Способ профилактики и лечения осложнений гестагенной терапии и контрацепции

 

Изобретение относится к медицине. Предложен способ профилактики и лечения осложнений гестагенной терапии и контрацепции, включающий прием антиэстрогенного препарата. Способ нормализует гормональный статус организма женщины. 1 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к медицине, точнее к гинекологии, и может быть применено в гинекологических клиниках и отделениях планирования семьи.

Снижение количества нежелательных беременностей, абортов и заболеваний, передающихся половым путем, т. е. улучшение репродуктивного и сексуального здоровья, невозможно без применения эффективной и безопасной контрацепции. Миллионы здоровых женщин во всем мире в течение последних 30 лет применяют гормональные контрацептивы. Самыми удобными в применении являются инъекционные контрацептивы. Инъекционный метод контрацепции применяют более 18 миллионов женщин в мире. В состав этих контрацептивов входят гестагены пролонгированного действия - депо медроксипрогестерона ацетата (см. P.D. Blumental, N. Mcintosh. Краткое руководство по репродуктивному здоровью и контрацепции. - USA, ML, Baltimor: IHPIEGO, 1998.-P. 404).

Медроксипрогестерон предотвращает овуляцию вследствие угнетения секреции гонадотропных гормонов. Кроме того, он подавляет процессы, подготавливающие эндометрий к имплантации оплодотворенной яйцеклетки, сгущает цервикальную слизь, препятствуя продвижению сперматозоидов. Медроксипрогестерон уменьшает менструальные боли, снижает риск развития доброкачественных опухолей, кист молочной железы, рака яичников и эндометрия, вазомоторных реакций у женщин при менопаузе. Назначают медроксипрогестерон для контрацепции, а также при лечении эндометриоза, фибромиом, патологического климакса. Созданы многочисленные лекарственные препараты, содержащие в качестве действующего начала медроксипрогестерон (Депо-Провера, Провера, Фарлутал, МПА и др.). Широко применяют при контрацепции и терапии и другие гестагенные препараты на основе левоноргестрела, линестренола, норэтиндрона, норгестрела (Оврет, Экслютон, Микронор и др.). Эти препараты удобны в применении, особенно инъекционные средства пролонгированного действия (Депо-Провера): 50 мг препарата вводят 1 раз в неделю, 150 мг - в 3 месяца. Однако при приеме гестагенов могут возникнуть осложнения: аллергические реакции, тромбоэмболия, бессонница, сонливость, нервозность, головная боль, тошнота, аменорея, нарушения менструального цикла, депрессия, прибавка массы тела, снижение либидо (см. Бороян Р. Г. Клиническая фармакология для акушеров-гинекологов. - М.: Мед. информ. агентство, 1997. - С. 66). Особенно беспокоят пациенток, принимающих гестагены, беспорядочные маточные кровотечения, не позволяющие воспользоваться контрацептивным эффектом этих препаратов.

Известен способ профилактики и лечения осложнений гестагенной терапии и контрацепции, в частности беспорядочных маточных кровотечений, включающий прием препаратов на основе эстрогенов, например, 0,1 мг этинилэстрадиола в период с 7 по 21 день менструального цикла (см. Мануйлова И. А. Современные контрацептивные средства. - М.: Медицина, 1983. - С.79). В результате приема эстрогенов маточные кровотечения устраняются, но может возникнуть синдром отмены эстрогенов, проявляющийся в маточных кровотечениях или аменорее. Недостатками лечения эстрогенами являются также атрофия эндометрия, риск развития рака молочной железы и рака эндометрия (см. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. - М.: АстраФармСервис, 1997.-С. Б. 697-8, В. 193).

