтил-, дипропил-, N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)-имид угольной кислоты и, в частности, дициклогексилимид угольной кислоты, кроме того подходящие карбонильные соединения, например карбонилдиимидазол, соединения 1,2-оксазолия, например 3'-сульфонат-2-этил-5-фенил-1,2-оксазолия и перхлорат 2-третич. -бутил-5-метилизоксазолия, или подходящее ациламинное соединение, например 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин, кроме того активные производные фосфорной кислоты, например дифенилфосфорилазид, диэтилфосфорилцианид, фенил-N-фенилфосфорамидохлоридат, хлорид бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)-фосфиновой кислоты или гексафторфосфат 1-бензотриазолилокси-трис-(диметиламино)-фосфония.

По желанию добавляют органическое основание, например три-низший алкиламин с объемистыми остатками, например этилдиизопропиламин, или гетероциклическое основание, например пиридин, 4-диметиламинопиридин или предпочтительно N-метил-морфолин.

Конденсацию галоидангидрида карбоновой кислоты, например с соответствующим амином, можно проводить также в присутствии подходящего основания без добавления подходящих копулирующих компонентов.

Конденсацию проводят преимущественно в инертном, полярном, апротическом, предпочтительно безводном растворителе или смеси растворителей, например в амиде карбоновой кислоты, например формамиде или диметилформамиде, галоидированном углеводороде, например хлористом метилене, тетрахлорметане или хлорбензоле, кетоне, например ацетоне, циклическом простом эфире, например тетрагидрофуране, сложном эфире, например этиловом эфире уксусной кислоты, или в нитриле, например ацетонитриле, или в их смесях, при необходимости при пониженной или повышенной температуре, например в температурном диапазоне приблизительно от -40 до +100^oC, предпочтительно примерно от -10 до +50^oC, и при необходимости в атмосфере инертного газа, например в атмосфере азота.

Способные реагировать производные кислот могут образовываться также на нужном месте.

Исходные материалы формулы IIb и IIIb известны и могут быть получены известным образом.

Соединения формулы IIIa могут быть получены известным образом. Например за основу берут соединение формулы IIIc,

где Q₃ обозначает, например, низший алкил или низший алкил, замещенный фенилом. Его N-алкилируют, например, путем проведения реакции обмена с низшим алкокси-галоген-метаном, как этокси-хлорметан, в присутствии основания. Полученное таким образом соединение формулы (IIId),

где Q₄ обозначает, например, низший алкил, обрабатывают нитрилом, например ацетонитрилом, в присутствии сильной кислоты, например хлорсульфоновой кислоты. В полученном таким образом соединении формулы IIIe

отщепляется группа -C(=O)-OO₃ в результате обработки сильной кислотой, например бромистоводородной кислотой.

Для получения соединения с чистыми энантиомерами в полученном таким образом соединении формулы IIIf

ацилируют вторичную аминогруппу с оптически деятельным соединением, как соответствующая O-ацилированная α-гидроксикарбоновая кислота или способное реагировать производное, например дихлорангидрид O-ацетил-(+)миндальной кислоты, и доступную таким образом смесь геометрических изомеров соединений этиленового ряда расщепляют известным образом, например методом хроматографии. После отщепления обеих N-ациловых групп, например методом кислотного гидролиза, например с использованием соляной кислоты, получают соединение формулы IIIg:

4-Аминогруппа соединений формулы IIIg временно защищена известным образом, например путем реакции обмена с бензальдегидом. После этого вводят группу 3,5-бистрифторметилбензоила, например, как описано для варианта способа а), путем копуляции с соединением формулы IIb, и защитную группу 4-аминогруппы отщепляют, например, в результате обработки кислотой, такой как соляная кислота, и получают таким образом соответствующее соединение формулы IIIa.

Соединения формулы IIa могут быть получены известным образом. Например, берут за основу соединение формулы IIIg и копулируют ее, например, как описано для варианта способа b), с соединением формулы IIIb в присутствии соответствующего реактива и вводят таким образом соответствующую ациловую группу. Так получают соответствующее соединение формулы IIa.

Полученные соли могут быть преобразованы известным образом в свободные соединения, например в результате обработки основанием, таким как гидроокись щелочного металла, карбонат металла или гидрокарбонат металла, или аммиак, или другим вышеназванным солеобразующим основанием или кислотой, такой как минеральная кислота, например хлористый водород, или другой вышеупомянутой солеобразующей кислотой.

Полученные соли могут быть переведены известным образом в другие соли, соли кислотного присоединения, например путем обработки подходящей солью металла, такой как соль натрия, бария или серебра, другой кислотой в подходящем растворителе, в котором образующаяся неорганическая соль является нерастворимой и таким образом выпадает из реакционного равновесия, и основные соли в результате высвобождения свободной кислоты и нового отложения солей.

