Фармацевтическая композиция для лечения аллергических заболеваний, способ антигистаминного лечения, применение композиции для получения лекарственного препарата

 

Изобретение относится к медицине. Предложена фармацевтическая композиция, включающая метаболит терфенадина, для лечения аллергического ринита. Композиция расширяет арсенал средств указанного назначения. 4 с. и 16 з.п. ф-лы, 4 табл.

Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим композициям, содержащим 4-[1-гидрокси-4-(4-гидроксидифенилметил-1-пиперидинил)бутил]α,α- диметилбензолацетаты и 1-[п-(2-гидроксиметилпроп-2-ил)-фенил] -4-[4-(α-гидрокси-α-фенил-бензил)пиперидин-1-ил] бутанол, и их оптически чистые производные. Эти композиции обладают сильной антигистаминной активностью и являются пригодными для лечения аллергического ринита, астмы и других аллергических заболеваний препаратами, не вызывающими при этом побочных эффектов, связанных с введением других α-арил-4-замещенных производных пиперидиноалканолов, таких как терфенадин, включая сердечную аритмию, сонливость, тошноту, утомление, слабость и головную боль, и не только их. Кроме того, такие композиции в сочетании с нестероидными противовоспалительными средствами или другими ненаркотическими аналгетиками пригодны для лечения кашля, простуды, симптомов и недомогания, подобных простуде и/или гриппу, и общего недомогания, связанного с этими состояниями. Вышеупомянутые сочетания могут, необязательно, включать один или несколько других активных компонентов, включая противоотечные средства, подавляющие кашель или противокашлевые средства, или отхаркивающие средства.

Кроме того, такие новые фармацевтические композиции, содержащие 4-[1-гидрокси-4-(4-гидроксидифенилметил-1-пиперидинил)бутил] -α,α,- диметилбензолацетаты и 1-[п-(2-гидроксиметилпроп-2-ил)фенил]-4-[4-( α-гидрокси-α- фенилбензил)-1-пиперидин-1-ил]бутанол, и их оптически чистые производные, пригодны для лечения болезни движения, головокружения, диабетической ретинопатии, осложнений вследствие диабета на мелкие сосуды и других таких состояний, которые могут быть соотнесены с активностью этих производных как антагонистов гистаминного рецептора Н-1, не вызывая в то же время побочных эффектов, связанных с введением других α-арил-4-замещенных производных пиперидиноалканолов, таких как терфенадин.

Также раскрываются способы лечения описанных выше состояний у человека, позволяющие избежать побочных эффектов, которые связываются с введением других α-арил-4-замещенных производных пиперидиноалканолов, таких как терфенадин, путем введения упомянутых выше фармацевтических композиций, содержащих 4-[1-гидрокси-4-(4-гидроксидифенилметил-1-пиперидинил)-бутил] -α,α- диметилбензолацетаты и 1-[п-(2-гидроксиметилпроп-2-ил)фенил]-4-[4-( α-гидрокси-α- фенилбензил)пиперидин-1-ил] -бутанол или их оптически чистые изомеры, упомянутому человеку.

Активные соединения в этих композициях и способах представляют собой метаболические производные терфенадина. С химической точки зрения, эти производные представляют собой метил-4-[1-гидрокси-4-(4-гидроксидифенилметил-1-пиперидинил)-бутил] -α,α- диметилбензолацетат, 4-[1-гидрокси-4-(4-гидроксидифенилметил-1-пиперидинил)бутил] -α,α- диметилбензолуксусную кислоту и 1-[п-(2-гидроксиметилпроп-2-ил)фенил] -4-[4-( α-гидрокси-α- фенилбензил)пиперидин-1-ил] бутанол и оптические изомеры соединений. Эти соединения описаны Garteig et al., Argeneimittel-Fоrschung / Drug Research, 32: 1185-1190 (1982). С химической точки зрения, оптические изомеры этих соединений представляют собой метил-R-(+)-4-[1-гидрокси-4-(4-гидроксидифенилметил-1-пиперидинил)бутил] -α,α- диметилбензолацетат, метил-S-(-)-4-[1-гидрокси-4-(4-гидроксидифенилметил-1-пиперидинил)бутил] -α,α- диметилбензолацетат, R-(+)-4-[1-гидрокси-4- (4-гидроксидифенилметил-1-пиперидинил)бутил] -α,α- диметилбензолуксусную кислоту, S-(-)-4-[1-гидрокси-4-(4-гидроксидифенилметил-1-пиперидинил)бутил] -α,α- диметилбензолуксусную кислоту, R-(+)-1-[п-(2-гидроксиметил-2-проп-2-ил)фенил]-4-[4-( α-гидрокси-α- фенилбензил)пиперидин-1-ил] бутанол и S-(-)-1-[п-(2-гидроксиметилпроп-2-ил)фенил]-4-[4-( α-гидрокси-α- фенилбензил)пиперидин-1-ил]бутанол.

Пространственные соотношения и действие лекарственного средства Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е., они обладают способностью вращать плоскость плоскополяризованного света. При описании оптически активного соединения префиксы D и L или R и S используют для обеспечения абсолютной конфигурации молекулы около ее хирального центра (центров). Префиксы или (+) и (-) используются для обозначения направления вращения соединением плоскополяризованного света, причем (-) или означает, что соединение является левовращающим. Соединение с префиксом (+) или является правовращающим. При данном химическом строении соединения, называемые стереоизомерами, являются идентичными, за исключением того, что они являются зеркальными изображениями одно другого. Определенный стереоизомер также может быть назван энантиомером, и смесь таких изомеров часто называют энантиомерной или рацемической смесью.

Стереохимическая чистота может иметь значение в фармацевтической области, когда 12 из 20 наиболее часто выписываемых лекарственных препаратов проявляют хиральность. Ярким примером является L-форма β- адренергического блокирующего средства - пропранолол, о котором известно, что он является в 100 раз более сильнодействующим средством, чем D-энантиомер.

