Производные дигидробензопирана, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения

 

Описываются производные дигидробензофурана формулы 1 где (а) Х выбирают из группы, включающей O или S; (b) каждый Y независимо является водородом или прямым, или разветвленным алканилом, имеющим от 1 до 4 атомов углерода; (с) Z является разветвленным алкилом, имеющим от 3 до около 10 атомов, отличных от водорода; (d) W является 0 и (е) R является прямым, разветвленным или циклическим алкилом или арилом, насыщенным или мононенасыщенным с двойной связью, имеющим от 1 до около 15 атомов, отличных от водорода; фармацевтические композиции, включающие такие соединения и способы лечения воспаления или боли, а также артритов с использованием таких соединений. 4 с. и 6 з.п. ф-лы, 2 табл.

Область техники Изобретение относится к нестероидным противовоспалительным лекарственным средствам, особенно к замещенному дигидробензопирану и родственным соединениям.

Уровень техники Обнаружено, что определенные соединения дигидробензопирана и другие структурно родственные соединения имеют значительную активность, облегчающую заболевание. Такие соединения, способы их получения и их использование описано в ссылке 1 (см. в конце описания).

Объектом данного изобретения являются новые соединения, которые имеют эффективное противовоспалительное и/или аналгезирующее действие.

Далее данное изобретение относится к таким новым соединениям, которые имеют небольшое количество неблагоприятных побочных эффектов. Также данное изобретение представляет способы лечения воспаления и/или боли с использованием соединений данного изобретения.

Краткое описание изобретения Объектом данного изобретения являются соединения, имеющие структуру: где (a) X выбирают их группы, включающей О, S, SO или SO₂;
(b) каждый Y независимо является водородом или прямым, разветвленным или циклическим алканилом, имеющим от 1 до 4 атомов углерода, или два Y связаны с образованием алканильного кольца, имеющего от 3 до 7 атомов углерода;
(c) Z является разветвленным или циклическим алкилом, имеющим от 3 до около 10 атомов, отличных от водорода;
(d) W является O или S; и
(e) R является прямым, разветвленным или циклическим алкилом или арилом, насыщенным или моно- или диненасыщенным с двойной или тройной связью; имеющим от 1 до около 15 атомов, отличных от водорода.

Подробное описание изобретения.

В данном случае, если не указано иначе, термины "алкил" и "алканил" означают прямую, разветвленную или циклическую углеводородную цепь, насыщенную - или ненасыщенную, незамещенную или замещенную. Предпочтительно алкил имеет прямую цепь. Предпочтительно, разветвленный алкил имеет одну или две боковые цепи, предпочтительно одну боковую цепь. Предпочтительно, циклический алкил является моноциклическим, или является комбинацией прямой цепи и моноцикла, особенно прямой цепью с моноциклом на конце. Предпочтительно алкил является насыщенным. Ненасыщенный алкил имеет одну или более двойную связь и/или одну или более тройную связь. Предпочтительно ненасыщенный алкил имеет одну или две двойные связи или одну тройную связь, более предпочтительно одну двойную связь. Предпочтительно алкил является незамещенным. Предпочтительный замещенный алкил является моно-, ди- или тризамещенным, более предпочтительно монозамещенным. Предпочтительно алкильные заместители включают галоген, гидрокси, оксо, алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентокси), арилокси (например, фенокси, хлорфенокси, толилокси, метоксифенокси, бензилокси, алкилоксикарбонилфенокси, ацилоксифенокси), ацилокси (например, пропионилокси, бензоилокси, ацетокси), карбамоилокси, карбокси, меркапто, алкилтио, ацилтио, арилтио (например, фенилтио, хлорфенилтио, алкилфенилтио, алкоксифенилтио, бензилтио, алкилоксикарбонилфенилтио), арил (например, фенил, толил, алкилоксифенил, алкилоксикарбонилфенил, галофенил), гетероциклил, гетероарил, амино (например, амино, моно- и ди- C₁-C₃ алканиламино, метилфениламино, метилбензиламино), C₁-C₃ алканиламидо, карбамамидо, уреидо, N'-алкилуреидо, N'N'-диалкилуреидо, N'N'N-триалкилуреидо, гуанидино, N'-алкилгуанидино, N', N'',-диалкилгуанидинионо или алкокси карбонил. Предпочтительно алкилы также включают алкилы, имеющие гетероатомы, выбранные из группы, включающей кислород, серу, азот и их комбинации.

В данном случае термин "алканил" означает насыщенный алкил.

В данном случае термин "алкокси" означает -O-алкил.

В данном случае термин "концевой атом углерода" означает атом углерода в алкильной цепи, который связан только с одним атомом, отличным от водорода; термин "не концевой атом углерода" означает атом углерода в алкильной цепи, связанный с двумя или более атомами, отличными от водорода.

В данном случает термин "арил" означает часть, имеющую незамещенное или замещенное ароматическое кольцо, имеющее от 6 до около 10 атомов углерода. Предпочтительно арил является фенилом и нафтилом; более предпочтительно арил является фенилом. Предпочтительно арил является незамещенным. Предпочтительно замещенный арил является моно-, ди- или тризамещенным, более предпочтительно монозамещенным. Предпочтительные арильные заместители включают алкил, алкокси, гидрокси, тиол, амино, галоген. Предпочтительными алкильными заместителями являются метил, этил и пропил.

В данном случае термин "гетероциклил" означает часть, имеющую насыщенное или ненасыщенное неароматическое кольцо, содержащее от 3 до около 8 атомов в кольце, включающих от 2 до около 6 атомов углерода и от 1 до около 4 гетероатомов, выбранных из O, S и N. Предпочтительно гетероциклы являются насыщенными. Предпочтительно гетероциклы имеют от 5 до 6 атомов в кольце, включая 1-2 гетероатома в кольце, более предпочтительно 1 гетероатом в кольце. Определенные предпочтительные гетероциклы включают пиперидинил, тетрагидротиенил, пирролидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, оксатиазолидинил, изотиазолидинил, азепинил, оксепинил, триазолидинил. Гетероциклы являются незамещенными или замещенными, предпочтительно незамещенными. Предпочтительно замещенные гетероциклы являются моно-, ди- или тризамещенными, более предпочтительно монозамещенными. Предпочтительно заместители гетероцикла включают алкил, галоген, гидрокси, алкокси, тио, амино, амидо, уреидо, гуанидино, тиокарбамамидо, тиоуреидо.

В данном случае термин "гетероарил" означает часть, имеющую ароматическое кольцо, имеющее от 5 до 6 атомов кольца, включая от 1 до 5 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из O, S и N. Предпочтительно гетероарилы имеют 1 или 2 гетероатома в кольце, более предпочтительно 1 гетероатом в кольце. Определенные предпочтительные гетероарилы включают пирролил, имидазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, оксазолил, изоксазолил, пиранил, тиенил, тетразолил, тиазолил, изотиазолил, фурил, оксатиазолил. Гетероарилы являются незамещенными или замещенными, предпочтительно незамещенными. Предпочтительно замещенные гетероарилы являются моно-, ди- или тризамещенными, более предпочтительно монозамещенными. Предпочтительно заместители гетероарила включают алкил, галоген, гидрокси, алкокси, тио, амино, амидо, уреидо, гуанидино, тиокарбамамидо, тиоуреидо.

В данном случае термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод. Предпочтительно галогеном является фтор, хлор и бром; более предпочтительно является хлор и бром, особенно хлор.

Данное изобретение включает соединения, имеющие следующую структуру:

В представленной выше структуре X является O, S, SO или SO₂. Предпочтительно X является O или S, более предпочтительно X является O.