Соединения формулы I, включая их соли, могут быть получены также в виде гидратов или включать в себя используемый для кристаллизации растворитель.

Вследствие тесных связей между новыми соединениями в свободной форме и в форме их солей здесь и далее под свободными соединениями и их солями по смыслу и целесообразно следует понимать при необходимости также соответствующие соли или свободные соединения.

Полученные смеси геометрических изомеров соединений этиленового ряда и смеси рацематов можно разделять известным образом по причине физико-химических различий компонентов на чистые геометрические изомеры соединений этиленового ряда или рацематы, например с помощью хроматографического метода и/или метода дробной кристаллизации.

Полученные рацематы можно, кроме того, известными способами разлагать на оптические изомеры, например с помощью способа перекристаллизации их оптически деятельного растворителя, с помощью микроорганизмов или путем замены полученной смеси геометрических изомеров соединений этиленового ряда или рацемата на оптически деятельное вспомогательное соединение, например соответственно содержащихся в соединениях формулы I кислотных групп, групп с основным характером или функционально изменяющихся групп на оптически деятельную кислоту, основание или оптически деятельный спирт, на смеси геометрически изомерных в этиленовом ряде солей или функциональных производных, таких как сложный эфир, разделению их на геометрические изомеры соединений этиленового ряда, из которых можно выделить желаемый энантиомер обычным способом. Подходящими для этих целей основаниями, кислотами или спиртами являются, например, оптически деятельные алкалоидные основания, такие как стрихнин, цинхонин или бруцин, или D- или L-(1-фенил)этиламин, 3-пипеколин, эфедрин, амфетамин и подобные, доступные для получения искусственным путем основания, оптически деятельные карбоновые кислоты или сульфокислоты, такие как хинная кислота или D- или L-винная кислота, D- или L-ди-о-толуилвинная кислота, D- или L-яблочная кислота, D- или L-миндальная кислота, или D- или L-сульфокамфорная кислота, или оптически деятельные спирты, как борнеол или D- или L-(1-фенил)этанол.

Изобретение относится также к таким формам выполнения способа, согласно которым берут за основу соединение, полученное на какой-либо ступени способа в виде полупродукта, и осуществляют недостающие операции или используют исходное вещество в виде соли или получают, в частности, в условиях реакции.

Новые исходные вещества, специально выделенные для получения заявленных соединений, в частности выбор исходных веществ, ведущий к получению соединений формулы I, названных выше как наиболее предпочтительные, способы их получения и их применение в качестве полупродуктов также составляет предмет изобретения.

Новые соединения формулы I могут найти применение, например, в виде фармацевтических препаратов, содержащих эффективное для терапевтического лечения количество активного вещества, при необходимости в сочетании с неорганическими или органическими, твердыми или жидкими, используемыми в фармакологии носителями, пригодными для кишечного, например орального или парентерального, введения. Так, используют таблетки или желатиновые капсулы, содержащие биологически активное вещество в сочетании с разбавителями, например лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитом, сорбитом, целлюлозой и/или смазывающими веществами, например двуокисью кремния, тальком, стеариновой кислотой или ее солями, такими как стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликолем. Таблетки могут содержать также связывающие вещества, например силикат магния-алюминия, крахмалы, такие как кукурузный, пшеничный, рисовый или марантовый крахмал, желатин, трагант, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и/или поливинилпирролидон, и, по желанию, лопающиеся вещества, например крахмалы, агар, альгиновая кислота или ее соль, например альгинат натрия, и/или шипучие смеси, или поглощающие вещества, красители, вкусовые добавки и подсластители. Кроме того, новые соединения формулы I можно применять в виде препаратов парентерального введения или в виде настоек. Такими растворами являются преимущественно изотонические водные растворы или суспензии, причем они могут быть приготовлены непосредственно перед употреблением, например если речь идет о лиофилизатах, содержащих биологически активное вещество самостоятельно или в сочетании с носителем, например маннитом. Фармацевтические препараты могут быть стерильными и/или содержать вспомогательные вещества, например консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты и/или эмульгаторы, солютизирующие агенты, соли, регулирующие осмотическое давление, и/или буферные растворы. Предложенные фармацевтические препараты, содержащие, по желанию, другие фармакологически эффективные вещества, получают известным образом, например путем использования традиционных методов смешивания, гранулирования, дражирования, растворения или лиофилизации, и они содержат приблизительно от 0,1% до 100%, в частности примерно от 1% до 50%, а лиофилизаты приблизительно до 100% активного вещества.