Известен также способ профилактики и лечения осложнений гестагенной терапии и контрацепции, включающий прием комбинированных гормональных препаратов на основе гестагенов и эстрогенов в течение 1-2 менструальных циклов (см. Роберт А. Хэтчер и др. Руководство по контрацепции / Русское международное издание. - USA, NY: Bridging the Gap Comm., Inc, 1994. - P.332). Применение комбинированных гормональных препаратов, содержащих этинилэстрадиол и один из гестагенов: дезогестрел (препарат называется Марвелон), гестоден (Фемоден), левоноргестрел (Овидон) и др., устраняет осложнения, вызванные "чистыми" эстрогенами, однако параллельно усиливает осложнения гестагенной контрацепции и терапии, поскольку концентрация гестагенов в крови при этом повышается (см. Репродуктивное здоровье. Руководство для врачей / Под ред. Б.М. Ворника. - К.: ИЦ "Семья", 1999. -С. 31).

Известен наиболее близкий к заявляемому (прототип) способ профилактики и лечения осложнений гестагенной терапии и контрацепции, включающий пероральный прием нестероидного (негормонального) противовоспалительного средства, например, ибупрофена, по 800 мг 3 раза в день в течение 5 дней (см. Руководство по контрацепции / Под ред. Вовк И.Б., Низовой Н.Н. - К.: Блиц-Принт.-1998.-С.80).

Ибупрофен обладает противовоспалительной анальгетической и умеренной жаропонижающей активностью. По силе действия уступает аналогам (индометацину, ортофену), но лучше переносится. Ибупрофен активно предотвращает и устраняет осложнения гестагенной терапии и контрацепции при приеме согласно известному способу в больших дозах (2400 мг за сутки). По современным данным противовоспалительное и кровоостанавливающее действие ибупрофена основано на уменьшении проницаемости капилляров, стабилизации лизосом и препятствии повреждающему действию на любые ткани лизосомальных протеолитических ферментов. В механизме анальгетического действия ибупрофена существенную роль играет его ингибирующее действие на биосинтез простагландинов (снижается чувствительность болевых нервных рецепторов). В отличие от применяемых согласно вышеописанным способам профилактики и лечения препаратов действие ибупрофена не сопровождается характерными для стероидов осложнениями (кровотечениями, аменореей, увеличением массы тела, депрессиями и т. п.). Однако недостатком известного способа (прототипа) является противопоказание применения его при язвенных заболеваниях желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, гастритах, энтеритах, колитах, гепатите и циррозе печени, поражениях почек (см. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1993. -T.1. - С. 214), поскольку препарат оказывает раздражающее и токсическое действие на ткани организма.

В основу изобретения поставлена задача в способе профилактики и лечения осложнений гестагенной терапии и контрацепции путем кратковременного применения низких доз нестероидного антиэстрогенного препарата обеспечить нормализацию гормонального статуса организма и этим запустить механизм нетоксического устранения осложнений.

Поставленная задача решается тем, что в известном способе профилактики и лечения осложнений гестагенной терапии и контрацепции, включающем прием нестероидного лекарственного средства, в качестве последнего принимают антиэстрогенный препарат по 10 мг 1-2 раза в день в течение 2-5 дней.

Другим отличием заявляемого способа является то, что в качестве антиэстрогенного используют препарат, выбранный из тамоксифена и торемифена.

Между совокупностью признаков изобретения и достигаемым техническим результатом существует причинно-следственная связь.

Механизм контрацептивного действия гестагенов проявляется в сгущении цервикальной слизи, препятствующей проникновению сперматозоидов; изменении эндометрия, затрудняя имплантацию яйца; замедлении движения сперматозоидов в фаллопиевых трубах; подавлении овуляции (ингибирующее влияние на гипоталамо-гипофизарную систему)(см. Руководство по планированию семьи / Под ред. Вовк И. Б., Низовой Н.Н. - К.: Блиц-Принт, 1998. - С.75).