В представленной выше структуре каждый Y независимо выбирают из водорода или прямого, разветвленного или циклического алканила, имеющего от 1 до около 4 атомов углерода, или Y связаны вместе, образуя циклическое алканильное кольцо, имеющего от 3 до около 7 атомов углерода в кольце. Каждый Y предпочтительно является водородом, метилом, этилом или циклопропилом; более предпочтительно водородом или метилом; еще более предпочтительно метилом. Если Y связаны вместе, образуя циклическое кольцо, кольцо предпочтительно является циклопропилом, циклобутилом или циклопентилом, более предпочтительно циклопропилом.

В представленной выше структуре Z выбирают из группы, включающей разветвленный или циклический алкил, имеющий от 3 до около 10 атомов, отличных от водорода. Z предпочтительно является разветвленным алканилом, имеющим от около 4 до около 8 атомов углерода, более предпочтительно от около 4 до около 6 атомов углерода. Z предпочтительно является разветвленным алканилом, имеющим 2 или более боковых цепей, более предпочтительно 2 боковые цепи. Предпочтительно разветвленный алканил Z включает трет-бутил, изопропил, неопентил; более предпочтительно трет-бутил. Предпочтительно циклический алканил Z включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил; более предпочтительным является циклопентил.

В представленной выше структуре W является O или S.

В представленной выше структуре R является прямым, разветвленным или циклическим алкилом или арилом, насыщенным или моно- или ди-ненасыщенным с двойными связями; имеющим от 1 до около 15 атомов, отличных от водорода. Предпочтительно R имеет от 2 до около 9 атомов, отличных от водорода; более предпочтительно R имеет от 3 до около 7 атомов отличных, от водорода. Предпочтительные заместители для R, являющегося алкилом, включают гидрокси, тиол, амино, галоген, фенил, карбокси, гетероцикл и гетероарил; более предпочтительные включают гидрокси, тиол, галоген и гетероцикл; более предпочтительными еще являются гидрокси и хлор.

Предпочтительно R, являющимися алкилом с прямой цепью, являются алканил, включая метил, этил, н-пропил и н-бутил. Предпочтительно R, являющимися алкилом с прямой цепью, являются незамещенными или замещенными; если замещены, они предпочтительно являются монозамещенными гидрокси или галогеном, особенно хлором.

Предпочтительно R, являющимися алкилом с разветвленной цепью, являются алканилы, предпочтительно имеющие единственную алканильную боковую цепь, более предпочтительно, единственную метильную боковую цепь. Предпочтительно R, являющиеся алканилом с разветвленной цепью, являются незамещенными или замещенными; если замещены, они предпочтительно являются монозамещенными гидрокси или галогеном, особенно хлором.

Предпочтительно R, являющимися циклическим алкилом, являются алканил, предпочтительно циклопропил, циклобутил или циклопентил или C₁-C₄ алканил с прямой цепью с концевым циклопропилом, циклобутилом или циклопентилом, предпочтительно циклопропилом. Предпочтительно R, являющиеся циклическим алканилом, являются незамещенными.

Предпочтительно R, являющиеся ненасыщенным алкилом, имеют двойную связь, предпочтительно между атомом углерода, связанным с карбонилуглеродным атомом и соседним не концевым атомом углерода. Предпочтительно ненасыщенные R, являющиеся алкилом, являются незамещенными. Предпочтительно ненасыщенные R, являющиеся алкилом, являются прямой цепью или разветвленной цепью с единственной боковой цепью, предпочтительно единственной метильной боковой цепью.

Предпочтительными циклическими R, являющимися арилом, являются фенил или нафтил, предпочтительно фенил. Предпочтительно циклические R, являющиеся арилом, являются незамещенными.

Предпочтительные соединения данного изобретения включают те, которые имеют указанную выше структуру, где W является O и X, R, оба Y и Z являются такими, как определены в представленной ниже табл. 1.

С целью определения и оценки фармакологического действия проводили тестирование данных соединений на животных с использованием различных методик, известных специалистам в данной области. Противовоспалительное действие данных соединений может быть соответствующе продемонстрировано, используя методику, разработанную для тестирования способности данных соединений антагонизировать местный отек, который является характеристикой воспалительной реакции. Примеры таких известных тестов включают карагенный тест на отек у крыс, тест на воспаление, стимулированное оксазолоном на ухе мыши, и тест на воспаление, вызванное арахидоновой кислотой на ухе мыши. Аналгезирующее действие может быть протестировано, используя известные в данной области модели, такие как фенилбензохинон-стимулированный спиральный тест на мышах и тест Randall & Selitto на крысах. Другим применяемым тестом, известным в данной области, является тест с адъювантом на артрит у крыс, который используют для оценки противовоспалительного действия, противоартритного и противорезорбционного действия при хронической, отличной от острой, модели.

Эти и другие подходящие тесты на фармакологическое действие описаны и/или приведены в качестве ссылок в ссылке 2 (см. в конце описания).

Многие противовоспалительные лекарственные средства, особенно нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID) приводят к нежелательному побочному действию на желудочно-кишечный тракт, особенно при пероральном введении; такие побочные эффекты могут включать язвы и эрозии. Эти побочные эффекты, которые часто бывают бессимптомными, могут становиться настолько серьезными, что проводят к госпитализации и даже к летальному исходу. Соединения данного изобретения обычно позволяют уменьшить такие желудочно-кишечные побочные эффекты по сравнению с другими NSAID. Некоторые соединения данного изобретения являются даже защитными для желудочно-кишечного тракта, защищая желудок и кишечник от язв и эрозий, особенно тех, которые являются следствием применения этанола и других NSAID.

Определенные NSAID, при систематическом введении приводят к нежелательному увеличению общих уровней определенных ферментов печени. Соединения данного изобретения обычно оказывают небольшое или вообще не оказывают побочного действия на ферменты печени.

Соединения, используемые в данном изобретении могут быть получены по общей схеме 1 реакции.

На схеме 1 R, Y и Z такие, как определено выше. Замещенные фенолы, указанные как исходные соединения на схеме 1 являются либо известными, коммерчески доступными, либо легко получаемыми по методикам, известным специалистам в данной области. Бромирование таких фенольных исходных соединений может проводиться так, как изображено на схеме 1. Например, 2,4-дибром-6-трет-бутилфенол получают взаимодействием 2-трет-бутилфенола с бромом в MeOH.

Аллилирование таких бромированных замещенных фенолов аллилгалогенидом показано на стадии 2 схемы 1. Аллилгалогениды, такие как 4-бром-2-метил-2-бутен, 5-бром-3-этил-3-пентен или циклопентилидинметилхлорид взаимодействуют с подходящими бромированными замещенными фенолами, используя условия реакции, известные любому специалисту в области органической химии. Например, 4-бром-2-метил-2-бутен взаимодействует с замещенным фенолом в присутствии карбоната калия и каталитического тетра-н-бутил йодида аммония в ацетоне с получением соответствующих аллилированных соединений.

Аллилированные соединения циклизуют с получением дигидробензопиранов через получение соответствующих промежуточных спиртов. После литий галогенного обмена 2-бром группы с последующей протонной обработкой, оксимеркурирование ацетатом ртути и борогидридом натрия дает соответствующие спирты. Замыкание спиртов до дигидробензопиранов может быть достигнуто использованием различных кислот Льюиса. Использование хлорида алюминия в нитрометане показано выше. Удаление оставшихся заместителей брома может быть проведено по методикам, известным в данной области как гидрогенолиз над неорганическими катализаторами, такими как палладий на угле или литий галогенным обменом с последующим гашением источником протона, таким как вода.