Изобретение относится также к применению соединений формулы I, предпочтительно в виде фармацевтических препаратов. Дозировка может зависеть от различных факторов, таких как способ применения, вид, возраст и/или индивидуальное состояние. Ежедневная доза при оральном введении составляет для теплокровных приблизительно от 0,25 до 10 мг/кг, для веса тела примерно 70 кг - предпочтительно приблизительно от 20 до 500 мг.

Нижеследующие примеры служат в качестве иллюстрации изобретения: температуры даны в градусах по Цельсию, давление в мбар. FD-MS=масс-спектроскопия десорбции поля ("Field Desorption Spectroscopy".

Пример 1: (2R, 4S)-N-[1-(3,5-бистрифторметил-бензоил)-2-(4- хлорбензил)-пиперидин-4-ил]-4-оксо-4H-1-бензопиран-2-карбоксамид
К раствору, приготовленному из 4,36 г (2R,4S)-4-амино-1-(3,5-бистрифторметил-бензоил)-2-(4-хлорбензил)- пиперидина и 200 мл хлористого метилена, прибавляют 3,77 мл триэтиламина и 2,35 г хлорангидрида 4-оксо-4H-1-бензопиран-2-карбоновой кислоты (получен из соответствующей карбоновой кислоты, например фирма Сигма, в результате реакции обмена с хлористым тионилом) и перемешивают в течение 4-х часов при температуре 20^o. Реакционную смесь промывают водным раствором 1N соляной кислоты, а затем рассолом и водой, высушивают с сульфатом магния и выпаривают. Вспенившийся остаток кристаллизуют из третич. простого бутилметилового эфира/гексана/хлористого метилена. Получают целевое соединение в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 211-212^o.

[α]²_D⁰ = 3,7 ± 2,6 (c=0,382 метанол).

Исходное соединение можно получить следующим образом:
a) сложный метиловый эфир N-[1-(4-хлор-бензил)-бут-3-енил]-N-этоксиметил-карбаминовой кислоты
Суспензию из 10,0 г гидрида натрия (80% в минеральном масле, 333 ммолей) в сухом тетрагидрофуране (THF) в атмосфере аргона кипятят с обратным потоком. В течение часа по каплям добавляют раствор, приготовленный из 60,5 г (238 ммолей) сложного метилового эфира [1-(4-хлор-бензил)-бут-3-енил]-карбаминовой кислоты (McCarty FJ et al., J. Med. Chem. 1968, 11(3), 534) и 50 мл сухого THF. После этого смесь кипятят с обратным потоком в течение еще 2-х часов и оставляют до выделения газа. Смесь охлаждают до 0^oC и по каплям добавляют простой хлорметилэтиловый эфир, так чтобы температура реакции не превышала 5^oC. После этого медленно нагревают до 25^oC и перемешивают в течение 12-ти часов. Избыточный гидрид натрия осторожно удаляют добавлением 1 мл воды, прежде чем добавить ее большее количество. Фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют с простым третич. бутилметиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывают рассолом, высушивают с сульфатом натрия и выпаривают. Неочищенный продукт перегоняют при давлении 0,1 мбар и он имеет температуру кипения 120-125^oC. DC: этиловый эфир уксусной кислоты/гексан (1:6) R_f = 0,34, FD-MS:M⁺=311 (313).

b) сложный метиловый эфир (2R^x, 4S^x)-4-ацетиламино-2-(4-хлорбензил)-пиперидин-1-карбоновая кислоты
20,6 мл (308 ммолей) хлорсульфоновой кислоты помещают при температуре 40^oC в 500 мл ацетонитрила. По каплям прибавляют раствор, приготовленный из 48,0 г (154 ммоля) сложного метилового эфира N-[1-(4-хлор-бензил)-бут-3-енил] -N-этоксиметил-карбаминовой кислоты и 50 мл ацетонитрила, так чтобы температура проведения реакции не поднималась выше -10^oC. Затем перемешивают еще в течение 20 минут при температуре -15^oC, прежде чем добавить 370 мл 2N раствора едкого натра и 100 мл 10%-ного раствора гидрокарбоната натрия. Фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют еще дважды с толуолом. Объединенные органические фазы высушивают с сульфатом натрия. Неочищенный продукт кристаллизуют из толуола и получают целевое соединение в виде кристаллов белого цвета с т.пл. 169-170^oC. DC: хлористый метилен/метанол/конц. аммиак (90:9:1) R_f = 0,42, FD-MS:M⁺ = 325.