Более того, оптическая чистота может иметь значение, так как некоторые изомеры в действительности могут оказаться скорее вредными, чем просто инертными. Например, указывается что D-энантиомер талидомида является безопасным и эффективным седативным средством, когда прописывается для борьбы с тошнотой при беременности, в то время как соответствующий L-энантиомер считается сильным тератогеном.

Энантиомеры 4-[1-гидрокси-4-(4-гидроксидифенилметил-1-пиперидинил)бутил] -α,α- диметилбензолуксусной кислоты описываются в Zamani et al,, Chirality, 3: 467-470 (1991). В этой работе указывается, что (R)-энантиомер вводимого перорально рацемического терфенадина преимущественно окисляется в организме крыс с образованием метаболита карбоновой кислоты, обогащенной (R)-энантиомером. Энантиомеры 4-[1-гидрокси-4-(4-гидроксидифенилметил-1-пиперидинил)бутил] -α,α- диметилбензолуксусной кислоты также описываются Chan et al, J. Chromatog, 571: 291-297 (1991). В этой работе указывается, что терфенадин в организме человека не претерпевает какого-либо стереоселективного изомерного взаимопревращения.

Терфенадин является антагонистом белка Н-1 гистаминного рецептора. Белки гистаминных рецепторов встречаются в тканях в двух хорошо распознаваемых формах - в виде рецепторов Н-1 и Н-2. Рецепторами Н-1 являются рецепторы, которые служат посредниками антагонистической реакции на обычные антигистамины. Рецепторы Н-1 /Н-1-рецепторы/ присутствуют в подвздошной кишке морской свинки, в коже макаки резус и в бронхиальной гладкой мышце морской свинки. Терфенадин ингибирует действие гистамина в изолированной подвздошной кишке морской свинки, подавляет вызываемое гистамином появление волдырей на коже у макаки резус и предохраняет морскую свинку от летального исхода, вызываемого гистамином.

Через реакции, посредником в которых служит Н-2-рецептор, гистамин стимулирует секрецию желудочного сока у морской свинки и хронотропный эффект в изолированном предсердии морской свинки. Терфенадин не оказывает действия на секрецию желудочного сока, вызываемую гистамином, и не изменяет хронотропного действия гистамина на предсердие. Таким образом, терфенадин не обладает явным действием на гистаминный Н-2-рецептор. См. Cheng et al., Drug Development Research, 2; 181-196 (1982).

Терфенадин хорошо всасывается, но в ходе обмена веществ он всесторонне преобразуется. См. Okerholm et al., Biopharmaceuties and Drug Distribution, 2: 185-190 (1981). Идентифицированы два основных метаболита, и предполагается, что один из метаболитов -4-[1-гидрокси-4-[4-(гидроксидифенилметил-1-пиперидинил)бутил] -α,α- диметилбензолуксусная кислота - может обнаруживать антагистаминную активность in vitro, но фактических данных не опубликовано. См. Garteig et al. , Argneimittel-Forschung/Drug Research, 32: 1185-1190 (1982).

Основываясь на антигистаминной активности терфенадина, исследователи оценивали действие терфенадина при лечении аллергического ринита. Клиническая проверка эффективности терфенадина показала, что он несколько менее эффективен, чем хлорфенирамин - другой антагонист Н-1, См. Connell, Pharmacetherapy, 5: 201-208 (1985).

Также предполагалось, что терфенадин будет пригоден для лечения астмы. Терфенадин подавляет увеличение сопротивления дыхательных путей, вызываемое LTD₄ (лейкотриен D₄) у морских свинок. См. Akagi et al., Oyo yakuri, 35: 361-371 (1988).

Терфенадин также может быть полезен при лечении болезни движения и головокружения. Обнаружено, что некоторые антигистамины являются эффективными для профилактики и лечения болезни движения. См. Wood, Drugs, 17: 471 - 479 (1979). Также подтверждено, что некоторые антигистамины пригодны для лечения вестибулярных расстройств, таких как болезнь Меньера, и при других типах головокружения. См. Cohen et al, Archives of Neurology, 27: 129 - 135 (1972).

Кроме того, терфенадин может быть полезен при лечении диабетической ретинопатии и других мелкососудистых нарушений, связанных с сахарным диабетом (diabetes mellitus). При испытаниях на крысах, у которых диабет индуцирован стрептозоцином, лечение антигистаминами предупреждает активацию ретинальных гистаминных рецепторов, которые соучаствуют в развитии диабетической ретинопатии. Применение антигистаминов для лечения ретинопатии и мелкососудистых нарушений, связанных с сахарным диабетом, раскрывается в патенте США N 5019591.

Также предполагается, что терфенадин в сочетании с нестероидными противовоспалительными средствами или другими ненаркотическими аналгетиками будет полезен при лечении кашля, простуды, простудоподобных и/или гриппозных симптомов и недомогания, боли, головной боли, лихорадочного состояния и общего связанного с такими нарушениями, недомогания. Применение фармацевтических композиций, содержащих терфенадин и ненаркотические аналгетики или нестероидные противовоспалительные средства, такие как аспирин, ацетаминофен и ибупрофен, описывается в патентах США N 4783465 и 4829064. Такие композиции для лечения описанных выше симптомов необязательно могут включать один или несколько других активных компонентов, включая противоотечные средства (такие как псевдоэфедрин), подавляющие кашель или противокашлевые средства (такие как декстрометорфан) или отхаркивающие средства (такие как гваяфенезин).

Многие антигистамины вызывают действия, сходные до некоторой степени с побочными эффектами. Такие побочные эффекты включают, но не ограничиваются ими, седативный эффект, желудочно-кишечные расстройства, сухость во рту и запоры или диарею. Обнаружено, что терфенадин, по сравнению с другими антигистаминами, вызывает относительно меньшие седативный эффект, желудочно-кишечные расстройства, сухость во рту и запоры или диарею.