Соединения данного изобретения получают из соединений с конденсированным кольцом, полученных по одному из нескольких способов. Ацилирование таких соединений с конденсированным кольцом соответствующей карбоновой кислотой, как показано, может быть достигнуто при условиях реакции, известных для специалиста в данной области. Например, эта реакция может проводиться как таковая (без растворителя) или в инертном галогенированном растворителе, таком как CH₂Cl₂, используя активирующий агент, такой как ангидрид трифторуксусной кислоты при подходящей температуре. Альтернативно, то же превращение может быть достигнуто, используя хлорангидрид кислоты, полученный из подходящей органической карбоновой кислоты по хорошо известным методикам, и в качестве катализатора кислоту Льюиса, такую как хлорид алюминия. Обычно подходящие органические карбоновые кислоты, необходимые для данной реакции, известны, коммерчески доступны или могут быть легко получены специалистом в данной области.

Схема 2 представляет синтез тех соединений, где Y = Н. В качестве исходных соединений используют те же ди-бромфенолы, которые показаны на схеме 1. Алкилирование 1,3-дибромпропаном дает трибромсодержащий эфир. Замыкание кольца и удаление 4-бром группы достигается на одной стадии, используя избыток бутиллития. Стадия ацилирования проводится так же, как показано на схеме 1.

Схема 3 демонстрирует синтез тиохроманов с Z группой в положении 8. Исходный замещенный тиофенол алкилируют 4-бром-2-метил-2-бутеном и полученный тиоэфир замыкают в кольцо фосфорной кислотой и пятиокисью фосфора. Замещенный тиохроман ацилируют по обычным методикам, например, взаимодействием с хлорангидридом кислоты и четыреххлористым оловом.

Следующие не ограничивающие объем данного изобретения примеры предоставляют дальнейшую информацию, относящуюся к синтезу соединений данного изобретения.

Пример 1
1-(8-трет-бутил-4,4-диметил-2,3-дигидробензопиран-6-ил)-1-пентанон
2,4-дибром-6-трет-бутилфенол.

В 2 литровую трехгорлую колбу, оборудованную входом для Ar, обратным холодильником, капельной воронкой и мощной магнитной мешалкой, помещают 2-трет-бутилфенол (150.2 г, 1.00 моль) и MeOH (300 мл). Перемешиваемый раствор охлаждают на ледяной бане, добавляя при этом по каплям неразбавленный Br₂ (321.6 г, 2.01 моль, 2.01 экв.) в течение более 0.5 часа. (Внимание: эта реакция является экзотермической. Необходим контроль скорости добавления). Реакцию контролируют при помощи ТСХ (2% EtOAc/гексан) и завершают через 2 часа. Реакционную смесь переносят в 1 литровый химический стакан вместе с 20 мл промывки реакционной колбы. Красный раствор быстро затвердевает в ярко-оранжевую кристаллическую массу. Кристаллическую массу повторно растворяют нагреванием на паровой бане и затем добавляют раствор Na₂S₂O₅ (1.45 г, 5.4 ммоль) в 40 мл H₂O, с последующим немедленным добавлением свежего MeOH (60 мл). Полученную суспензию повторно нагревают на паровой бане в течение 10 минут, (смесь не растворяется повторно) и затем энергично перемешивают, пока она не охладится до комнатной температуры. Через 0.5 ч желтый цвет исчезает практически полностью и осаждаются кристаллы слабого оранжево-белого цвета. Их фильтруют и сушат в потоке воздуха с получением целевого соединения в виде пластинок слабого оранжево-белого цвета.

2,4-дибpoм-6-трет-бутил-1-(2-бутиленокси-3-метил)бензол.

К раствору 2,4-дибром-6-трет-бутилфенола (10.00 г, 32.5 ммоль) в этаноле (50 мл) добавляют K₂CO₃ (6.73 г, 48.7 ммоль, 1.5 экв.), каталитическое количество h-Bu₄NI и 4-бром-2-метил-2-бутен (5.80 мл, 39.0 ммоль, 1.2 экв.). Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 48 часов, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают при помощи колоночной флэш-хроматографии с двуокисью кремния (гексаны) с получением целевого соединения (12.40 г, 100%) в виде масла.

4-бром-2-трет-бутил-1-(2 -бутенилокси-3-метил)бензол
К охлажденному (-78^oC) раствору 2,4-дибром-6-трет-бутил-1-(3-метил-2-бутенилокси) бензола (12.47 г, 33.15 ммоль) в ТГФ/гексаны (100 мл/25 мл) по каплям добавляют н-BuLi (13.3 мл, 2.5 М/гексаны, 33.15 ммоль, 1.0 экв.). Полученный бледно-желтый раствор перемешивают при температуре -78^oC в течение 15 минут и реакцию гасят медленным добавлением воды, разбавляют гексанами и промывают водой с последующим промыванием рассолом. Водные слои экстрагируют гексаном; объединенные органические слои сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают при помощи колоночной флэш-хроматографии с двуокисью кремния (гексаны) с получением целевого соединения (9.35 г, 95%) в виде масла.

4-бром-2-трет-бутил-1-(3-гидрокси-3-метилбутокси)бензол.

К желтой суспензии Hg(OAc)₂ (6.36 г, 19.94 ммоль, 1.0 экв.) в ТГФ/вода (25 мл/30 мл) по каплям добавляют 4-бром-2-трет-бутил-1-(2-бутенилокси-3-метил) бензол (5.93 г, 19.94 ммоль) в ТГФ (5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. К полученному бледно-желтому раствору добавляют NaOH (15 мл, 3М) с последующим добавлением NaBH₄ (0.75 г, 19.94 ммоль, 1.0 экв. ) в NaOH (5 мл, 3М). Полученную суспензию пепельного цвета перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, разбавляют гексанами и промывают водой, насыщенным водным NH₄Cl и рассолом. Водные слои экстрагируют гексанами; объединенные органические слои сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают при помощи колоночной флэш-хроматографии с двуокисью кремния (гексаны/EtOAc; 10/1--->3/1) с получением целевого соединения (4.21 г, 67%) в виде масла.

6-бром-8-трет-бутил-4,4-диметил-2,3-дигидробензопиран
К холодной (0^oC) суспензии AlCl₃ (1.67 г, 12.51 ммоль, 1 экв.) в нитрометане (20 мл) добавляют раствор 4-бром-2-трет-бутил-1-(3-гидрокси-3-метилбутокси)бензола (3.94 г, 12.51 ммоль) в нитрометане (5 мл). Полученный красный раствор перемешивают при температуре 0^oC. Через 1 час реакцию останавливают медленным добавлением воды, разбавляют гексанами и промывают водой и рассолом. Водные слои экстрагируют гексанами; объединенные органические слои сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают при помощи колоночной флэш-хроматографии с двуокисью кремния (гексаны) с получением целевого соединения (2.87 г, 77%) в виде твердого вещества, которое перекристаллизовывают, используя гексаны с получением белых кристаллов.

8-трет-бутил-4,4-диметил-2,3-дигидробензопиран
К холодному (-78^oC) раствору 6-бром-8-трет-бутил-4,4-диметил-2,3-дигидробензопирана (2.29 г, 7.72 ммоль) в ТГФ/гексаны (28 мл/7 мл) по каплям добавляют н-BuLi (3.70 мл, 2.5 М/гексаны, 9.26 ммоль, 1.2 экв.). Полученный бледно- желтый раствор перемешивают в течение 30 минут при температуре -78^oC и реакцию останавливают медленным добавлением воды, разбавляют гексанами и промывают 1N HCl, водой и рассолом. Водные слои экстрагируют гексанами; объединенные органические слои сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают при помощи колоночной флэш-хроматографии с двуокисью кремния (гексаны) с получением целевого соединения (1.60 г, 95%) в виде твердого вещества, которое перекристаллизовывают, используя гексаны, с получением белых кристаллов.