c) (2R^x,4S^x)N-[2-(4-хлор-бензил)-пиперидин-4-ил]- ацетамид:
К 30,0 г (92,3 ммолей) сложного метилового эфира (2R^x, 4S^x)-4-ацетиламино-2-(4-хлор-бензил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты прибавляют 51,8 мл 33%-ного бромистого водорода в уксусной кислоте. Через 16 часов к смеси прибавляют 200 мл воды и дважды промывают толуолом. Водной фазе придают щелочной характер и дважды экстрагируют с этиловым эфиром уксусной кислоты. Органические фазы высушивают с карбонатом калия и выпаривают в ротационном испарителе. Целевое соединение кристаллизуют как хлоргидрат из этанола/этилацетата. Т. пл. 288-289^oC. DC: хлористый метилен/метанол/кон. аммиак (90:9:1) R_f=0,17, FD-MS:(M+1)⁺ = 267.

d) сложный 2-[4-ацетиламино-2-(4-хлор-бензил)-пиперидин-1-ил]-2- оксо-1-фенил-этиловый эфир (2'S,2R,4S)-уксусной кислоты
Рацемический N-[2-(4-хлор-бензил)-пиперидин-4-ил]-ацетамид- гидрохлорид (20,5 г, 67,6 ммолей) помещают при интенсивном размешивании при 0^oC в 34 мл 2N раствора едкого натра, 150 мл 10%-ного водного раствора гидрокарбоната натрия и 50 мл хлористого метилена. В течение 1 часа по каплям прибавляют 14,9 г (70 ммолей) хлорида S(+)-O-ацетил-миндальной кислоты (Pracejus G, Ann., 1959, 622, 10). После этого перемешивают в течение часа при температуре +4^oC. Фазы разделяют, органическую фазу высушивают с сульфатом натрия и выпаривают в ротационном испарителе. Целевое соединение выделяют в виде чистого геометрического изомера этиленового ряда после двухкратной кристаллизации из хлористого метилена/простого третич.бутилметилового эфира. Т.пл. 209-211^oC. DC: хлористый метилен/изопропанол (9:1) R_f = 0,65, FD-MS:M⁺=443. [alpha]^D=+77,5^o (c=1, хлористый метилен).

Маточные растворы содержат, в основном, некристаллический геометрический изомер соединений этиленового ряда (2'S, 2S, 4R)[2-(4-хлор-бензил)-1-(ацетокси-фенил-ацетил)-пиперидин-4-ил] - ацетамид, DC: хлористый метилен/изопропанол (9:1) R_f= 0,70.

e) (2R,4S)-4-амино-1-(3,5-бистрифторметил-бензоил)-2-(4-хлорбензил)- пиперидин:
37,4 г (84,5 ммолей) сложного 2-[4-ацетиламино-2-(4-хлор-бензил)- пиперидин-1-ил] -2-оксо-1-фенил-этилового эфира (2'S,2R,4S)-уксусной кислоты кипятят в течение 2-х дней с обратным потоком в 370 мл 6N соляной кислоты. После охлаждения смеси придают щелочной характер, добавив твердой гидроокиси натрия, и экстрагируют с хлористым метиленом. Объединенные органические фазы высушивают с карбонатом калия и выпаривают в ротационном испарителе. К остатку, представляющему собой почти чистый (2R,4S)-2-(4-хлор-бензил)-пиперидин-4-амин (19,0 , 84,5 ммолей, 100%), прибавляют 8,5 мл (84,5 ммолей) бензальдегида и дважды сгущают в ротационном испарителе с 150 мл толуола. Масляный остаток помещают в 180 мл хлористого метилена и 15,3 мл (110 ммолей) триэтиламина и охлаждают до 10^oC. В течение 15 минут по каплям прибавляют 25,7 г (92,9 ммолей) бистрифторметилбензоилхлорида, а затем перемешивают в течение 1 часа при температуре 25^oC. К реакционной смеси прибавляют 250 мл 1N соляной кислоты, а хлористый метилен удаляют в ротационном испарителе при пониженном давлении. Добавляют гексан и этанол до тех пор, пока не образуются две однородные фазы. После отделения органической фазы промывают водой, пока не удалят весь бензальдегид. Смеси придают щелочной характер, добавив твердую гидроокись натрия, и повторно экстрагируют с помощью хлористого метилена. Органическую фазу высушивают с сульфатом натрия и сгущают в ротационном испарителе. Кристаллизация из простого третич. бутилметилового эфира/ гексана дает целевое соединение в виде кристаллов белого цвета. Т.пл. 79-81^oC. DC: хлористый метилен/метанол/конц. аммиак (90:9: 1) R_f=0,21, FD-MS: (M+1)⁺ = 465.

[alpha]^D = -127^o (c=1, хлористый метилен).

Аналогичным образом, как описано в примере 1, можно получить также следующие соединения. Получение для этой цели соответствующего исходного соединения, (2R, 4S)-4-амино-1-(3,5-бистрифторметил-бензоил)-2-бензил-пиперидина, описано в EP-A-532456, пример 38.