Однако найдено, что введение терфенадина человеку вызывает другие побочные явления. Такие побочные явления включают, но не органичиваются ими, сердечную аритмию, в том числе желудочковую тахиаритмию, трепетание-мерцание и фибрилляцию желудочков. В последнее время врачи-практики в клиниках отмечают увеличение числа случаев такой сердечной аритмии при совместном введении терфенадина с другими лекарственными препаратами, таким как кетоконазол и эритромицин, или при передозировке терфенадина. См. Brian P. Monahan et al., в JAMA, 5th Dec 1990, Vol. 264, N 21, рр. 2788-2790, и работу Sandra Knowles в Canadian Journal of Hospital Phasmacy-Vol. 45, N 1, Ist Feb 1992, p. 33.

Таким образом, было бы особенно желательно найти соединение с достоинствами терфенадина, но которое не имело бы вышеупомянутых недостатков.

В настоящее время обнаружено, что метил-4-[1-гидрокси-4-(4-гидроксидифенилметил-1-пиперидинил)-бутил] -α,α- диметилбензолацетат, 4-[1-гидрокси-4-(4-гидркосидифенилметил-1-пипиридинил)бутил] -α,α-диметилбензолукусная кислота и 1-[п-(2-гидроксиметилпроп-2-ил)фенил]-4-[4-( α-гидрокси-α- фенилбензил)пиперидин-1-ил]бутанол и их оптически чистые изомеры (далее называемые здесь "метаболические производные терфенадина" и "оптически чистые изомеры метаболических производных терфенадина") являются эффективными антигистаминами. Также обнаружено, что фармацевтические композиции, содержащие метаболические производные терфенадина или их оптически чистые изомеры, являются пригодными для лечения аллергических заболеваний и других таких состояний, так как могут быть отнесены к композициям с антигистаминной активностью, и к числу таких состояний относятся, но не ограничиваются ими, аллергический ринит, солнечная крапивница и симптоматический дармографизм.

Кроме того, теперь обнаружено, что метаболические производные терфенадина и их оптических чистые изомеры пригодны для лечения болезни движения и головокружения, и при лечения таких расстройств, как ретинопатия и мелкососудистые нарушения, связанные с сахарным диабетом. Настоящее изобретение также включает способы лечения описанных выше состояний у человека, причем при этом удается избежать побочных эффектов, которые сопровождают терфенадин, включая, но не ограничиваясь ими, сердечную аритмию, седативный эффект, желудочно-кишечные расстройства, сухость во рту и запор или диарею, путем введения метаболических производных терфенадина или их оптически чистых изомеров упомянутому человеку.

Также обнаружено, что метаболические производные терфенадина и их оптически чистые изомеры в сочетании с нестероидными противовоспалительными средствами или другими ненаркотическими аналгетиками пригодны для лечения кашля, простуды, простудоподобных и/или гриппозных симптомов и недомогания, боли, головной боли, лихорадочного состояния и общего недомогания, связанного с такими состояниями. Применяемые фармацевтические композиции настоящего изобретения, содержащие (1) метаболические производные терфенадина или их оптически чистые изомеры и (2) ненаркотические аналгетики или нестероидные противовоспалительные средства, такие как аспирин, ацетаминофен или ибупрофен, могут необязательно содержать один или несколько других активных соединений, в том числе противоотечные средства (такие как псевдоэфедрин), подавляющие кашель или противокашлевые средства (такие как декстрометорфан), или отхаркивающие средства (такие как гваяфенезин).

Настоящее изобретение включает способ лечения человека, страдающего от или подверженного аллергическому заболеванию, причем при этом удается избежать мешающих побочных эффектов, связанных с введением терфенадина, и упомянутый способ включает введение упомянутому человеку, страдающему от или подверженному аллергическому заболеванию, некоторого количества одного или нескольких соединений, выбираемых из группы, состоящей из метаболических производных терфенадина, оптически чистых изомеров метаболических производных терфенадина и их фармацевтически приемлемых солей, причем упомянутое количество является достаточным для лечения упомянутого аллергического заболевания, но недостаточным для того, чтобы вызвать побочные эффекты, связанные с терфенадином.

Соответственно, и в первом своем аспекте, настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I (I) в которой Z представляет собой COOH, COOCH₃ или CH₂OH или его фармацевтически приемлемую соль, для применения при антигистаминным лечении, которое не вызывает никакой заметной сердечной аритмии, и такое лечение включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I. Соединения формулы I включают метаболические производные терфенадина и их оптически чистые изомеры, о которые упоминается выше.

До настоящего изобретения специалисты в этой области техники полагали, что соединения формулы I индуцируют форму сердечной аритмии, известную как трепетание-мерцание (как сообщается Brian P.Monahan et al., в JAMA 5 th Dec 1990. Vol, 264, N 21, pp. 2788-2790, и Sandra Knowles в The Canadian Journal of Hospital Pharmаcy, Vol. 45, N 1, ISt Feb 1992, p.33), так как считается, что такая потенциально летальная аритмия является "групповым эффектом" неседативных антигистаминов, в том смысле, что считается, что появление аритмии связано с антигистаминной активностью таких соединений. Соответственно, факт, что композиция по настоящему изобретению не вызывает никакой такой сердечной аритмии, является новым и весьма полезны и неожиданным техническим эффектом, который дает возможность вводить композиции изобретения индивидуумам, чувствительным к сердечной аритмии, и в потенциально больших дозах, чем дозы неседативных антигистаминов, таких как терфенадин, которые применяются в настоящее время.

Антигистаминное лечение может являться способом лечения человека, страдающего от или чувствительного к аллергическому нарушению; болезни движения; головокружению; ретинопатии или другому заболеванию мелких сосудов, связанному с сахарным диабетом; кашлю, простуде, простудным или гриппозным симптомам; или недомоганию, боли, лихорадке или общему недомоганию, связанному с такими состояниями. В вариантах осуществления изобретение может относиться к любому одному, любому сочетанию или ко всем упомянутым выше способам лечения.

