Таблетки диазолина, полученные на основе комплекса включения субстанции с -циклодекстрином, обладающие антигистаминным действием

 

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии, касается таблеток диазолина, приготовленных на основе комплекса включения субстанции с β-циклодекстрином, обладающих антигистаминным действием. Таблетки содержат диазолин, β-циклодекстрин, кислоту стеариновую, тальк, крахмал и аэросил в определенном соотношении и обладают улучшенной биодоступностью и уменьшенным раздражающим действием. 1 табл.

Изобретение относится к области фармации, а именно к новым композициям известных лекарственных веществ, в частности к получению таблеток диазолина.

Известны таблетки диазолина, покрытые оболочкой, по 50 и 100 мг, выпускаемые украинским АО "Фармак", и драже диазолина по 50 и 100 мг, выпускаемые АО "Щелковский витаминный завод", ОАО "Акрихин" [Регистр лекарственных средств России. - М.: Инфармхим, 1993. - 1006 с.; Справочник Видаль. - М.: АстраФармСервис, 1997. - 1504 с.].

Установлено, что биологическая доступность диазолина в драже относительно перорально введенной субстанции составляет 28-30% [Назаров У.З., Тищенкова И. Ф., Холодов Л.Е., Хим.-фармац. журн., 25 (12), 11-13 (1991)]. При однократном приеме препарата фармакологический эффект наступает очень медленно, что связано с плохой растворимостью диазолина в воде. Следует отметить, что при проведении теста "Растворение" за 45 мин из драже высвобождается менее 75% диазолина, что не соответствует требованиям Государственной Фармакопеи XI издания [Государственная Фармакопея СССР XI. - М.: Медицина, 1990. - Вып. 2. - С. 156.].

При приеме внутрь драже диазолина оказывают сильное раздражающее действие на слизистую оболочку желудка, что вызывает неприятные ощущения у больных после приема препарата.

Целью изобретения является получение таблеток диазолина, обладающих высокой биологической доступностью и меньшим раздражающим действием.

Поставленная цель достигается приготовлением таблеток диазолина на основе комплекса включения препарата с β- циклодекстрином. Известно, что β-циклодекстрин может образовывать с лекарственными веществами "комплексы включения", в результате чего происходит улучшение их биофармацевтических свойств, что создает возможность снизить дозы препаратов и степень повреждающего воздействия.

Образование комплексов включения сопровождается следующими процессами: улучшаются растворимость и биологическая доступность, стабилизируются процессы гидролиза, окисления, дегидратации, улучшаются органолептические свойства, предотвращается гидролиз и др. [Штейман А.А., Журн. ВХУ им. Д.И.Менделеева, 5, 514-519 (1985); Паппель К.Э., Дихтярев С.И., Сугробова Н.П., Итоги науки и техники. Микробиология, 21 (2), 74- 127 (1988); Чайка Л.А., Хаджай Я.И., Либина В.В., Хим.-фармац. журн.24 (7-8), 19-23 (1990)].

Теоретическим обоснованием предлагаемого изобретения является следующее: Предварительное изучение взаимодействия β- циклодекстрина с диазолином в водных растворах методом "фазовой растворимости", предложенным R. Higuchi и Т. Connors [Higuchi R., Connors Т., Anal.Chem.Ind., 4, 117-219 (1965)] показало, что с ростом концентрации β-циклодекстрина происходит пропорциональное возрастание концентрации диазолина в воде, причем это увеличение практически останавливается при концентрации β- циклодекстрина 1,5-2·10^-2 М. Присутствие β- циклодекстрина позволяет в 13 раз увеличить растворимость диазолина в воде.

Это свидетельствует о наличии взаимодействия между диазолином и β-циклодекстрином с образованием соединений, ограниченно растворимых в воде, предположительно комплексов включения.

Константа образования, рассчитанная по результатам метода "фазовой растворимости" и равная 5,64·10^-2 M^-1, свидетельствует об образовании слабого комплекса.

Для получения комплексов включения был выбран метод механического диспергирования, как широко распространенный в последнее время.