Гестагены эффективно используют в терапии, например эндометриоза, фиброматозных образований и др. При эндометриозе, в частности в лютеиновой фазе, повышается уровень эстрадиола и снижается уровень прогестерона, что создает благоприятный фон для развития эндометрия вне мест его обычной локализации (см. Борисенко В. О. Гормональний гомеостаз та iмунний статус у хворих на ендометрiоз при застосуваннi реабiлuтацiйних заходiв // Педiатрiя, акушерство та гiнекологiя. - 1995. - N6. - С.52). Действуя через эстрогениндуцированные прогестероновые ядерные рецепторы, гестагены при лечении ими эндометриоза повышают уровень прогестерона в организме и снижают уровень эстрогенов. Миома матки развивается в условиях стойкой гиперэстрогении за счет снижения продуцирования прогестерона. Терапия гестагенами тормозит разростание эндометрия за счет нормализации гормонального статуса (см. Сiмрок В. В. Сучаснi уявлення про поеднану доброякiсну патологiю матки // Педiатрiя, акушерство та гiнекологiя. - 1998. - N3. - С.99). Все гестагены, кроме того, независимо от их химической структуры приводят к трансформации (секреторному превращению) пролиферативного эндометрия.

Однако помимо прогестероновых рецепторов, гестагены могут частично связываться с глюкокортикоидными, эстрогенными и андрогенными рецепторами. Этим объясняется появление дополнительных негативных эффектов. Необходимая доза гестагенов зависит от числа прогестероновых рецепторов. Поэтому большое число рецепторов требует высоких доз гестагенов. Высокие дозы гестагенов за счет антиэстрогенного эффекта уменьшают образование своих же собственных рецепторов. Очевидно, именно эти механизмы действия обусловливают осложнения гестагенной терапии и контрацепции, проявляющиеся в нарушениях менструального цикла, беспорядочных маточных кровотечениях, аменорее, депрессии, головной боли, тошноте, бессоннице и т. п. При прекращении лечения гестагенами возникает осложнение - синдром отмены препарата - маточные кровотечения, аменорея.

Поскольку лечение гестагенных осложнений с помощью эстрогенов или комбинированных гормональных препаратов, содержащих эстрогены и гестагены, создавая дополнительную гормональную нагрузку на женский организм, чревато новыми осложнениями, а нестероидными противовоспалительными средствами (например ибупрофеном) вызываются патологические изменения слизистых оболочек желудочно-кищечного тракта, ухудшается состояние печени и почек, стояла задача разработать такой эффективный способ профилактики и лечения осложнений гестагенной терапии и контрацепции, в котором бы использовались нестероидные препараты, не оказывающие побочных негативных эффектов на организм пациентки.

Поскольку возникновение осложнений гестагенной терапии при контрацепции связывают, в частности, с антиэстрогенной активностью гестагенов, то применение нестероидных антиэстрогенов для лечения этих осложнений кажется неожиданным и нелогичным в отличие от известного способа лечения гестагенных осложнений эстрогенами (см. Мануйлова И. А. Современные контрацептивные средства. - М. : Медицина, 1983. - С.79). Антиэстрогены должны были бы усилить осложнения гестагенной терапии и контрацепции. Но опыт показывает обратное: антиэстрогены в малой дозе (по 10 мг 1-2 раза в день в течение 2-5 дней) полностью, без нежелательных побочных эффектов снимают или предотвращают осложнения гестагенной терапии и контрацепции. Точный механизм действия антиэстрогенов неизвестен (см. инструкцию к препарату тамоксифен). Так, тамоксифен и по крайней мере несколько его метаболитов конкурируют с эстрадиолом за места связывания с цитоплазматическими рецепторами эстрогена в таких тканях, как молочная железа, матка, влагалище, передний гипофиз, и опухолями, содержащими высокие концентрации рецепторов эстрогена. Посредством связывания с рецепторами эстрогена антиэстрогены предотвращают стимулирующее действие эстрогена на синтез нуклеиновых кислот, что способствует ограничению роста опухоли. Именно этот механизм обусловил противораковое применение антиэстрогенов в сочетании с гестагенами (см. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М. : Медицина, 1993. - Т.2. - С.548). Традиционно длительно применяют высокие дозы антиэстрогенов. Так, торемифен назначают до 240 мг на 1 прием (см. там же, С. 550), а тамоксифен - по 20-40 мг 2 раза в день в течение 2-3 лет (см. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. - М.: АстраФармСервис, 1997. - С. В. 152).