1-(8-трет-бутил-4,4-диметил-2,3-дигидробензопиран-6-ил)-1-пентанон.

К неразбавленному 8-трет-бутил-4,4-диметил-2,3-дигидробензопирану (0.40 г, 1.83 ммоль) добавляют пентановую кислоту (0.20 г, 1.93 ммоль, 1.05 экв.) и трифторуксусный ангидрид (0.28 мл, 2.02 ммоль, 1.1 экв). Полученный красный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, разбавляют гексанами и промывают водой (2х) и рассолом. Водные слои экстрагируют гексанами; объединенные органические слои сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают при помощи колоночной флэш-хроматографии с двуокисью кремния (гексаны, гексаны/EtOAc; 20/1) с получением масла, которое подвергают дистилляции с получением целевого соединения (0.44 г, 79%) в виде масла.

Используя по существу последнюю стадию методики из примера 1 (и проводя подходящее замещение соответствующей карбоновой кислоты) получают следующие соединения по примерам 2 и 5.

Пример 2
1-(8-трет-бутил-4,4-диметил-2,3-дигидробензопиран-6-ил)-4- циклопропил-1-бутанон: выход 83%, масло.

Пример 3
1-(8-трет-бутил-4,4-диметил-2,3-дигидробензопиран-6-ил)-3- гидpoкcи-3-метил-1-бутaнoн.

1-(8-трет-бутил-4,4-диметил-2,3-дигидробензопиран-6-ил) - 1-этанон.

К суспензии AlCl₃ (0.32 г, 2.39 ммоль, 1.2 экв.) в CH₂Cl₂ (6 мл) добавляют ацетилхлорид (0.15 мл, 2.19 ммоль, 1.1 экв.). Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут и охлаждают до -78^oC. По каплям добавляют раствор 8-трет-бутил-2,3-дигидро-4,4-диметилбензопирана (0.44 г, 1.99 ммоль) в CH₂Ck₂ (2 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивают при -78^oC в течение 2 часов и затем реакцию останавливают медленным добавлением воды при -78^oC. Полученной суспензии дают нагреться до комнатной температуры, разбавляют гексанами и промывают водой (2х) и рассолом. Водные слои экстрагируют гексанами; объединенные органические слои сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают при помощи колоночной флэш-хроматографии с двуокисью кремния (гексаны, гексаны/EtOAc; 20/1) с получением твердого вещества, которое перекристаллизовывают, используя гексаны, с получением целевого соединения (0.40 г, 76%) в виде белого твердого вещества.

1-(8-трет-бутил-4,4-диметил-2,3-дигидробензопиран-6-ил)- 3-гидрокси-3-метил-1-бутанон.

К холодному (-78^oC) раствору 1-(8-трет-бутил-4,4-диметил-2,3-дигидробензопиран-6-ил)-1-этанона (0.35 г, 1.36 ммоль) в CH₂Cl₂ (3.0 мл) по каплям добавляют TMSOTf (0.32 мл, 1.63 ммоль, 1.2 экв.) и (изо-Pr)₂NEt (0.28 мл, 1.63 ммоль, 1.2 экв.). Полученную красную смесь перемешивают при температуре -78^oC в течение 30 минут и затем ей дают нагреться до комнатной температуры в течение более 1 часа. Полученный бледно-красный раствор повторно охлаждают до -78^oC и по каплям добавляют ацетон (0.12 мл, 1.63 ммоль, 1.2 экв.) и TiCl₄ (0.15 мл, 1.36 ммоль, 1.0 экв.). Полученному раствору насыщенного красного цвета дают нагреться до комнатной температуры в течение более 3.5 ч и добавляют 0.5 N HCl и смесь перемешивают в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляют гексанами и промывают водой и рассолом. Водные слои экстрагируют гексанами; объединенные органические слои сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают при помощи колоночной флэш-хроматографии с двуокисью кремния (гексаны, гексаны/EtOAc; 10/1) с получением целевого соединения (0.30 г, 70%) в виде бледно- желтого твердого вещества, которое перекристаллизовывают, используя пентан т.пл. 92-98^oC.

Пример 4
1-(8-трет-бутил-2,3-дигидробензопиран-6-ил)-3-гидрокси-3- метил-1-бутанон.

1,5-дибром-2-(3-бромпропилокси)-3-трет-бутилбензол.

К бледно-коричневому раствору 2,4-дибром-6-трет-бутилфенола (5.00 г, 16.24 ммоль) в ацетоне (70 мл) добавляют 1,3-дибромпропан (3.30 мл, 32.47 ммоль, 2 экв. ) и K₂CO₃ (6.70 г, 48.72 ммоль, 3 экв.) и кипятят с обратным холодильником. Через 14 часов смесь фильтруют, концентрируют, остаток очищают при помощи колоночной флэш-хроматографии с двуокисью кремния (гексаны) с получением белого масла, которое подвергают дистилляции на Kugelrohr с получением целевого соединения (6.13 г, 88%) в виде бледно-желтого масла.

8-трет-бутил-2,3-дигидробензопиран.

К холодному (-95^oC, MeOH/Et₂O, жидк. N₂) раствору 1,5-дибром-2-(3-бромпропилокси)-3-трет-бутилбензола (5.00 г, 11.66 ммоль) в ТГФ/гексаны (100 мл/20 мл) по каплям добавляют бутиллитий (11.60 мл, 29.14 ммоль, 2.5 экв.) и оставляют перемешиваться при -95^oC в течение 30 мин и нагревают до -80^oC. Через 4 часа реакционную смесь выливают в насыщенный NH₄Cl, экстрагируют EtOAc и промывают водой (2х) и рассолом. Водные слои экстрагируют EtOAc и объединенные органические слои сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают при помощи колоночной флэш-хроматографии с двуокисью кремния (гексаны) с получением белого масла, которое подвергают дистилляции на Kugelrohr с получением целевого соединения (1.92 г, 87%) белого масла.

1-(8-трет-бутил-2,3-дигидробензопиран-6-ил)-1-этанон.

К суспензии AlCl₃ (0.54 г, 4.05 ммоль, 1.1 экв.) в CH₂Cl₂ (20 мл) добавляют ацетилхлорид (0.28 мл, 4.05 ммоль, 1. 1 экв.). Полученную суспензию перемешивают при температуре -78^oC в течение 30 минут и по каплям добавляют раствор 8-трет-бутил-2,3-дигидробензопирана (0.70 г, 3.68 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл), используя дополнительную воронку. После завершения добавления реакционной смеси (бледно-желтый осадок) дают нагреться до комнатной температуры в течение более 4 ч. Полученную суспензию охлаждают до 0^oC и реакцию останавливают медленным добавлением воды, промывают водой и рассолом. Водные слои экстрагируют CH₂Cl₂; объединенные
органические слои сушат (MgSO₄) фильтруют и концентрируют. Полученное белое твердое вещество перекристаллизовывают, используя гексаны, с получением целевого соединения (0.67 г, 79%) в виде белых кристаллов.

1-(8-трет-бутил-2,3-дигидробензопиран-6-ил)-3-гидрокси-3-метил- 1-бутанон.