Пример 1/1: (2R, 4S)-N-[1-(3,5-бистрифторметил-бензоил)-2-бензил-пиперидин-4-ил] -4-оксо-4H-1- бензопиран-2-карбоксамид, т.пл. 107-108^o, [α]²⁰_D/ = 18,3 ± 2,6 (c=0,388, метанол).

Пример 1/2: (2R,4S)-N-[1-(3,5-бистрифторметил-бензоил)-2- бензил-пиперидин-4-ил] -7-хлор-4-оксо-4H-1-бензопиран-2-карбоксамид, т. пл. 224-226^o, [α]²_D⁰ =21,5 ± 2,5 (c=0,40, метанол).

Пример 1/3: (2R,4S)-N-[1-(3,5-бистрифторметил-бензоил)-2- бензил-пиперидин-4-ил] -7-метокси-4-оксо-4H-1-бензопиран-2-карбоксамид, т.пл. 190-192^o, [α]²_D⁰ =25,7 ± 2,3 (c=0,44, метанол).

Пример 1/4: (2R,4S)-N-[1-(3,5-бистрифторметил-бензоил)-2-бензил- пиперидин-4-ил]-7-метилтио-4-оксо-4H-1-бензопиран-2-карбоксамид.

Пример 1/5: (2R,4S)-N-[1-(3,5-бистрифторметил-бензоил)-2-бензил- пиперидин-4-ил]-6-метокси-4-оксо-4H-1-бензопиран-2-карбоксамид,
Пример 1/6: (2R,4S)-N-[1-(3,5-бистрифторметил-бензоил)-2-бензил- пиперидин-4-ил]-6-хлор-4-оксо-4H-1-бензопиран-2-карбоксамид.

Пример 1/7: (2R,4S)-N-[1-(3,5-бистрифторметил-бензоил)-2-бензил- пиперидин-4-ил]-6-бром-4-оксо-4H-1-бензопиран-2-карбоксамид.

Пример 1/8: (2R,4S)-N-[1-(3,5-бистрифторметил-бензоил)-2-бензил- пиперидин-4-ил]-6-фтор-4-оксо-4H-1-бензопиран-2-карбоксамид.

Пример 1/9: (2R,4S)-N-[1-(3,5-бистрифторметил-бензоил)-2-бензил- пиперидин-4-ил]-6-метил-4-оксо-4H-1-бензопиран-2-карбоксамид.

Пример 1/10: (2R,4S)-N-[1-(3,5-бистрифторметил-бензоил)-2-бензил- пиперидин-4-ил]-6-циано-4-оксо-4H-1-бензопиран-2-карбоксамид.

Пример 1/11: (2R,4S)-N-[1-(3,5-бистрифторметил-бензоил)-2-бензил- пиперидин-4-ил]-6-нитро-4-оксо-4H-1-бензопиран-2-карбоксамид.

Пример 1/12: (2R,4S)-N-[1-(3,5-бистрифторметил-бензоил)-2-бензил- пиперидин-4-ил]-7-фтор-4-оксо-4H-1-бензопиран-2-карбоксамид.

Пример 1/13: (2R,4S)-N-[1-(3,5-бистрифторметил-бензоил)-2-бензил- пиперидин-4-ил]-7-бром-4-оксо-4H-1-бензопиран-2-карбоксамид.

Пример 1/14: (2R,4S)-N-[1-(3,5-бистрифторметил-бензоил)-2-бензил- пиперидин-4-ил]-7-метил-4-оксо-4H-1-бензопиран-2-карбоксамид.

Пример 1/15: (2R,4S)-N-[1-(3,5-бистрифторметил-бензоил)-2-бензил- пиперидин-4-ил]-7-нитро-4-оксо-4H-1-бензопиран-2-карбоксамид.

Пример 1/16: (2R,4S)-N-[1-(3,5-бистрифторметил-бензоил)-2-бензил- пиперидин-4-ил]-6,7-диметокси-4-оксо-4H-1-бензопиран-2-карбоксамид.

Пример 2: (2R,4S)-N-[1-(3,5-бистрифторметил-бензоил)-2-бензил- пиперидин-4-ил]-7-гидрокси-4-оксо-4H-1-бензопиран-2-карбоксамид.

К раствору, приготовленному из 0,127 г (2R,4S)-4-амино-1-(3,5- бистрифторметил-бензоил)-2-бензил-пиперидина и 3,1 мл хлористого метилена, прибавляют 0,038 г 4-диметиламинопиридина, 0,059 г хлоргидрата N-(3-диметиламинопропил)-N'-этил-диимида угольной кислоты и 0,064 г 7-гидрокси-4-оксо-4H-1-бензопиран-2-карбоновой кислоты в 2 мл хлористого метилена/ диметилформамида (1: 1) и перемешивают в течение 24 часов при температуре 20^oC. Реакционную смесь выпаривают, а остаток разделяют с силикагелем с помощью хлористого метилена/метанола (19:1). Таким образом получают целевое соединение в виде порошка светло-желтого цвета с т.пл. 224-225^oC; [α]²_D⁰ 23,3±3,5 (c = 0,288, метанол).