Возможно кратковременное действие малых доз антиэстрогенов (согласно изобретению применяют 10 мг 1-2 раза в день 2-5 дней) в условиях дефицита в организме эстрогенов, которые складываются при длительном приеме гестагенов, оказывает умеренный эстрогенный эффект. Появившиеся эстрогены включают механизм обратной связи. Антиэстрогенные препараты, связываясь со специфическими рецепторами, чувствительными к эстрогенам в соответствующих тщательно подобранных дозах и режимах, блокируют их действие и тем самым не только изменяют степень их биологической активности, но и способствуют, по крайней мере частично, механизмом обратной связи изменениям в синтезе и секреции гонадотропинов аденогипофизом. При этом происходит нормализация гормонального статуса организма, в результате чего устраняются или предупреждаются осложнения гестагенной терапии и контрацепции без токсического воздействия на организм. Применяемые препараты являются нестероидными, а значит не создают дополнительной гормональной нагрузки на организм. Кроме того, они не раздражают слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта, не оказывают токсического действия на печень и почки, что обусловлено их химическим составом и низкими дозами приема в течение короткого времени. Предлагаемые дозы (10 мг) и режимы (1-2 раза в день в течение 2-5 дней) подобраны опытным путем. Более низкие дозы и короткие сроки не оказывают необходимого влияния на организм, а более высокие - вызывают механизм, имеющий противоположное ожидаемому действие на организм. Препараты тамоксифен и торемифен применяли для лечения осложнений гестагенной терапии у 30 женщин с эндометриозом и фибромиомами и у 30 женщин - осложнений гестагенной контрацепции. С целью профилактики осложнений гестагенной контрацепции и терапии 9 женщин принимали тамоксифен и 7 женщин - торемифен. Лечение было успешным и без осложнений у 74 женщин. У 2 пациенток была аллергическая сыпь, и препарат отменили.

Заявляемый способ осуществляют следующим образом.

В случае появления осложнений гестагенной терапии и контрацепции с помощью препаратов на основе медроксипрогестерона ацетата, левоноргестрела, линестренола, норэтиндрона, норгестрела в виде нарушения менструального цикла, маточных кровотечений, головных болей, депрессий, бессонницы и т. п. пациентке назначают прием таблеток (запивать водой) тамоксифена или торемифена дозой по 10 мг 1-2 раза в день (утром или утром и вечером) в течение 2-5 дней. С целью профилактики осложнений гестагенной терапии и контрацепции прием антиэстрогенных препаратов назначают одновременно с приемом гестагенов в тех же дозах и режимах, что и для лечения. Производят препарат тамоксифен фармацевтические фирмы Hexal (Германия), Lachema (Чехия), Leiras (Финляндия), Mir Pharmaceutical (США) и др. Препарат торемифена - торговая марка Fareston - производит финская фирма Orion Pharma Int.

Конкретные примеры осуществления заявляемого способа.

Пример 1. Пациентка М., 24 лет, здорова, 1 роды и 2 медицинских аборта. Обратилась в отделение планирования семьи с просьбой подобрать наиболее подходящий метод контрацепции. Пациентке М. рекомендован инъекционный пролонгированный гестагенный контрацептив на основе медроксипрогестерона ацетата - Депо-Провера (Pharmacia Upjohn, США) в дозе 150 мг 1 раз в 90 дней. Через 40 дней после первой инъекции пациентка обратилась в отделение планирования семьи с жалобами на кровянистые выделения из матки. Влагалищные исследования показали норму. Диагноз: нарушение менструального цикла на фоне приема гестагенного контрацептива Депо-Провера.