К холодному (-78^oC) раствору 8-трет-бутил-2,3- дигидробензопиран-6-ил)-1-этанона (0.45 г, 1.93 ммоль) в CH₂Cl₂ (4.0 мл) по каплям добавляют TMSOTf (0.45 мл, 2.31 ммоль, 1.20 экв.) и (изо-Pr)₂NEt (0.40 мл, 2.31 ммоль, 1.2 экв.). Полученную бледно-желтую смесь перемешивают при температуре -78^oC в течение 15 минут и затем ей дают нагреться до комнатной температуры в течение более 1 часа. Полученный бесцветный раствор повторно охлаждают до -78^oC и по каплям добавляют ацетон (0.17 мл, 2.31 ммоль, 1.2 экв.) и TiCl₄ (0.21 мл, 1.93 ммоль. 1.0 экв.). Полученному раствору насыщенного красного цвета дают нагреться до комнатной температуры в течение более 2 ч и добавляют 1 N HCl и смесь перемешивают в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляют CH₂Cl₂ и промывают водой и рассолом. Водные слои экстрагируют CH₂Cl₂; объединенные органические слои сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают при помощи колоночной флэш-хроматографии с двуокисью кремния (гексаны, гексаны/EtOAc; 10/1, 8/1, 4/1) с получением неочищенного масла, которое подвергают дистилляции с получением целевого соединения (0.40 г, 72%) в виде бесцветного масла.

Пример 5
1-(8-трет-бутил-2,3-дигидробензопиран-6-ил)-3- метил-2-бутан-1-он (или 1-(8-трет-бутилxpoмaн-6-ил)-3-метил-2-бутен-1-oн).

К чистому 8-трет-бутилхроману (1,00 г, 5,26 ммоль) добавляют 3,3-диметилакриловую кислоту (0,55 г, 5,52 ммоль, 1,05 экв.) и трифторуксусный ангидрид (0,78 г, 5,52 ммоль, 1,05 экв.). Полученный красный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, разбавляют EtOAc и промывают насыщенным NaHCO₃, водой и рассолом. Водные слои экстрагируют EtOAc, объединенные органические слои сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на окиси кремния (гексаны, гексаны/EtOAc; 10/1), получая сырое масло, которое перегоняют, получая титульное соединение (0,845 г, 60%) в виде бесцветного масла.

Молекулярный вес: 272,386
Т.кип.: 138-141^oC (0,5 мм рт.ст.)
¹H ЯМР (CDCl₃, 500 мГц): δ 7,75 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 7,54 (d, J = 1,5 Гц, 1H), 6,69 (t, J = 1,2 Гц, 1H), 4,26 (t, J = 5,3 Гц, 2H, OCH₂), 2,85 (t, J = 6,6 Гц, 2H, ArCH₂), 2,16 (d, J = 1,2 Гц, 3Н, CH₃), 2,02 (m, 2Н), 2,00 (d, J = 1,2 Гц, 6Н, 2XCH₃), 1,38 (s, 9Н, (CH₃)C).

¹³C (CDCl₃, 125 мГц): δ 191,0 (CO), 157,8 (C), 137,7 (C), 130,5 (C), 128,9 (CH), 125,1 (CH), 121,9 (C), 121,4 (CH), 66,2 (OCH₂), 34,8 (C), 29,5 (CH₃), 27,8 (CH₂), 25,4 (CH₃), 21,9 (CH₃), 20,9 (CH₂)
ИК (KBr, см^-1): 2953 (m), 2913 (m), 2872 (m), 1656 (m), 1570 (w), 1440 (m), 1230 (m), 734 (w)
R_f: 0,30 (10/1; гексаны/EtOAc)
Пример 6
1-(8-трет-бутил-2,3-дигидробензопиран-6-ил)-3-хлор-3-метил-1-бутанон или 1-(8-трет-бутилхроман-6-ил)-3-xлop-3-метил-1-бутaнoн).

Через раствор 1-(8-трет-бутилхроман-6-ил)-3-метил-2-бутен-1-она (0,62 г, 2,26 ммоль) в Et₂O (10 мл) в течение 15 мин, барботируют газообразный хлористый водород. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрируют. Полученное беловатое масло очищают флэш-хроматографией на окиси кремния (гексаны, гексаны/EtOAc; 10/1), получая сырое масло, которое перегоняют, получая титульное соединение (0,425 г, 61%) в виде бледно-желтого масла.

Молекулярный вес: 308,847
¹H ЯМР (CDCl₃, 500 мГц) δ 7,77 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 7,56 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 4,28 (t, J = 5,0 Гц, 2H, OCH₂), 3,46 (s, 2H, OCCH₂), 2,86( t, J = 6,5 Гц, 2H, ArCH₂), 2,02 (m, 2H), 1,81 (s, 6Н, 2ХСР₃), 1,38 (s, 9Н, (CH₃)C)
¹³C ЯМР (CDCl₃, 125 мГц): δ 195,7 (CO), 158,6 (C), 138,0 (C), 129,2 (CH), 128,9 (C), 125,2 (CH), 122,1 (C), 68,5 (C), 66,3 (OCH₂), 51,7 (OCCH₂), 34,9 (C), 32,5 (CH₃), 29,5 (CH₃), 25,4 (CH₂, 21,9 (CH₂)
ИК (KBr, см^-1): 2953 (m), 2912 (m), 2872 (w), 1656 (s), 1615 (m), 1580 (m), 1440 (m), 1231 (s), 1147 (s), 1014 (m)
R_f: 0,42 (10/1; гексаны/EtOAc)
Пример 7
8-трет-бутил-4,4-диметил-6-(1-оксопентил)тиохроман
2-трет-бутилфенил 1-(3'-метилбут-2'-енил)сульфид:
2 г (69 ммоль) 80% дисперсии гидрида натрия в минеральном масле промывают дважды гексаном в атмосфере азота. К этому добавляют 20 мл безводного тетерагидрофурана. Смесь охлаждают до 0^oC. Отдельно 10 г (60 ммоль) 2-трет-бутилтиофенола растворяют в 60 мл тетрагидрофурана. Этот раствор медленно добавляют к смеси гидрида натрия. Смеси дают перемешиваться в течение 40 минут при 0^oC. Затем добавляют раствор 6.9 мл (60 ммоль) 4-бром-2-метил-2-бутена в 20 мл безводного тетрагидрофурана. Смесь перемешивают в течение 30 минут при 0^oC и в течение 15 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют 500 мл эфира и промывают 1 М NaOH. Органические слои сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением 13.5 г (96% выход) 2-трет-бутилфенил 1-(3'-метилбут-2'-енил) сульфида в виде рыжевато-коричневой жидкости, которую используют без дальнейшей очистки.

8-трет-бутил-4,4-диметилтиохроман: 11 г (47 ммоль) 2-трет-бутилфенил-1-(3'-метилбут-2'-енил) сульфида и 8.25 г (71.6 ммоль) 85% H₃PO₄ в 110 мл бензола перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 16 часов. Затем, через 8 часов, в кипящую с обратным холодильником смесь добавляют 3 порции P₂O₅ по 5.5 г (116 ммоль) каждая. Далее реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником еще 16 часов. Смеси дают охладиться до комнатной температуры. Раствор декантируют от красного остатка в 10% раствор хлорида натрия в делительную воронку. Остаток промывают эфиром и 10% хлоридом натрия и оба этих промывания добавляют в делительную воронку. Продукт экстрагируют в бензол/эфир слой и снова промывают рассолом. Органические слои сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением 6.5 г (60% выход) 8-трет-бутил-4,4-диметилтиохромана.

8-трет-бутил-4,4-диметил-6-1-оксопентил)-тиохроман:
К 500 мг (2.1 ммоль) 8-трет-бутил-4,4-диметилтиохромана и 0.29 мл (2.34 ммоль) пентаноил хлорида в 10 мл бензола при 0^oC добавляют 0.27 мл (2.34 ммоль) четыреххлористого олова. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при 0^oC и затем разбавляют эфиром и промывают водой и 10% хлоридом натрия. Продукт очищают при помощи колоночной флэш-хроматографии, элюируя гексан: этилацетат: в соотношении 7:3, с получением 250 мг (37% выход) целевого соединения.