Предпочтительно, изобретение относится к лечению аллергического заболевания, которое, предпочтительно, представляет собой астму или аллергический ринит.

В предпочтительных вариантах осуществления изобретения антигистаминное лечение включает введение соединения формулы I в количестве 1-500 мг в день, предпочтительно в количестве 20-200 мг в день. Когда композиция изобретения предназначается для применения при лечении астмы или ретинопатии, или другого заболевания мелких сосудов, связанного с сахарным диабетом, достаточным количество композиции по изобретению должно быть такое количество, которое обеспечивает получение пациентом соединения формулы I в количестве 0,01-500 мг в день, предпочтительно в количестве 0,1 - 200 мг в день.

В предпочтительных вариантах осуществления изобретения композиция по изобретению включает также фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.

В частности, когда антигистаминное лечение является способом лечения человека от кашля, простуды, простудоподобных или гриппозных симптомов или недомогания, боли, лихорадки или общего недомогания, связанного с такими состояниями, композиция может также содержать терапевтически эффективное количество нестероидного противовоспалительного средства или ненаркотического аналгетика, такого как ацетилсалициловая кислота, ацетаминофен, ибупрофан, кетопрофен или напроксен, или фармацевтически приемлемую соль такого средства. С другой стороны, или кроме того, композиция по настоящему изобретению может также включать терапевтически эффективное количество противоотечного средства, такого как псевдоэфедрин, или его фармацевтически приемлемой соли.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения композиция по изобретению включает от 20 до 200 мг соединения формулы I и от 25 до 600 мг противовоспалительного средства или аналгетика. Когда композиция по изобретению содержит терапевтически эффективное количество противоотечного средства, она, предпочтительно, содержит от 20 до 200 мг соединения формулы I и от 5 до 150 мг противоотечного средства.

В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения соединения формулы I находится в форме только одного оптического изомера, и композиция, по существу, не содержит другого изомера такого соединения. При таком варианте осуществления изобретения соединения формулы I, предпочтительно, выбирают из группы, состоящей из метил-R-(+)-4-[1-гидрокси-4-(4-гидроксидифенилметил-1-пиперидинил) бутил] -α,α- диметилбензолацетата, R-(+)-4-[1-гидрокси-4-(4-гидроксидифенилметил-1-пиперидинил)бутил] -α,α- диметилбензолуксусной кислоты и R-(+)-1-[п-(2-гидроксиметилпроп-2-ил)фенил]-4-[4-(α-гидрокси-α- фенилбензил)пиперидин-1-ил]бутанола, и их фармацевтически приемлемых солей, и композиция, по существу, не содержит S-стереоизомера выбранного соединения; или соединения формулы I выбирают из группы, состоящей из метил-S-(-)-4-[1-гидрокси-4-(4-гидроксидифенилметил-1-пиперидинил)бутил] -α,α- диметилбензолацетата, S-(-)-4-[1-гидрокси-4-(4-гидроксидифенилметил-1-пиперидинил)бутил] -α,α- диметилбензолуксусной кислоты и S-(-)-1-[п-(2-гидроксиметилпроп-2-ил)фенил]-4- (α-гидрокси-α-фенилбензил)пиперидин-1-ил] бутанола и их фармацевтически приемлемых солей, и композиция, по существу, не содержит R -стереоизомера выбранного соединения.

Соединения формулы I, предпочтительно, содержит 90% или более выбранного R- или S-стереоизомера.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения Z в формуле I представляет собой COOH, и соединение формулы I представляет собой терфенадинкарбоксилат.

В своем другом аспекте настоящего изобретения относится к способу, предоставляющему больному человеку антигистаминное лечение, которое не вызывает никакой заметной сердечной аритмии, и который заключается во введении больному человеку терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, соответствующей первому аспекту изобретения, предпочтительно, по одному из предпочтительных вариантов его осуществления. Предпочтительно, способ изобретения представляет собой способ лечения человека, страдающего от или чувствительного к аллергическому заболеванию; болезни движения; головокружению; ретинопатии; или другому заболеванию мелких сосудов, связанному с сахарным диабетом; кашлю, простуде, простудным или гриппозным симптомам; или к недомоганию, боли, лихорадке или общему недомоганию, связанному с такими состояниями. Предпочтительно, способ представляет собой способ лечения человека, страдающего от или чувствительного к аллергическому заболеванию, и, предпочтительнее, когда аллергическое заболевание представляет собой астму или аллергический ринит.

В своем третьем аспекте настоящее изобретение относится к применению композиции, соответствующей первому аспекту изобретения, или любому из предпочтительных вариантов его осуществления, в производстве лекарственного препарата для применения при антигистаминном лечении, которое не вызывает никакой заметной сердечной аритмии, и заключается во введении больному человеку терапевтически эффективного количества соединения формулы I. Предпочтительно, когда такое применение имеет целью производства лекарственного препарата для применения при лечении человека, страдающего от или чувствительного к аллергическому заболеванию; болезни движения; головокружению; ретинопатии или другому заболеванию мелких сосудов, связанному с сахарным диабетом; кашлю, простуде, простудным или гриппозным симптомам; или к недомоганию, боли, лихорадке или общему недомоганию, связанному с такими состояниями. Предпочтительнее, когда упомянутый способ является способом лечения человека, страдающего от или чувствительного к аллергическому заболеванию, которое, предпочтительно, представляет собой астму или аллергический ринит.

Терфенадин обладает антигистаминной активностью и обеспечивает лечение и устранение симптомов различных состояний и расстройств, относящихся к аллергическим заболеваниям, сахарному диабету и другим состояниям; однако этот лекарственный препарат хотя дает надежду на эффективность, оказывает нежелательное действие. Использование метаболических производных терфенадина или их по существу чистых оптических изомеров дает в результате более четкое, зависящее от дозы выявление эффективности, снижает побочное действие и улучшает терапевтический индекс. Следовательно, желательнее применять метаболическое производное терфенадина или его оптически чистый изомер, чем сам терфенадин.