Рекомендовано лечение осложнений гестагенной контрацепции согласно способу-прототипу: прием таблеток ибупрофена (Мосхимфармпрепараты, Россия) по 800 мг 3 раза в день в течение 5 дней. После двухдневного приема ибупрофена пациентка от лечения отказалась из-за сильных болей в желудке, вызванных этим препаратом. Тогда пациентке было рекомендовано лечение антиэстрогеном согласно заявляемому способу: прием препарата тамоксифен фирмы Lachema (Чехия) по 10 мг 2 раза в день в течение 2-х дней. Боли в желудке и кровомазание прекратились через 2 дня. В дальнейшем в течение 2-х лет пациентка М. принимала контрацептив Депо-Провера (1 инъекцию в 150 мг каждые 90 дней) без осложнений.

Пример 2. Пациентка П., 31 года, 1 роды, 3 медицинских аборта. Соматический анамнез не отягощен. Страдает хроническим двухсторонним аднекситом и наружно-внутренним эндометриозом. Обратилась в отделение планирования семьи с просьбой подобрать наиболее подходящий метод лечения и контрацепции. Пациентке П. рекомендован гестагенный препарат оврет (производство Wyeth-Lederle, США) с целью контрацепции и терапии эндометриоза по 0,0075 мг 1 раз в день в одно и то же время перорально в непрерывном режиме. Через 3 месяца лечения и контрацепции пациентка П. обратилась в отделение планирования семьи с жалобами на обильные кровянистые выделения в течение 14 дней и частые приступы головных болей. Влагалищное исследование - без патологических изменений. Диагноз: нарушение менструального цикла - гиперполименорея на фоне приема гестагенного препарата оврет, наружно-внутренний эндометриоз, хронический двухсторонний аднексит в стадии ремиссии. Рекомендовано лечение осложнений гестагенной терапии и контрацепции согласно заявляемому способу. Рекомендован прием антиэстрогенного препарата торемифен (Orion Pharma Int., Финляндия) по 10 мг 2 раза в день (утром и вечером) в течение 3-х дней без прерывания курса приема препарата оврет. После трехдневного лечения кровотечение и головные боли прекратились. Пациентке П. рекомендовали прием оврета в течение 6 месяцев с последующей консультацией в отделении планирования семьи. Спустя 6 месяцев обследование состояния пациентки П. показало: кровомазания и кровотечения, головные боли больше не повторялись, беременности не было, менструальный цикл без нарушений. Согласно ультразвуковым исследованиям очаги эндометриоза уменьшились. Самочувствие нормальное. Пациентке П. рекомендовали продолжать прием оврета еще 6 месяцев.

Пример 3. Пациентка В., 38 лет, роды 1, абортов 4, фибромиома матки на 6-7 недель. Соматический анамнез не отягощен. Месячные обильные. Обратилась в отделение планирования семьи по поводу лечения и подбора контрацепции. Пациентке В. с целью контрацепции и лечения назначен препарат экслютон на основе линестренола (фирма Organon, Россия). Поскольку существует опасность осложнений после приема гестагенов в виде маточных кровотечений (прием гестагенов + наличие фибромиомы), для профилактики назначен тамоксифен по 10 мг 1 раз в день в течение 5 дней, принимаемый параллельно с экслютоном. Прием экслютона пациентка В. продолжила 6 месяцев. Контрольный осмотр гинеколога в отделении планирования семьи через 6 месяцев приема гестагена с пятидневным профилактическим лечением тамоксифеном показал: беременности и нарушений менструального цикла не было, месячные выделения по объему нормальные, фибромиома не увеличилась. Пациентке В. рекомендовали принимать гестаген (эксклютон) еще 6 месяцев.

Формула изобретения

1. Способ профилактики и лечения осложнений гестагенной терапии и контрацепции, включающий пероральный прием нестероидного лекарственного средства, отличающийся тем, что в качестве нестероидного лекарственного средства принимают антиэстрогенный препарат по 10 мг 1 - 2 раза в день в течение 2 - 5 дней.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве антиэстрогенного используют препарат, выбранный из тамоксифена и торемифена.