Пример 8
8-трет-бутил-4,4-диметил-6-(1-оксо-1-(3- тетрагидрофурил) метилтиохроман
К 600 мг (2.56 ммоль) 8-трет-бутил-4.4-диметилтиохромана и 0.38 г (2.84 ммоль) хлорида(±)тетрагидро-3-фуранкарбоновой кислоты (который получают взаимодействием 1.5 г (12.9 ммоль) (±) тетрагидро-3-фуранкарбоновой кислоты с 1.38 мл (15.5 ммоль) оксалил хлорида в 40 мл бензола при 50^oC в течение 1 часа с последующей концентрацией летучих соединений при пониженном давлении) в 10 мл бензола при 0^oC добавляют 0.32 мл (2.73 ммоль) четыреххлористого олова. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при 0^oC и затем разбавляют эфиром и промывают водой и хлоридом натрия. Продукт очищают при помощи колоночной флэш-хроматографии, разбавляя гексан:этилацетат в соотношении 7: 3, с получением 257 мг 8-трет-бутил-4,4-диметил-6-(1-оксо-1-(3-тетрагидрофурил) метилтиохромана.

Пример 9
8-трет-бутил-4,4-диметил-6-(1-оксо-1-(3-тетрагидрофурил)) тиохроман.

К 590 мг (2,52 ммоль) 8-трет-бутил-4,4-диметилтиохромана и 370 мг (2,75 ммоль) хлорангидрида 3-тетрагидрофуранкарбоновой кислоты в 10 мл бензола при 0^oC добавляют 0,32 мл (2,75 ммоль) четыреххлористого олова. Реакционную смесь перемешивают в течение часа при 0^oC. Тонкослойная хроматография показывает наличие, в основном, одного более полярного продукта с небольшим количеством других примесей. К реакционной смеси добавляют воду и смесь перемешивают. Продукт экстрагируют эфиром. Флэш-хроматография дает 0,2088 г продукта, представляющего собой вязкое масло. Перекристаллизация из метанола дает 0,70 мг продукта.

Элементный анализ, %: Вычислено C 72,46; H 8,21
Найдено C 71,95 H 8,42
Композиции данного изобретения включают безопасное и эффективное количество соединений данного изобретения и фармацевтически приемлемый носитель. В данном случае "безопасное и эффективное количество" означает количество соединения, достаточное для значительного увеличения положительных изменений в состоянии, которое лечат, и достаточно низкое для того, чтобы избежать каких-либо серьезных побочных эффектов (при разумном соотношении польза/риск), в рамках разумного медицинского решения. Безопасное и эффективное количество соединения будет изменяться в зависимости от конкретного лечимого состояния, возраста и физического состояния лечимого пациента, тяжести состояния, продолжительности лечения, природы сопровождающей терапии, конкретного используемого фармацевтически приемлемого носителя и подобных факторов, в рамках знаний и компетенции лечащего врача.

Композиции данного изобретения предпочтительно включают от около 0,1% до около 99,9 мас. % соединения, более предпочтительно от около 20% до около 80%, и наиболее предпочтительно, от около 40% до около 70%. Кроме соединения, композиции данного изобретения содержат фармацевтически приемлемый носитель. Термин "фармацевтически приемлемый носитель" в данном случае означает один или более совместимых твердых или жидких разбавителей или веществ, включенных в желатиновую капсулу, которые подходят для введения человеку или низшим животным. Термин "совместимые" в данном случае означает, что компоненты композиции способны смешиваться с соединением данного изобретения и друг с другом таким образом, чтобы не возникало взаимодействия, которое могло бы значительно снизить фармацевтическую эффективность композиции при обычном применении. Фармацевтически приемлемые носители должны, конечно, иметь достаточно высокую степень чистоты и достаточно низкий уровень токсичности, что делает их подходящими для введения лечимым человеку или низшим животным.

Некоторыми примерами веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей или их компонентами являются сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как натрий карбоксиметил целлюлоза, этил целлюлоза, ацетат целлюлозы; порошковый трагант; солод; желатин; тальк; твердые смазки, такие как стеариновая кислота, стеарат магния; сульфат кальция; растительные масла, такие как арахисовое масло, масло хлопковых семян, конопляное масло, оливковое масло, кукурузное масло и масло какао; полиолы, такие как пропиленгликоль, глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; альгиновая кислота; эмульгаторы, такие как Tweens ® увлажняющие агенты, такие как лаурил сульфат натрия; окрашивающие агенты; отдушки; наполнители; таблетирующие агенты; антиокислители, консерванты; безпирогеновая вода; изотонический физиологический раствор; и фосфатные буферные растворы.

Выбор фармацевтически приемлемого носителя, используемого совместно с соединением данного изобретения в основном определяется способом введения соединения.

Если данное соединение вводится парентерально, предпочтительно не внутривенное парентеральное введение; предпочтительным фармацевтически приемлемым носителем является стерильный физиологический раствор, с совместимым с кровью суспендирующим агентом, pH которого отрегулирован до около 7.4. Такие композиции для парентерального введения предпочтительно содержат от около 1% до около 50% соединения данного изобретения, более предпочтительно от около 5% до около 25%, также предпочтительно от около 10 мг до около 600 мг соединения данного изобретения на одну дозу.

Подходящие фармацевтически приемлемые носители для местного применения включают те, которые подходят для использования в лосьонах, кремах, гелях и подобном. Композиции для местного применения предпочтительно содержат от около 1% до около 50% смягчающего вещества, более предпочтительно от около 5% до около 25% смягчающего вещества, такие композиции для местного применения предпочтительно включают от около 0.1% до около 50% соединения данного изобретения, более предпочтительно от около 0.5% до около 10%, также предпочтительно от около 5 мг до около 1000 мг на одну дозу.

Предпочтительным способом введения соединения данного изобретения является пероральное введение. Поэтому предпочтительной единичной дозированной формой являются таблетки, капсулы и подобные, содержащие безопасное и эффективное количество соединения, которое предпочтительно составляет от около 5 мг до около 3500 мг, более предпочтительно от около 10 мг до около 1000 мг, и наиболее предпочтительно от около 25 мг до около 600 мг.

Основная часть соединений данного изобретения являются гидрофобными. Если желательно получить композицию на основе воды или композицию, растворимую или смешивающуюся с водной средой, в композицию может быть включен солюбилизирующий агент. Не ограничивающие примеры таких солюбилизирующих агентов включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, этанол и полиоксиэтилен (35) касторовое масло.

Особенно предпочтительные носители для пероральной композиции для композиций данного изобретения раскрыты в U.S.Patent Nos. 5189066 of Kelm&Bruns, изданном 23 февраля 1993 под названием "Pharmaceutical Compositions of Tebufelone" и 5281420 of Keim&Dobrozsi, изданном 25 января 1994 под названием "Solid Dispersion Compositions of Tebufeione", которые включены сюда в качестве ссылок.

Другим аспектом данного изобретения являются способы лечения или профилактики болезней, характеризующихся воспалением, введением безопасного и эффективного количества соединения данного изобретения человеку или низшему животному при необходимости такого лечения. Термин "болезни, характеризующиеся воспалением" в данном случае означает болезненные состояния, которые включают воспаление и могут включать такие болезненные состояния, как артриты (например, ревматоидный артрит, остеоартрит, псориатический артрит, юношеский артрит, синдром Рейтера, инфекционный артрит и анкилозный спондилит, системную волчанку, эритематоз и подагру), а также наличие воспаления, связанного или нет с определенным заболеванием. Болезни, характеризующиеся воспалением, далее могут включать воспаление в полости рта (например, воспаление, связанное с гингивитом или периодонтальной болезнью); воспаление в желудочно-кишечном тракте, (например, воспаление, связанное с язвами и раздражением кишечника); воспаление, связанное с кожными болезнями (например, псориаз, акне и другие кожные воспаления); воспаление, связанное с дыхательным трактом (например, астма, бронхит и аллергии); и воспаление центральной нервной системы (например, болезнь Альцгеймера).