Термин "побочное действие" ("нежелательное действие") включает, но не ограничивается этим, сердечную аритмию, седативный эффект, желудочно-кишечные расстройства, сухость во рту, запоры и диарею. Термин "сердечная аритмия" включает, но не ограничивается этим, желудочковую тахиаритмию, трепетание-мерцание и фибрилляцию желудочков.

Термин "по существу не содержащий S-стереоизомера", как он используется, означает, что метаболическое производное терфенадина, присутствующее в композиции, содержит по крайней мере 90 вес.% R-изомера метаболического производного терфенадина и 10 вес.% или меньше S-производного. В предпочтительном варианте осуществления изобретения термин "по существу не содержащий S- стереоизомера" означает, что метаболическое производное терфенадина в композиции содержит по крайней мере 90 вес.% R-изомера метаболического производного терфенадина и 1% или меньше S-изомера. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения термин "по существу не содержащий S- стереоизомера", как он здесь используется, означает, что метаболическое производное терфенадина в композиции содержит более 99 вес.% R-изомера метаболического производного терфенадина и менее 1 вес.% S-производного. Термины "по существу оптически чистые R-изомеры метаболических производных терфенадина" и "оптически чистые R-изомеры метаболических производных терфенадина" также охватываются приведенными выше определениями.

Термин "по существу не содержащие R-стереоизомера", как он используется здесь, означает, что композиция содержит по крайней мере 90 вес.% S-изомеров метаболических производных терфенадина и 10 вес.% или меньше R-производных. В предпочтительном варианте осуществления изобретения термин "по существу не содержащий R- стереоизомера" означает, что композиция содержит по крайней мере 99 вес. % S-изомеров метаболических производных терфенадина и 1% или меньше R-изомеров. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения термин "по существу не содержащий R- стереоизомера", как он используется здесь, означает, что композиция содержит свыше 99 вес.% S-изомеров метаболических производных терфенадина и менее 1 вес.% R-производных. Эти проценты относятся к общему количеству метаболических производных терфенадина в композиции. Термины "по существу оптически чистые S-изомеры метаболических производных терфенадина" и "оптически чистые S-изомеры метаболических производных терфенадина" также охватываются приведенными выше определениями.

Фраза "терапевтически эффективное количество" означает, такое количество одного или нескольких соединений изобретения, которое обеспечивает благоприятное лечебное действие при антигистаминном лечении, включая лечение или помощь при аллергических заболеваниях, астме, ретинопатии или других заболеваниях мелких сосудов, связанных с сахарным диабетом, болезни движения, головокружении, или кашле, простуде, простудоподобных и/или гриппозных симптомах и недомогании, боли, лихорадке и общем недомогании, связанном с этими состояниями. Примеры аллергических заболеваний включают, но не ограничиваются ими, аллергический ринит, солнечную крапивницу и симптоматический дермографизм. Симптомы, связанные с этими аллергическими заболеваниями, кашлем, простудой, простудоподобные и/или гриппозные симптомы включают, но не ограничиваются ими, чихание, ринорею, слезотечение и болезненную чувствительность кожи. Термин "астма" определяет заболевание, характеризующееся повышенной восприимчивостью трахеи и бронхов к различным раздражителям, что появляется в симптомах, которые включают стерторозное дыхание, кашель и одышку. Термин "головокружение", как он используется здесь, означает головокружение, связанное с движением, высотой, изменением положения тела, но не ограничивается этим. Термин "диабетическая ретинопатия", или "ретинопатия, связанная с сахарным диабетом" относится к заболеванию, вызванному увеличенной проницаемостью капилляров глаза, которая приводит к кровоизлиянию и отеку глаза и может привести к слепоте. Термин "заболевания мелких сосудов, связанные с сахарным диабетом" включает, но не ограничивается этим, диабетическую ретинопатию и периферические сосудистые заболевания.

Разделение оптически чистых изомеров метаболических производных терфенадина может быть осуществлено путем расщепления рацемической смеси энантиомеров метаболических производных терфенадина с применением обычных средств, таких как оптически активная расщепляющая кислота. Кроме того, оптически чистые изомеры метаболических производных терфенадина могут быть получены из рацемической смеси путем ферментного биокаталитического расщепления. См., например, патенты США NN 5057427 и 5077217, описания которых включены в настоящее изобретение в качестве ссылок.

Величина профилактической или лечебной дозы метаболического производного терфенадина или его оптически чистого изомера при экстренной терапии или длительном лечении заболевания будет изменяться в зависимости от тяжести состояния, которое лечат, и способа введения. Доза, а возможно, частота приема дозы также будет изменяться в соответствии с возрастом, весом тела и индивидуальной реакцией пациента. Вообще, интервал суммарной суточной дозы для описанных здесь состояний составляет от 0,01 до 50 мг, которые вводятся в виде разовой дозы или разделенных доз перорально, местно, трансдермально или локально с помощью аэрозоля. Например, предпочтительный интервал суточной дозы при пероральном введении долен составлять от 1 до 500 мг, при этом наиболее предпочтительный интервал суточной дозы при пероральном введении должен составлять от 20 до 200 мг. Кроме того, рекомендуется детям, пациентам старше 65 лет и пациентам, у которых ослаблены функции почек или печени, давать сначала малые дозы, которые затем титруют (корректируют) на основании индивидуальной реакции (реакций) или содержания в крови. Может появиться необходимость в некоторых случаях применить дозы, выходящие за указанные рамки, что будет очевидно для специалистов. Заметим, кроме того, что врачу в клинике или лечащему врачу будет ясно, когда и каким образом прервать, скорректировать или закончить лечение в зависимости от индивидуальной реакции пациента.

