Способ получения диэтиламида никотиновой кислоты

 

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения диэтиламида никотиновой кислоты, который может найти применение в фармацевтической промышленности для получения препарата "Кордиамин". Описывается способ получения диэтиламида никотиновой кислоты, включающий конденсацию никотиновой кислоты с диэтиламином в присутствии хлорокиси фосфора, при этом реагенты в реакцию вводят в определенной последовательности: раствор диэтиламина и никотиновой кислоты добавляют к кипящему раствору хлорокиси фосфора в том же растворителе. Технический результат - уменьшение себестоимости продукта за счет повышения выхода, снижения расхода растворителя, упрощения процесса. 1 табл.

Изобретение относится к области органической химии и может найти применение в фармацевтической промышленности для получения препарата "Кордиамин".

Известен одностадийный каталитический метод синтеза диэтиламида никотиновой кислоты (ДЭАНК), заключающийся в пропускании смеси никотиновой кислоты с диэтиламином над водоотнимающим катализатором (например, силикагель) при температурах 250-300^oС (А.с. СССР 218185). Недостатками этого метода являются: образование ряда побочных продуктов за счет реакции диспропорционирования диэтиламина и декарбоксилирования никотиновой кислоты, что приводит к увеличению расходных коэффициентов основного сырья и низкому выходу целевого продукта (75-77%); необходимость высоких температур. Следствием указанных недостатков является непригодность данного способа для промышленного использования.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемым результатам к предлагаемому является известный способ конденсации никотиновой кислоты с диэтиламином в присутствии хлорокиси фосфора (Пат. Польши 43588 и 125222).

Согласно этому способу к 900 мл толуола добавляют 123 г (0,69 моль) никотиновой кислоты, отгоняют около 300 мл толуола с целью обезвоживания смеси, затем после охлаждения до 20-25^oС через обратный холодильник прикапывают 88 г (1,2 моль) диэтиламина, растворенного в 70 мл безводного толуола, далее к содержимому реактора прикапывают при температуре 25-40^oС 76 г (0,5 моль) хлорокиси фосфора, нагревают до кипения и выдерживают при этой температуре (100-110^oС) 10 часов.

По окончании процесса конденсации реакционную массу охлаждают до 20^oС, добавляют 100 мл воды и соды до щелочной реакции по фенолфталеину. Полученный продукт экстрагируют толуолом, отделяют от водного слоя, растворитель отгоняют. После охлаждения очищают водным раствором перекиси водорода и активированным углем, фильтруют, удаляют растворитель. ДЭАНК доводят до рН 6,0-6,8 с помощью серной кислоты и перегоняют под вакуумом. Выход: 85-87%.

Этот способ позволяет повысить выход целевого продукта до 85-87%, что, однако, недостаточно для эффективного промышленного использования. С этой точки зрения существенным недостатком также является большой расход растворителя.

В рамках данной заявки решается проблема уменьшения себестоимости продукта за счет повышения выхода, снижения расхода растворителя, упрощения процесса (исключена операция азеотропной отгонки толуола с целью обезвоживания смеси), практически количественной регенерации растворителя, что позволяет на этой основе разработать более эффективный промышленный способ производства диэтиламида никотиновой кислоты.

Эта задача решается тем, что реагенты в реакцию вводят в определенной последовательности: раствор никотината диэтиламина в растворителе, полученный путем добавления диэтиламина в раствор никотиновой кислоты в растворителе, прикапывают к кипящему раствору хлорокиси фосфора в растворителе. В качестве растворителя используются алкилароматические растворители, в т.ч. толуол, ксилолы.

Указанные приемы позволяют повысить выход целевого продукта даже при выделении продукта простым разделением водного и органического слоев до 91,5%, а при дополнительной экстракции водного слоя растворителем - до 93,0%; исключить операцию азеотропной отгонки растворителя; существенно снизить расход растворителя (в 2,5 раза).

Синтез диэтиламида никотиновой кислоты можно представить следующими уравнениями: 1. С₅Н₅N-СООН+NН(С₂Н₅)₂-->С₅Н₅N-СООН•NН(С₂Н₅)₂ 2. 3C₅H₅N-COOH•NH(C₂H₅)₂+РОСl₃--> 3C₅H₅N-CON(C₂H₅)₂•HCl+Н₃РO₄ 3. 3C₅H₅N-CON(C₂H₅)₂•HCl+Н₃РO₄+КОН--> С₅Н₅N-СОN(С₂Н₅)₂+KCl+К₃РO₄ Пример 1.

В колбу с мешалкой загружают 43,52 г (0,35 моль) никотиновой кислоты и 70 мл (0,66 моль) толуола и при перемешивании добавляют 28,44 г (0,385 моль) диэтиламина. Перемешивание продолжают до полного растворения никотиновой кислоты. Полученный раствор переносят в капельную воронку.

В стеклянный реактор емкостью 500 мл, снабженный холодильником с хлоркальциевой трубкой и капельной воронкой с раствором никотината диэтиламина, загружают 27,10 г (0,175 моль) хлорокиси фосфора и 60 мл (0,56 моль) толуола. Раствор нагревают до кипения и начинают приливать раствор никотината диэтиламина из капельной воронки в течение 2,5-3 часов, затем реакционную массу перемешивают при кипении до завершения реакции. После этого реакционную массу охлаждают до 70^oС и при перемешивании добавляют 27 г (1,5 моль) воды и продолжают охлаждение до 20-25^oС. При этой температуре в реакционную смесь добавляют из капельной воронки 50%-ный раствор КОН (109,61 г) с такой скоростью, чтобы температура в реакторе не поднималась выше 30^oС. После добавления всей щелочи реакционную массу выдерживают при перемешивании еще 30 мин, образовавшийся органический и водный слой разделяют. Водный слой дополнительно экстрагируют толуолом. Экстракт объединяют с органическим слоем и отгоняют толуол, который повторно используют в следующей операции синтеза. Кубовый остаток последовательно обрабатывают окислителем, адсорбентом, доводят рН до 6,8-7,8 и перегоняют под вакуумом.

Получают 58,59 г (93,0%) ДЭАНК, отвечающего всем требованиям ФС 42-2992-93. Т_{затверд}=22,5^oС; d=1,065; n⁴ _D=1,526. Литературные данные: d=1,0650; n⁴ _D=1,5252 (ЖПХ, 1969, т. 42, с. 666-671).

Пример 2.

Способ по примеру 1, но в качестве растворителя используют о-, м- и п-ксилолы.

Получают 58,90 г (93,5%) ДЭАНК, отвечающего всем требованиям ФС 42-2992-93. Т_{затверд}=23,0^oС; d=1,064; n⁴ _D=1,526.

Пример 3.

Способ по примеру 1, но продукт выделяют простым разделением водного и органического слоев без дополнительной экстракции водного слоя.

Получают 57,68 г (91,5%) ДЭАНК, отвечающего всем требованиям ФС 42-2992-93. Т_{затверд}=22,5^oС; d=1,065; n⁴ _D=1,526.

Формула изобретения

Способ получения диэтиламида никотиновой кислоты, включающий конденсацию никотиновой кислоты с диэтиламином в присутствии хлорокиси фосфора, отличающийся тем, что реагенты в реакцию вводят в определенной последовательности: раствор диэтиламина и никотиновой кислоты добавляют к кипящему раствору хлорокиси фосфора в том же растворителе.

РИСУНКИ

Рисунок 1