Получение комплексов включения диазолина с β-циклодекстрином проводили в молярных соотношениях 1: 1, 1:2 и 1: 3. При этом учитывали влияние времени диспергирования и присутствие растворителей (вода, 50% спирт этиловый).

Динамику растворимости диазолина из полученных комплексов включений изучали на приборе "вращающаяся корзинка" по методике Государственной Фармакопеи XI издания. Параллельно изучалась динамика растворимости диазолина из физической смеси с β-циклодекстрином в соотношении 1: 2 с использованием 50% спирта этилового при диспергировании в течение одного часа.

На основе этих комплексов было получено несколько композиций таблетируемых масс, из которых затем методом прямого прессования получены таблетки. Таблетки проанализированы по тестам "Распадаемость" и "Растворение". Определение растворимости проводили в различных средах растворения (воде; боратном буферном растворе с pH 9,0; 1,5% растворе натрия гидрокарбоната).

Было установлено, что лучшей средой растворения является боратный буферный раствор, а наибольшее высвобождение диазолина (более 75%) обеспечивают таблетки следующего состава: Диазолин - 0,05 β -Циклодекстрин - 0,14 Кислота стеариновая - 0,0023 Тальк - 0,0068 Крахмал - 0,0060 Аэросил - 0,023 Изучение раздражающего действия предлагаемых таблеток проводили на белых крысах. Для проведения опыта использовали 18 белых крыс средней массы 180-200 г. В каждой группе было по 6 животных, получавших обычный корм и доступное питье. В течение четырех дней крысам 1 раз в сутки перорально вводили: 1 группе - по 0,05 г субстанции диазолина; 2 группе - по 0,5 г драже диазолина; 3 группе - по 1 таблетке диазолина, что соответствовало суточной дозе 250 мг/кг. На четвертый день крысы были усыплены эфиром и забиты. Затем крысам вскрывали брюшную полость, изолировали желудки, разрезали их по большой кривизне и тщательно осматривали, обращая особое внимание на цвет слизистой, характер складчатости, наличие инъецированных сосудов и петехий (табл.).

Полученные в данном эксперименте результаты позволили установить, что применение диазолина в виде таблеток на основе комплекса включения с β-циклодекстрином позволит в 7 раз уменьшить количество петехий относительно субстанции и в 2 раза относительно драже. Количество инъецированных сосудов уменьшилось в 19 и 12 раз соответственно.

Примеры получения таблеток Пример 1
Диазолин - 0,046
β-Циклодекстрин - 0,13
Кислота стеариновая - 0,0021
Тальк - 0,0063
Крахмал - 0,0056
Аэросил - 0,021
Пример 2
Диазолин - 0,050
β-циклодекстрин - 0,14
Кислота стеариновая - 0,0023
Тальк - 0,0068
Крахмал - 0,0060
Аэросил - 0,023
Пример 3
Диазолин - 0,054
β-циклодекстрин - 0,15
Кислота стеариновая - 0,0025
Тальк - 0,0073
Крахмал - 0,0065
Аэросил - 0,025
Существенным отличительным признаком предлагаемого изобретения является получение таблеток диазолина на основе комплекса включения субстанции с β-циклодекстрином.

Преимуществами предлагаемых таблеток диазолина являются:
1. Улучшение биодоступности диазолина благодаря увеличению его растворимости при образовании комплекса включения с β-циклодекстрином.

2. Снижение раздражающего действия препарата на слизистую оболочку желудка.

3. Упрощение технологического процесса за счет исключения стадии покрытия оболочкой или дражирования.

Формула изобретения

Таблетки диазолина, обладающие антигистаминным действием, полученные методом прямого прессования, отличающиеся тем, что таблетированию подвергают продукт взаимодействия субстанции диазолина с β-циклодекстрином в присутствии вспомогательных веществ: кислоты стеариновой, талька, крахмала и аэросила в следующем соотношении на 1 таблетку в г:
Диазолин - 0,046 - 0,054
β-Циклодекстрин - 0,13 - 0,15
Кислота стеариновая - 0,0021 - 0,0025
Тальк - 0,0063 - 0,0073
Крахмал - 0,0056 - 0,0065
Аэросил - 0,021 - 0,025я

РИСУНКИ

Рисунок 1