Различные термины, такие как "количество, достаточное для облегчения аллергического заболевания, но недостаточное, чтобы вызвать упомянутые побочные эффекты", "количество, достаточное для облегчения при упомянутой астме, но недостаточное, чтобы вызвать упомянутые нежелательные действия", "количество, достаточное для облегчения упомянутой болезни движения, но недостаточное, чтобы вызвать упомянутые нежелательные действия" и "количество, достаточное для облегчения упомянутой ретинопатии и других заболеваний мелких сосудов, связанных с сахарным диабетом, но недостаточное, чтобы вызвать упомянутые побочные эффекты", охватываются упомянутыми выше дозировками и режимом их приема. Кроме того, выражение "фармацевтическая композиция для применения при лечении у человека кашля, простуды, простудоподобных и/или гриппозных симптомов и недомогания, боли, лихорадки и общего недомогания, связанного с этими состояниями, причем упомянутая композиция содержит (i) терапевтически эффективное количество по крайней мере одного метаболического производного терфенадина или его оптически чистого изомера, с (ii) терапевтически эффективным количеством по крайней мере одного нестероидного противовоспалительного средства или ненаркотического аналгетика" и выражение "фармацевтическая композиция для применения при лечении у человека кашля, простуды, простудоподобных и/или гриппозных симптомов и недомогания, боли, головной боли, лихорадки и общего недомогания, связанного с этими состояниями, причем упомянутая композиция включает (i) терапевтически эффективное количество по крайней мере одного метаболического производного терфенадина или его оптически чистого изомера, с (ii) терапевтически эффективным количеством противоотечного средства", так же, как и выражение "терапевтически эффективное количество по крайней мере одного производного α- арил-4-замещенного производного пиперидиноалканола", также охватываются описанными выше дозировками и схемами их применения.

Любой подходящий способ введения может быть использован для обеспечения пациента эффективной дозой композиции по изобретению. Например, могут быть использованы пероральная, ректальная, парентеральная, трансдермальная, подкожная, внутримышечная и подобные формы введения. Лекарственные формы включают таблетки, пастилки, дисперсии, суспензии, растворы, капсулы, накладки и подобные.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения содержат в качестве активного ингредиента метаболическое производное терфенадина или его оптически чистый изомер или их фармацевтически приемлемые соли, и могут также включать фармацевтически приемлемый носитель и, необязательно, другие лечебные ингредиенты.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" включает соли, полученные из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот или оснований, в том числе неорганических кислот или оснований, или органических кислот или оснований. Примерами таких неорганических кислот являются соляная кислота, бромисто-водородная, иодисто-водородная, серная и фосфорная кислоты. Подходящие органические кислоты могут быть выбраны, например, среди алифатических, ароматических, карбоновых и сульфоновых органических кислот, примерами которых являются муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, глюкороновая, малеиновая, фуроевая, глутаминовая, бензойная, антранилиновая, салициловая, фенилуксусная, миндальная,эмбоновая (памовая), метансульфоновая, этансульфоновая, пантотеновая, бензолсульфоновая, стеариновая, сульфаниловая, альгиновая и галактуроновая кислоты. Примерами таких неорганических оснований являются соли металлов, в которые входят алюминий, кальций, литий, магний, калий, натрий и цинк. Подходящие органические основания могут быть выбраны, например, из N,N'-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, меглумаина (N-метилглюкамин), лизина и прокаина.

Композиция настоящего изобретения включает композиции, такие как суспензии, растворы и эликсиры; или носители, такие как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлозы, разбавители, гранулирующие средства, смазки, связующие, дезинтегрирующие средства, и т.п., в случае твердых препаратов (таких как порошки, капсулы и таблетки) для перорального введения, причем твердые препараты для перорального введения предпочтительны перед жидкими препаратами для перорального введения. Наиболее предпочтительными твердыми препаратами для перорального введения являются таблетки.

Вследствие простоты их введения таблетки и капсулы представляют наиболее удобную форму стандартной дозы лекарственного препарата для перорального введения, и в таком случае используют твердые фармацевтические носители. Если желательно, на таблетки может быть нанесено покрытие стандартными техническими приемами, с водой или в отсутствие воды.

Кроме обычных лекарственных форм, упомянутых выше, соединения настоящего изобретения также могут вводиться средствами с регулируемым выделением и/или устройствами для доставки, такими как устройства, описанные в патентах США NN 3845770, 3916899, 3536809, 3598123 и 4008719.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы, облатки, или таблетки, или аэрозольные упаковки, каждая из которых содержит предварительно установленное количество активного ингредиента, в виде порошка или гранул, или в виде раствора или суспензии в водной жидкости, в неводной жидкости, эмульсии масло-в-воде или эмульсии вода-в-масле. Такие композиции могут быть приготовлены любым способом, известным в фармации, но все методы включают стадию приведения в соединение активного ингредиента с носителем, который состоит из одного или нескольких необходимых ингредиентов. Вообще, композиции готовят путем основательного перемешивания до однородного состояния активного ингредиента с жидкими носителями, или с тонко измельченными твердыми носителями, или с теми и другими, и затем, при необходимости, формированием продукта в нужную форму.

Например, таблетки могут быть получены путем прессования или формования, необязательно, с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть приготовлены путем прессования в подходящей машине активного ингредиента в свободно пересыпающейся форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связующим, смазкой, инертным разбавителем, поверхностно-активным или диспергирующим веществом. Формованные таблетки могут быть изготовлены в подходящей машине путем формования смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Желательно, чтобы каждая таблетка содержала от 10 до 150 мг активного ингредиента, и каждая облатка или капсула содержали от 10 до 150 мг активного ингредиента, т.е. метаболического производного терфенадина. Наиболее предпочтительно, когда таблетка, облатка или капсулы содержат одну из трех указанных доз - 30, 60 или 90 мг - активного ингредиента.

Далее изобретение определяется примерами, описывающими детально получение соединения и композиций настоящего изобретения, а также их использования. Специалистам будет ясно, что на практике могут быть осуществлены многочисленные модификации как материалов, так и способов, которые находятся в пределах объема настоящего изобретения.