Аналогичным образом, как описано в примере 2, можно получить следующее соединение:
Пример 2/1: (2R, 4S)-N-[1-(3,5-бистрифторметил-бензоил)-2-бензил-пиперидин-4-ил] -6-бром-7- гидрокси-4-оксо-4H-1-бензопиран-2-карбоксамид. Т.пл. 173-174^o.

Пример 3: Аналогичным образом, как описано в примере 1, исходя из (2R, 4S)-4-амино-(3,5-бистрифторметил-бензоил)-2-(4-хлорбензил)-пиперидина (пример 1e), можно получить следующие соединения:
Пример 3/1: (2R, 4S)-N-[1-(3,5-бистрифторметил-бензоил)-2-(4- хлорбензил)-пиперидин-4-ил] -7-хлор-4-оксо-4H-1-бензопиран-2-карбоксамид. Т. пл. 218-220^o, [α]²_D⁰ =31,5 ± 2,0 (c=0,50, метанол).

Пример 3/1: (2R, 4S)-N-[1-(3,5-бистрифторметил-бензоил)-2-(4- хлорбензил)-пиперидин-4-ил] -7-метокси-4-оксо-4H-1-бензопиран-2- карбоксамид. Т.пл. 198-200^o, [α]²_D⁰ = 29,7±2,2 (c = 0,45, метанол).

Пример 3/3: (2R, 4S)-N-[1-(3,5-бистрифторметил-бензоил)-2-(4- хлорбензил)-пиперидин-4-ил]-7-метилтио-4-оксо-4H-1-бензопиран-2- карбоксамид. Т.пл. 137-140^oC, [α]²_D⁰ =20,8 ± 2,8 (c=0,355, метанол).

Пример 3/4: (2R,4S)-N-[3,5-бистрифторметил-бензоил)-2-(4-хлорбензил- пиперидин-4-ил]-6-метокси-4-оксо-4H-1-бензопиран-2-карбоксамид.

Пример 3/5: (2R, 4S)-N-[1-(3,5-бистрифторметил-бензоил)-2-(4- хлорбензил)-пиперидин-4-ил]-6-хлор-4-оксо-4H-1-бензопиран-2-карбоксамид.

Пример 3/6: (2R, 4S)-N-[1-(3,5-бистрифторметил-бензоил-2-(4- хлорбензил)-пиперидин-4-ил]-6-бром-4H-1-бензопиран-2-карбоксамид.

Пример 3/7: (2R, 4S)-N-[1-(3,5-бистрифторметил-бензоил)-2-(4- хлорбензил)-пиперидин-4-ил] -6-фтор-4-оксо-4H-1-бензопиран-2-карбоксамид. Т. пл. 215-218^o, R_f (этиловый эфир уксусной кислоты/гексан 4:1) = 0,58. Необходимый для использования в качестве исходного материала хлорангидрид кислоты, хлорангидрид 6-фтор-4-оксо-4H-1- бензопиран-2-карбоновой кислоты, описан, например, в химических рефератах: 96: 52132w или 88:106066w и имеет CASper. N 65843-87-0.

Пример 3/8: (2R, 4S)-N-[1-(3,5-бистрифторметил-бензоил)-2-(4- хлорбензил)-пиперидин-4-ил] -6-метил-4-оксо-4H-1-бензопиран-2-карбоксамид. Т. пл. 240-241^o, R_f (этиловый эфир уксусной кислоты/гексан 4:1) = 0,65.

Пример 3/9: (2R, 4S)-N-[1-(3,5-бистрифторметил-бензоил)-2-(4- хлорбензил)-пиперидин-4-ил]-6-циано-4-оксо-4H-1-бензопиран-2- карбоксамид.

Пример 3/10: (2R,4S)-N-[1-(3,5-бистрифторметил-бензоил)-2-(4- хлорбензил)-пиперидин-4-ил]-6-нитро-4-оксо-4H-1-бензопиран-2-карбоксамид.

Пример 3/11: (2R,4S)-N-[1-(3,5-бистрифторметил-бензоил)-2-(4- хлорбензил)-пиперидин-4-ил]-7-фтор-4-оксо-4H-1-бензопиран-2-карбоксамид.