Другим аспектом данного изобретения являются способы лечения или профилактики боли, включающие введение безопасного и эффективного количества соединения данного изобретения человеку или низшему животному при необходимости такого лечения. Боль, которая может быть вылечена или предотвращена введением соединений данного изобретения может включать периферическую боль, менструальную боль, зубную боль и боль в нижней части спины.

Другим аспектом данного изобретения являются способы профилактики окислительных повреждений в местах воспаления, включающие введение безопасного и эффективного количества соединения данного изобретения человеку или низшим животным при необходимости такого лечения. Если не ограничено конкретным механизмом, полагают, что соединения данного изобретения ингибируют синтез лейкотриенов, понижая, таким образом, аккумуляцию нейтрофилов в месте воспаления.

Другим аспектом данного изобретения являются способы лечения или профилактики желудочных или дуоденальных язв или эрозий, включающие введение безопасного и эффективного количества соединения данного изобретения человеку или низшим животным при необходимости такого лечения. В частности, такие язвы или эрозии, вызванные этанолом или нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (NSAID) могут быть излечены или предотвращено их образование введением предпочтительных соединений данного изобретения.

Соответствующие тесты для определения желудочно-кишечной безвредности или защитных для желудочно-кишечного тракта свойств соединений данного изобретения известны.

Способы определения значительной желудочно-кишечной безвредности раскрыты и/или отмечены в качестве ссылок в ссылке 3 (см. в конце описания).

В раскрытых здесь способах желудки животных обычно проверяют через два часа после введения соединения. Способы определения подхронической желудочно-кишечной безвредности раскрыты и/или отмечены в качестве ссылок в ссылке 4 (см. в конце описания).

Способы определения острой гастропротекции раскрыты и/или отмечены в качестве ссылок в ссылке 5 (см. в конце описания).

В описанном здесь способе женским особям крыс Льюиса (130 - 175 г) перорально вводили соединение данного изобретения (40 мг/кг н/д) или наполнитель за два часа и непосредственно перед введением опасной для желудка дозы индометацина. Крыс умерщвляли через 4 часа асфиксией CO₂. Повреждения гастритного корпуса (миллиметры геморрагических повреждений) измеряли цифровым отражением.

Предпочтительным способом введения соединений данного изобретения является пероральное введение, но принимаются во внимание и другие способы введения, например, введение на кожу и слизистые оболочки (например, кожное, ректальное и подобные) и парентеральное введение (например, подкожные инъекции, внутримышечные инъекции, внутрисуставные инъекции, внутривенные инъекции и подобное). Также включены введение в глаз и ингаляция. Эти специфические способы введения включают, не ограничиваясь ими, пероральное, чрезкожное, введение в слизистую оболочку, подъязычное, интраназальное, внутривенное, внутрибрюшинное, подкожное и местное введение.

Предпочтительные дозы соединений данного изобретения находятся в интервале от 0.2 мг/кг до около 70 мг/кг, более предпочтительно от около 0.5 мг/кг до около 12 мг/кг. Предпочтительные дозы для инъекций составляют от около 0.1 мг/кг до около 10 мг/кг соединения данного изобретения. Предпочтительные дозы для местного введения составляют от около 1 мг/см² до около 200 мг/см² соединения данного изобретения, наносимого на поверхность кожи. Предпочтительные дозы для перорального введения составляют от около 0.5 мг/кг до около 50 мг/кг, более предпочтительно от около 1 мг/кг до около 20 мг/кг, еще более предпочтительно от около 2 мг/кг до около 10 мг/кг соединения данного изобретения. Такие дозы предпочтительно вводят от одного до шести раз в день, более предпочтительно от двух до около четырех раз в день. Такие ежедневные дозы предпочтительно вводят по крайней мере в течение одной недели, также предпочтительно по крайней мере 1 месяца, также предпочтительно по крайней мере 2 месяцев, также предпочтительно по крайней мере 6 месяцев, 1 год, 2 года или более.

Следующие примеры иллюстрируют, но не ограничивают, данное изобретение.

Пример A
Фармацевтическая композиция в таблетированной форме, полученная по обычным методикам, таким как смешивание и прямое прессование, составлена следующим образом:
Ингредиент - Количество (мг на таблетку)
Соединение 1 - 200
Микрокристаллическая целлюлоза - 100
Крахмальный глюколят натрия - 30
Стеарат магния - 3
При пероральном введении дважды в день, указанная выше композиция значительно снижает воспаление у пациента, страдающего ревматоидным артритом. Значительная польза также достигается введением данной композиции дважды в день пациенту, страдающему остеоартритом.

Пример B
Фармацевтическая композиция в форме капсул, полученная по обычным методикам, составлена следующим образом:
Ингредиент - Количество (мг на капсулу)
Соединение 2 - 200
Лактоза - до полного объема капсулы
Указанная выше капсула при введении один раз в день значительно снижает симптомы у пациента, страдающего от ревматоидного артрита или остеоартрита.

Пример C
Фармацевтическая композиция в жидкой форме, полученная по обычным методикам, составлена следующим образом:
Ингредиент - Количество
Соединение 3 - 200 мг
EtOH - 4 мл
Метилцеллюлоза - 0,4 мг
Дистиллированная вода - 76 мл
Tween 80 - 1.6 мл
50 мл указанной выше композиции, вводимые перорально один раз в день, значительно снижают симптомы у пациента, страдающего ревматоидным артритом или остеоартритом.

Пример D
Фармацевтическая композиция в жидкой форме, полученная по обычным методикам, составлена следующим образом:
Ингредиент - Количество
Микрокристаллическое (микронизированное) Соединение 4 - 200 мг
Avicel (микрокристаллическая целлюлоза) - 50 мг
Tween 80 - 1,6 мл
Метилцелюлоза - 0.4 мг
Деионизированная вода - 80 мл
50 мл указанной выше композиции, вводимые перорально дважды в день, значительно снижают симптомы у пациента, страдающего ревматоидным артритом или остеоартритом.

Пример E
Твердая фармацевтическая композиция для перорального введения, полученная по обычным методикам, составлена следующим образом:
Ингредиент - Количество (мас.%)
Соединение 5 - 20
Pluronic F108 - 40
Tween 80 - 40
Пример F
Твердая фармацевтическая композиция для перорального введения, полученная по обычным методикам, составлена следующим образом:
Ингредиент - Количество (мас.%)
Соединение 6 - 50
Триглицериды и их производные - 45
Creamphor EL - 5
Несмотря на то, что были описаны определенные варианты данного изобретения, специалисту в данной области очевидно, что могут быть сделаны различные изменения и модификации раскрытых здесь композиций, не выходя за рамки данного изобретения. Формула изобретения охватывает все такие модификации в рамках данного изобретения.

Биологические процедуры.