Примеры Пример 1 А. Получение метил-R-4-[1-гидрокси-4-(4-гидроксидифенилметил-1-пиперидинил)бутил]-α,α- диметилбензолацетата Соединяют 4-( α-гидрокси-α- фенилбензил)пиперидин (4,3 г) с метил-п-(4-хлор-1-оксобутил)-α,α-диметилбензолацетатом (4,5 г), бикарбонатом калия (2,9 г), иодидом калия (приблизительно 50 мг) и метилизобутилкетоном (50 мл), и нагревают с обратным холодильником в течение 48 часов. Добавляют дополнительное количество 4-(α-гидрокси-α- фенилбензил)пиперидина (1,1 г) и нагревание продолжают еще в течение 48 часов. После охлаждения смеси до комнатной температуры добавляют воду и доводят pH раствора приблизительно до 12 путем добавления водного раствора гидроксида натрия. Смесь экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором и сушат над сульфатом натрия. Этилацетат удаляют на роторном испарителе, и остаток обрабатывают 25% этилацетата в гексане. Получающийся в результате осадок отфильтровывают и сушат на воздухе, получают метил-4-[оксо-4-(4-гидроксидифенилметил-1-пиперидинил)-бутил] -α,α-диметилбензолацетат. Этот промежуточный осадок (2,4 г) соединяют с тетрагидрофураном (10 мл) и (+)-β- хлор-диизопинокамфенилбораном (4,5 г) и перемешивают в течение 48 часов. К реакционному раствору добавляют метанол (10 мл) и бикарбонат натрия (1,5 г) и смесь перемешивают в течение 12 часов. Смесь разбавляют этилацетатом (200 мл), промывают насыщенным водным раствором бикарбонта натрия, получают метил-R-4[1-гидрокси-4-(4-гидроксидифенилметил-1-пиперидинил)бутил] -α,α- диметилбензолацетат.

B. R-(+)-4-[1-Гидрокси-4-(4-гидроксидифенилметил-1-пиперидинил)бутил[ -α,α- диметилбензолуксусуная кислота [R-(+)-терфенадинкарбоксилат] Соединяют метил-R-4-[1-гидрокси-4-(4-гидроксидифенилиметил-1-пиперидинил)бутил] диметилбензолацетат (1,2 г) с гидроксидом калия (0,4 г) и этанолом (5 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 7 часов. Этанол удаляют на роторном испарителе и остаток растворяют в воде (2 мл). Водный раствор подкисляют ледяной уксусной кислотой для получения твердого вещества, которое перекристаллизовывают из смеси метанола с этилацетатом (1: 1), и получают R-4-[1-гидрокси-4-(4-гидроксидифенилиметил-1-пиперидинил)бутил] -α,α- диметилбензолуксусную кислоту (R-терфенадинкарбоксилат) (т.пл. 213 - 215^oC).

C. Получение метил-S-4-[1-гидрокси-4-(4-гидроксидифенилметил-1-пиперидинил)бутил] -α,α- диметилбензолацетата Смешивают 4-( α-гидрокси-α- фенилбензил)пиперидин (4,3 г) с метил-п-(4-хлор-1-оксобутил)-α,α-диметилбензолацетатом (4,5 г), бикарбонатом калия (2,9 г), иодидом калия (приблизительно 50 мг) и метилизобутилкетоном (50 мл) и нагревают с обратным холодильником в течение 48 часов. Добавляют дополнительное количество 4-(α-гидрокси-α- фенилбензил)пиперидина (1,1 г) и нагревание продолжают еще в течение 48 часов. После охлаждения смеси до комнатной температуры добавляют воду и доводят pH раствора приблизительно до 12 путем добавляют водного раствора гидроксида натрия. Смесь экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия с соляным раствором и сушат над сульфатом натрия. Этилацетат удаляют на роторном испарителе и остаток обрабатывают 25% этилацетата в гексане. Получающийся в результате осадок отфильтровывают и сушат на воздухе. Получают метил-4-[1-оксо-4-(4-гидроксидифенилметил-1-пиперидинил)бутил] -α,α-диметилбензолацетат. Этот осадок промежуточного соединения (2,4 г) смешивают с тетрагидрофураном (10 мл) и (-)-β- хлордиизопинокамфенилбораном (4,5 г) и перемешивают в течение 48 часов. К реакционному раствору добавляют метанол (10 мл) и бикарбонат натрия (1,5 г) и смесь перемешивают в течение 12 часов. Смесь разбавляют этилацетатом (200 мл), и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, получают метил-S-4-[1-гидрокси-4-(4-гидроксидифенилметил-1-пиперидинил)-бутил] -α,α-диметилбензолацетат. Если упомянутый выше осадок промежуточного соединения вводят во взаимодействие с рацемическим β- хлордиизопинокамфенилбораном, тогда будут получать рацемическую смесь метил-4-[1-гидрокси-4-(4-гидроксидифенилметил-1-пиперидинил)бутил]-α,α-диметилбензолацетата.

DS-(-)-4-[1-Гидрокси-4-(4-гидроксидифенилметил-1-пиперидинил)бутил] -α,α- диметилбензолуксусная кислота [S-(-)-терфенидинкарбоксилат]
Смешивают метил-S-4-[1-гидрокси-4-(4-гидроксидифенилметил-1-пиперидинил)бутил]-α,α-диметилбензолацетат (1,2 г) с гидроксидом калия (0,4 г) и этанолом (5 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 7 часов. Этанол удаляют на роторном испарителе и остаток растворяют в воде (2 мл). Водный раствор подкисляют ледяной уксусной кислотой для получения твердого вещества, которое перекристаллизовывают из смеси метанола с этилацетатом (1: 1), и получают S-(-)-4-[1- гидрокси-4-(4-гидроксидифенилметил-1-пиперидинил)бутил] -α,α-диметилбензолуксусную кислоту (S-терфенадинкарбоксилат) (т. пл. 215 - 218^oC).