Пример 3/12: (2R,4S)-N-[1-(3,5-бистрифторметил-бензоил)-2-(4- хлорбензил)-пиперидин-4-ил]-7-бром-4-оксо-4H-1-бензопиран-2-карбоксамид.

Пример 3/13: (2R,4S)-N-[1-(3,5-бистрифторметил-бензоил)-2-(4- хлорбензил)-пиперидин-4-ил]-7-метил-4-оксо-4H-1-бензопиран-2-карбоксамид.

Пример 3/14: (2R,4S)-N-[1-(3,5-бистрифторметил-бензоил)-2-(4- хлорбензил)-пиперидин-4-ил]-7-нитро-4-оксо-4H-1-бензопиран-2-карбоксамид.

Пример 3/15: (2R,4S)-N-[1-(3,5-бистрифторметил-бензоил)-2-(4- хлорбензил)-пиперидин-4-ил]-6,7-диметокси-4-оксо-4H-1-бензопиран-2- карбоксамид.

Пример 4: Таблетки, содержащие каждая по 50 мг биологически активного вещества, можно приготовить следующим образом:
Состав (10000 таблеток)
Биологически активное вещество - 500,0 г
Лактоза - 500,0 г
Картофельный крахмал - 352,0 г
Желатин - 8,0 г
Тальк - 60,0 г
Стеарат магния - 10,0 г
Двуокись силиция (высокодисперс.) - 20,0 г
Этанол - Достаточное количество
Биологически активное вещество перемешивают с лактозой и 292 г картофельного крахмала, смесь увлажняют раствором желатина в этаноле и гранулируют через сито. После сушки примешивают остаток картофельного крахмала, стеарат магния, тальк и двуокись силиция и смесь прессуют в таблетки, каждая из которых весит 145,0 мг и содержит 50,0 мг биологически активного вещества. При желании таблетки могут иметь делительные насечки для более мелкой дозировки.

Пример 5: Лакированные таблетки, содержащие каждая по 100 мг биологически активного вещества, можно приготовить следующим образом:
Состав (для 1000 лакированных таблеток)
Биологически активное вещество - 100,0 г
Лактоза - 100,0 г
Кукурузный крахмал - 70,0 г
Тальк - 8,5 г
Стеарат кальция - 1,5 г
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 2,36 г
Шеллак - 0,64 г
Вода - Достаточное количество
Хлористый метилен - Достаточное количество
Готовят смесь из биологически активного вещества, лактозы и 40 г кукурузного крахмала и смачивают клейстером, приготовленным из 15 г кукурузного крахмала и воды (при нагревании), а затем гранулируют. Гранулят высушивают, добавляют остаток кукурузного крахмала, тальк и стеарат кальция и перемешивают с гранулятом. Смесь прессуют в таблетки, каждая весом 280 мг, и лакируют при помощи раствора гидроксипропилметилцеллюлозы и шеллака в хлористом метилене; окончательный вес лакированных таблеток 283 мг.

Пример 6: Составные желатиновые капсулы, содержащие каждая 100 мг биологически активного вещества, можно приготовить, например, следующим образом:
Состав (для 1000 капсул)
Биологически активное вещество - 100,0 г
Лактоза - 250,0 г
Микрокристаллическая целлюлоза - 30,0 г
Лаурилсульфат натрия - 2,0 г
Стеарат магния - 8,0 г
Лаурилсульфат натрия пропускается через сито с размерами отверстий 0,2 мм и добавляется к лиофилизированному биологически активному веществу. Оба компонента основательно перемешивают. Затем добавляют сначала лактозу, пропущенную через сито с размерами отверстий 0,6 мм, а затем микрокристаллическую целлюлозу, пропущенную через сито с размерами отверстий 0,9 мм. После этого снова основательно перемешивают в течение 10 минут. Напоследок добавляют стеарат магния, пропущенный через сито с размерами отверстий 0,8 мм. Через три минуты, в течение которых шло дальнейшее перемешивание, желатиновые капсулы (размер 0) наполняли полученным составом (по 390 мг).

Пример 7: Суспензия для ингаляций, содержащая газообразующее вещество и 0,1 весовой процент биологически активного вещества.

Состав - Весовой процент
Биологически активное вещество, микронизированное - 0,1
Сорбитантриолеат - 0,5
Газообразующее вещество A (трихлортрифторэтан) - 4,4
Газообразующее вещество B (дихлордифторметан и 1,2-дихлортетрафторэтан) - Соответственно 15,0 и 80,0
Биологически активное вещество суспендируют в условиях, исключающих попадание влаги, с помощью обычного гомогенизатора с добавлением сорбитантриолеата в трихлортрифторэтане и суспензию помещают в аэрозольную емкость, предусмотренную с дозировочным клапаном. Емкость закупоривают и под давлением наполняют газообразующим веществом B.