1. Тест на отек лапы, вызванный карагенаном (CPE)
После 16-часовой быстрой еды измеряли левую заднюю лапу 180-200 г крыс (самцы крыс Sprague-Dawley, полученные из лаборатории Charles River), используя плетизмометр Ugo Basile, модель 7150 (Stoelting Inc., Wood Dale, III.). Немедленно после этого животным (N = 7 в группе) вводили перорально с носителем (5 мл/кг) тебуфелон (положительный контроль) или испытуемое соединение в количестве 50 мг/кг. Твердые испытуемые соединения измельчали с 25% микрокристаллической целлюлозой (Avicel, FMC, Philadelphia, PA) и затем суспендировали в носителе из 0,25% метилцеллюлозы (4000 cpi) и 1% Твин-80 (оба от Sigma) в бидистиллате. Соединения, являвшиеся маслами, вводили непосредственно в носитель и тщательно встряхивали, чтобы получить суспензию; 1 ч спустя 50 λ 1% суспензии карагенана лямбда (Sigma) в физиологическом солевом растворе впрыскивали в поверхность подошвы левой задней лапы, чтобы вызвать воспаление. Отеку лапы позволяли развиваться в течение 4 ч и определяли объем лапы после обработки. Рассчитывали процент ингибирования (%I) отека лапы каждым соединением, используя следующую формулу:
%I=[(C-T)/C] · 100,
где C - средняя разность объема лапы (после обработки - до обработки) в контрольной группе (носитель), и T - средняя разность у животных, обработанных испытуемым соединением. Статистический анализ сравнения отношений объемов (после/до) по обработанным группам проводили используя или метод наименьших квадратов, или прямой (М-тест) одноходовой анализ вариаций (ANOVA). Вариации процента ингибирования распухания лапы при контроле или для испытуемых соединений имели статистическую значимость, такую что подобные значения CPE могут статистически отличаться или не отличаться от контроля.

2. Тест на вызванное фенилхиноном сжатие желудка (PAC)
Самцов мышей CD-I (18-22 г; Harlan Laboratiries) лишали пищи на 4 ч и перорально вводили им с носителем (10 мл/кг) тебуфелон (положительный контроль, 70 мг/кг) или испытуемое соединение в количестве 10, 40 и 70 мг/кг (N = 6 на группу). Дозируемые растворы готовили так же, как описано в тесте CPE. Спустя 1 ч вводили внутрибрюшинно 10 мл/кг 0,02% раствора фенилхинона (Sigma) и подсчитывали сжатия желудка за последующие 10 мин. Результаты выражали как процент ингибирования корч, используя формулу, приведенную выше в методике CPE. Максимальное ингибирование составляло около 90%. Статистический анализ, сравнивающий реакции у обработанных групп проводили, используя или метод наименьших квадратов, или прямой метод ANOVA, и определяли значения ED₅₀, используя регрессионный анализ.

3. Тест на вспомогательное вещество при лечении артрита
После измерения объемов лап по базовой линии с использованием ртутного плетизмометра самцам крыс Льюиса (190-210 г; Charles River, Portage, MI) вводили подкожно в основание хвоста 8 мг/мл суспензию Mycobacterium butyricum (Difco, Detroit, MI) в минеральном масле при объеме дозы 0,5 мл/кг. На 14-й день объем лапы опять замеряли и животных случайным образом распределяли по испытуемым группам (N = 6). С 14-го по 28-й день животным вводили перорально с носителем (5 мл/кг в сутки) тебуфелон (1, 3 или 10 мг/кг в сутки, положительный контроль) или испытуемое соединение (3, 10 или 30 мг/кг в сутки). Дозируемые растворы готовили так же, как описано в тесте CPE. На 28-й день измеряли объем лап и вес животных, и животных подвергали эвтаназии. Для графического представления данные выражали в виде процента ингибирования увеличения объема лапы с 14-го по 28-й день, используя формулу:
%I-[(C-T)/(C-H)] · 100,
где C - средняя разность объема лапы (28-й день - 14-й день) в контрольной группе (носитель), T - средняя разность у животных, обработанных испытуемым соединением, и H - средняя разность у здоровых (неинъектированных вспомогательным веществом) животных. Для статистического анализа сравнивали значения объема правой и левой лап в группах на 28-й день, используя методику ANOVA. Определяли значения ED₅₀, используя линейную регрессию объемов лапы как функцию log (дозы).

4. Предохранение от острого гастрита.

Крысам, весящим 180-200 г, вводили один раз перорально с носителем (5 мл/кг) напроксен (60 мг/кг) или испытуемое соединение (200, 500 и 1000 мг/кг) и спустя 4 часа подвергали их эвтаназии, используя асфикцию CO₂. В отдельном опыте испытывали реакцию на дозы напроксена в 20, 50 и 100 мг/кг, и было найдено, что UD₅₀ составляет 31 мг/кг. Дозируемые растворы готовили так же, как описано в тесте CPE. Желудки удаляли, вырезая их вдоль большей кривой, промывали до чистоты в физиологическом солевом растворе и раскладывали на картах. Измеряли и длину и площадь гемморагических повреждений, используя программу анализа Image Pro Plus (Media Cybernetics, Silver Spring, MD) и оба параметра сравнивали статистически по обработанным группам, используя непараметрический метод (Wilcoxon rank-sum test).

Представители заявленных соединений показали следующие: % ингибирования (% 1), индекс CPE и % PAC в описанных выше тесте CPE и тесте PAC (табл. 2)
Индекс CPE определяли как отношение уменьшения в объеме лапы для испытуемых соединений относительно тебуфелона. Величина > 1 означает, что соединение более активно, чем тебуфелон, величина < 1 означает, что соединение менее активно, чем тебуфелон.

Формула изобретения

1. Производные дигидробензопирана формулы I

где (а) X выбирают из группы, включающей O или S;
(b) каждый Y независимо является водородом или прямым или разветвленным алканилом, имеющим от 1 до 4 атомов углерода;
(с) Z является разветвленным алкилом, имеющим от 3 до 10 атомов, отличных от водорода;
(d) W является O;
(е) R является прямым или разветвленным или циклическим алкилом, насыщенным или мононенасыщенным с двойной связью, имеющим от 1 до 15 атомов, отличных от водорода.

2. Соединение по п.1, в котором каждый Y независимо выбирают из группы, включающей водород, метил или этил, и Z выбирают из группы, включающей незамещенный C₄ - C₆ разветвленный алканил, имеющий 2 ответвления, предпочтительно оба Y являются водородом или метилом; Z является трет-бутилом и W является кислородом.

3. Соединение по п.1 или 2, в котором R является C₄ - C₇ алкилом с прямой цепью или с одним ответвлением, насыщенным или ненасыщенным с одной двойной связью между неконцевыми атомами углерода, или C₄ - C₆ циклоалканилом, незамещенным или монозамещенным заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси и гетероцикл, причем R имеет от 1 до 7 атомов, отличных от водорода.

4. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором R выбирают из группы, включающей метил, этил, н-пропил, н-бутил, изо-пропил, циклопропил, циклопентил, 3-циклопропилпропил, 2-гидрокси-2-метилпропил, 2-метил-1-пропенил, 3-тетрагидрофурил, предпочтительно R выбирают из группы, включающей метил, этил, н-пропил, н-бутил, изо-пропил, циклопропил, циклопентил, 3-циклопропилпропил, 2-гидрокси-2-метилпропил, 2-метил-2-пропенил и 2-метил-1-пропенил.

5. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором оба Y являются водородом и R выбирают из группы, включающей 2-гидрокси-2-метилпропил и 2-метил-1-пропенил.

6. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором оба Y являются метилом и R выбирают из группы, включающей н-бутил, 3-циклопропилпропил и 2-гидрокси-2-метилпропил.

7. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором X является серой и R выбирают из группы, включающей бутил и 3-тетрагидрофурил, предпочтительно если оба Y являются метилом, R является 3-тетрагидрофурилом или бутилом.

8. Фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной активностью, включающая активное действующее вещество и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активнодействующего вещества она содержит соединение по пп.1 - 7 в эффективном количестве.

9. Способ лечения воспаления или боли, включающий введение человеку или низшему животному, нуждающемуся в таком лечении, безопасного и эффективного количества соединения по любому из предыдущих пунктов 1 - 7.

10. Способ лечения артритов, включающий ежедневное пероральное введение человеку, нуждающемуся в таком лечении, от 1 до 20 мг/кг соединения по любому из предыдущих пунктов 1 - 7.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13