Пример 2
Активность соединений изобретения в отношении гистаминного ₁-рецептора оценивают, используя определение связывания [³H]пириламина, которое описано Chang et al., J. Neurochem, 32; 1653 - 1663 (1979). Коротко, испытание проводят следующим образом. Мембраны из мозжечка коровы инкубируют с ³H]-пириламином и переменными концентрациями испытуемого соединения. Реакции проводят в 50 мМ натрийфосфатном буфере (pH 7,5) при 25^oC в течение 30 минут. Реакцию заканчивают быстрой фильтрацией под вакуумом через фильтры из стекловолокна. Определяют радиоактивность, уловленную фильтрами, и сравнивают с контрольными величинами, чтобы удостовериться во взаимодействии испытуемого соединения с H₁-рецептором. Получают следующие результаты (см. табл. 1).

Пример 3
Отдельные вентрикулярные миоциты получают из выделенных сердец кошки обычными техническими приемами. Палочкообразные отдельные клетки хранят в HEPES-буфере и "фиксируют их в кучки-пэтчи" ("patch clamped"), используя пипетки, калиброванные на всасываемый объем. Для записи кривых тока используют усилитель Patch-Clamp L/M-PEC 7 и регистрирующие электроды заполняют раствором аспартата калия. Импульсы напряжения кучек (Clamp) и информацию контролируют компьютером Sperry PC/IT, просматривая мягкие "пэтч"-образования (P Clamp software). Исследуют минимум 4 клетки при каждой опытной концентрации следующих лекарственных препаратов: рацемический терфенадин, рацемический терфенадинкарбоксилат и хинидин (как соединение, выбранное для сравнения). Результаты приводятся ниже (см. табл. 2).

Эти результаты показывают, что терфенадинкарбоксилат, как ни удивительно, не склонен вызывать сердечную аритмию при уровнях доз, при которых существует отчетливый риск такого побочного эффекта, вызываемый самим терфенадином.

Активный ингредиент, который может представлять собой вместо (S) терфенадинкарбоксилата (R)терфенадинкарбоксилат или рацемический терфенадинкарбоксилат, просеивают и смешивают с наполнителями. Смесь засыпают в подходящего размера твердые желатиновые капсулы, состоящие из двух частей, используя подходящие механизмы. Можно приготовить другие дозы, изменяя засыпной вес, а при необходимости, изменяя размер капсулы до подходящего.

Пример 5
Пероральная формулировка - таблетки (см. табл. 4).

Активный ингредиент, который может представлять собой вместо (R)-терфенадинкарбоксилата (S)-терфенадинкарбоксилат или рацемический терфенадинкарбоксилат, просеивают и смешивают с лактозой до образования однородной смеси. Добавляют соответствующий объем воды и порошки гранулируют. После высушивания гранулы просеивают и смешивают со стеаратом магния. Полученные в результате гранулы прессуют в таблетки нужной формы. Таблетки с другой эффективностью могут быть получены путем изменения соотношения активного ингредиента и наполнителя (наполнителей) или массы для прессования.

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция, включающая метаболит терфенадина формулы

или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель, для лечения аллергического ринита, не вызывающая сердечной аритмии, отличающаяся тем, что она содержит 15 - 90 вес.% метаболита терфенадина в форме R-(+)-стереоизомера, по существу свободного от S-(-)-изомера, и 85 - 10 вес.% фармацевтически приемлемого носителя или наполнителя.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит около 25 - 600 мг нестероидного противовоспалительного средства или ненаркотического анальгетика.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что она содержит около 50 - 300 мг противовоспалительного средства или анальгетика.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит около 5 - 150 мг противозастойного или противоотечного средства.

5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что она содержит около 10 - 75 мг противозастойного или противоотечного средства.

6. Фармацевтическая композиция, включающая метаболит терфенадина формулы

или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель, для лечения аллергического ринита, не вызывающая сердечной аритмии, отличающаяся тем, что она содержит 15 - 90 вес.% метаболита терфенадина в форме S-(-)-стереоизомера, по существу свободного от R-(+)-изомера, и 85 - 10 мас.% фармацевтически приемлемого носителя или наполнителя.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит около 25 - 600 мг нестероидного противовоспалительного средства или ненаркотического анальгетика.

8. Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что она содержит около 50 - 300 мг противовоспалительного средства или анальгетика.

9. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит около 5 - 150 мг противозастойного или противоотечного средства.

10. Фармацевтическая композиция по п.9, отличающаяся тем, что она содержит около 10 - 75 мг противозастойного или противоотечного средства.

11. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы I

или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель, для лечения аллергического ринита, не вызывающая сердечной аритмии, отличающаяся тем, что она содержит 15 - 90 вес.% метаболита терфенадина формулы I и 85 - 10 вес.% фармацевтически приемлемого носителя или наполнителя.

12. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит около 25 - 600 мг нестероидного противовоспалительного средства или ненаркотического анальгетика.

13. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что она содержит около 50 - 300 мг противовоспалительного средства или анальгетика.

14. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит около 5 - 150 мг противозастойного или противоотечного средства.

15. Фармацевтическая композиция по п.14, отличающаяся тем, что она содержит около 10 - 75 мг противозастойного или противоотечного средства.

16. Фармацевтическая композиция в форме перорального твердого препарата, включающая 60 мг соединения формулы

или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого носителя или наполнителя, для лечения аллергического ринита, не вызывающая сердечной аритмии.

17. Фармацевтическая композиция по п.16, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит эффективное количество нестероидного противовоспалительного средства или ненаркотического анальгетика.

18. Фармацевтическая композиция по п.16, отличающаяся тем, что она содержит около 25 - 600 мг противовоспалительного средства или анальгетика.

19. Фармацевтическая композиция по любому из пп.16 - 18, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит эффективное количество противозастойного или противоотечного средства.

20. Фармацевтическая композиция по п.19, отличающаяся тем, что она содержит около 5 - 150 мг противозастойного или противоотечного средства.

РИСУНКИ

Рисунок 1