Данные испытаний in vivo на примере соединений 3/7 по известной методике, детально описанной Лундбергом с сотр. в PNAS USA, т. 80, стр. 1120-1124.

Опыт проводился с использованием теста на бронхоспазм морской свинки.

Исследованное соединение из примера 3/7 [(2R,4S)-N-[1-(3,5- бистрифторметилбензоил)-2-(4-хлорбензил)-пирид-4-ил] -6-фтор- 4-оксо-4H-бензопиран-2-карбоксамид] при этом тестировании имело значение ED₅₀=0,0006 мг/кг. Этот результат ясно демонстрирует активность исследуемого представителя заявленных соединений в опыте in vivo.

Общий механизм фармакологического действия описан ранее, где, в частности, говорится о проведенных лабораторных исследованиях на живых организмах, например на морских свинках. Так, эффект торможения деятельности субстанции P подтвержден с помощью известной методики тестирования. Неожиданно оказалось, что с помощью соединений формулы I сильно подавляется, например, связь ³H-субстанции P рецепторов нейрокинина 1.

Соединение из примера 3/7 в данном опыте имело IC₅₀ = 1,68 + 0,24 nM, что совершенно ясно демонстрирует, что представитель соединений по настоящему изобретению является антагонистом нейрокинина 1.

Формула изобретения

1. Производные хромона формулы I

в которых кольцо А является незамещенным или однозамещенным галогеном и где кольцо В является незамещенным или замещенным одним-четырьмя заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, гидроксила, низшего алкоксила, низшего алкилтио или галогена, и их соли.

2. Соединение формулы I по п.1, в которых кольцо А является незамещенным или однозамещенным галогеном и в которых кольцо В является незамещенным или замещенным одним-двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, гидроксила, низшего алкоксила, низшего алкилтио или галогена, и их соли, используемые для приготовления лекарственных препаратов.

3. Соединение формулы I по п.1, в которых кольцо А является незамещенным или однозамещенным хлором и в которых кольцо В является незамещенным или замещенным 1 - 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, низшего алкоксила, хлора и брома, и их соли, используемые для приготовления лекарственных препаратов.

4. Соединение формулы I по п.1, в которых кольцо А является незамещенным или однозамещенным хлором и в которых кольцо В является незамещенным или однозамещенным хлором или фтором, и их соли, используемые для приготовления лекарственных препаратов.

5. Соединения формулы I по одному из пп.1 - 4, причем соединения формулы I представлены в виде геометрических изомеров соединений этиленового ряда, как это дано в формуле Iа

6. (2R, 4S)-N-[1-(3,5-бистрифторметилбензоил)-2-(4-хлорбензил)-пиперидин-4-ил] -4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоксамид по п. 1 или его соль, используемая для приготовления лекарственных препаратов.

7. (2R,4S)-N-[1-(3,5-бистрифторметилбензоил)-2-бензилпиперидин-4-ил]-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоксамид по п. 1 или его соль, применяемая для производства лекарственных препаратов.

8. (2R, 4S)-N-[1-(3,5-бистрифторметилбензоил)-2-(4-хлорбензил)-пиперидин-4-ил] -6-фтор-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоксамид по п.1 или его соль, используемая для приготовления лекарственных препаратов.

9. Фармацевтические препараты, обладающие антагонистическим в отношении нейрокинина I и содержащие соединение по одному из пп.1 - 8 и по меньшей мере одно вещество-носитель.

10. Соединение по одному из пп. 1 - 8, обладающее антагонистическим действием в отношении нейрокинина I.

11. Соединение по одному из пп.1 - 8 в качестве активного ингредиента для получения терапевтического средства для лечения заболеваний, реагирующих на торможение жизнедеятельности рецептора NК 1.

12. Способ получения соединения формулы I по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы IIIа

в котором кольцо А имеет приведенное в формуле I значение,
подвергают взаимодействию с соединением формулы IIIb

в котором кольцо В имеет данное в формуле I значение, а Q₁ обозначает при необходимости этерифицированный с образованием простого эфира гидроксил, такой, как низшая алкоксигруппа или при необходимости замещенная феноксигруппа, или реакционноспособный этерифицированный с образованием сложного эфира гидроксил, или галоген, в частности, хлор, или остаток формулы

или с его солью, и, при желании, соединение формулы I переводят в другое соединение формулы I, и/или, при желании, полученную соль переводят в свободное соединение или в другую соль, и/или, при желании, полученное свободное соединение формулы I с солеобразующими свойствами переводят в соль, и/или, при желании, полученную смесь стереоизомеров или геометрических изомеров соединений этиленового ряда разделяют на отдельные стереоизомеры или геометрические изомеры соединений этиленового ряда.