Способ получения 8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-илового эфира индол-3-карбоновой кислоты
Авторы патента:
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-илового эфира индол-3-карбоновой кислоты, гидрохлорид которого является субстанцией трописетрона и применяется как противорвотное средство, эффективное при рвоте, обусловленной химиотерапией противоопухолевыми препаратами. Описывается способ получения 8-метил-8-азабицикло[3,2,1] окт-3-илового эфира индол-3-карбоновой кислоты путем взаимодействия N-метил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ола с производным индола, при этом в качестве производного индола используют 3-трихлорацетилиндол, реакционную смесь кипятят в среде кислородсодержащих растворителей в присутствии следов едких щелочей и целевой продукт выделяют известным способом. Технический результат - предложенный способ исключает применение пожаровзрывоопасного бутиллития, не требуется трудоемкой очистки конечного продукта и используемое исходное соединение является доступным.
Изобретение относится к области органической химии и синтеза медицинских препаратов, конкретно к способу получения 8-метил-8-азабицикло [3,2,1] окт-3-илового эфира индол-3-карбоновой кислоты формулы I 
гидрохлорид которого является субстанцией трописетрона и применяется как противорвотное средство, эффективное при рвоте, обусловленной химиотерапией противоопухолевыми препаратами (Машковский М.Д. Лекарственные препараты. - М.: Медицина, 1993г.-T.I.-235с.) Известен способ получения 8 -метил-8-азабицикло [3,2,1] окт-3-илового эфира индол-3-карбоновой кислоты взаимодействием раствора хлорангидрида индол-3-карбоновой кислоты в тетрагидрофуране (ТГФ) с литиевым алкоголятом N-метил-8-азабицикло [3,2,1] октан-3-ола, приготовленным из N-метил-8-азабицикло [3,2,1] октан-3-ола (тропина) и бутиллития в гексане в среде абсолютного ТГФ при 20oС. После разложения реакционной смеси раствором соды продукт реакции экстрагируют дихлорметаном. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией и кристаллизуют из смеси дихлорметана-этилацетата. Выход не приведен. Температура плавления 201-202oС (Температура плавления гидрохлорида 8-метил-8-азабицикло [3,2,1] окт-3-илового эфира индол-3-карбоновой кислоты 283-285oС (с разложением)). (Патент 4789673 США, МКИ4 А 61 К 31/46. Heterocyclic corboxylic acid amides and esters. / Peter Donatsch (Switzerland). Gunter Engel (Germany), Bruno Hugl (Switzerland). - N 119360; Заяв. 10.11.1987, Опубл. 6.12.1988; НКИ 546/112.-10с.) Недостатками известного способа являются: а) использование пожаровзрывоопасного бутиллития; б) применение дорогостоящей индол-3-карбоновой кислоты; в) большой расход силикагеля для очистки целевого соединения (250 г на 6,35 г и 4,8 г исходных N-метил-8-азабицикло [3,2,1] октан-3-ола (тропина) и хлорангидрида индол-3-карбоновой кислоты соответственно).
Механизм реакции заключается в галоформенном разложении 3-трихлорацетилиндола при взаимодействии с алкоголятом N-метил-8-азабицикло [3,2,1] октан-3-ола. Такая реакция хорошо протекает при синтезе эфиров индол-3-карбоновой кислоты и различных первичных спиртов (Келарев В.И. и др. Синтез функционально-замещенных производных индол-3- карбоновых кислот. - ЖОрХ - 1992. - Т.28, в.12 - с.2561-2568). Нами найдены условия, при которых эта реакция успешно протекает со вторичными спиртами, представителем которых является N-метил-8-азабицикло [3,2,1] октан-3-ол (тропин). Пример 1. В 250 мл 1,4-диоксана растворяют 26,6 г (0,1 моля) 3-трихлорацетилиндола и 21,1 г (0,15 моля) безводного N-метил-8-азабицикло [3,2,1] октан-3-ола, затем добавляют 2 капли концентрированного раствора едкого натрия и нагревают реакционную смесь до кипения. В течение 1 часа отгоняют 25-35 мл растворителя, после чего продолжают нагревать до кипения в течение 24 часов (контроль за ходом и окончанием реакции определяют путем тонкослойной хроматографии на пластинках Silyfol, элюент-хлороформ). Растворитель отгоняют при пониженном давлении (25-30 мм рт. ст.). К охлажденному остатку приливают 50 мл серного эфира, перемешивают, фильтруют N-метил-8-азабицикло [3,2,1] октан-3-иловый эфир индол-3-карбоновой кислоты. Получают 19,9 г (70%) целевого продукта (I). Температура плавления 203oС (из ацетона). Аналогичные результаты получены при использовании в качестве растворителя диметилового эфира диэтиленгликоля и производных 1,3-диоксана. Пример 2. 2,8 г (0,01 моля) 8-метил-8-азабицикло [3,2,1] окт-3-илового эфира индол-3-карбоновой кислоты растворяют в 20 мл ацетона и приливают насыщенный раствор хлористого водорода до слабой кислой реакции. Полученную смесь выливают в 70 мл серного эфира, перемешивают. Спустя 1 час выделившейся осадок отфильтровывают, промывают 20 мл серного эфира. Получают 2,88 г (90%) гидрохлорида 8-метил-8-азабицикло [3,2,1] окт-3-илового эфира индол-3-карбоновой кислоты с температурой плавления 282-284oС (с разложением). Заявленный способ получения 8 -метил-8-азабицикло [3,2,1] окт-3-илового эфира индол-3-карбоновой кислоты имеет следующие преимущества перед известным:а) не требуется применение пожаровзрывоопасного бутиллития;
б) не требуется трудоемкой очистки конечного продукта;
в) исходный 3-трихлорацетилиндол является доступным химическим соединением, получаемым в одну стадию из индола и хлорангидрида трихлоруксусной кислоты с выходом 71% ( Bergmann I. The Reaction of N-Acylpyridinium Salts with Indole. - J. Heterosycl. Chem. - 1970. - Vol. 7, N 5. - P. 1071-1076).
Формула изобретения
Похожие патенты:
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям
Способ очищения сырого кокаина // 2542
N-замещенные 2-цианопирролидины // 2180901
Изобретение относится к N-(N'-замешенный глицил)-2-цианопирролидину формулы I, где R обозначает: а) 1R1aN (CH2)m-, где R1 обозначает пиридинильный или пиримидинильный фрагмент, необязательно одно- или двузамещенный независимо друг от друга галогеном, трифторметилом, циано- или нитрогруппой; R1a обозначает водород или С1-С8 алкил, m равно 2,3, б) С3-С12 циклоалкил, необязательно однозамещенный в положении 1 С1-С3 гидроксиалкилом, в) R2(CH2)n-, где либо R2 обозначает фенил, необязательно одно-, дву- или тризамещенный выбранными независимо друг от друга С1-С4 алкоксигруппой, галогеном или фенилтиогруппой, необязательно однозамещенной в фенильном кольце гидроксиметилом; или обозначает С1-С8 алкил, [3.1.1] бициклический карбоциклический фрагмент, необязательно одно- или многозамещенный С1-С8 алкилом, пиридинильный или нафтильный фрагмент, или циклогексенил, или адамантил и n равно 1-3, либо R2 обозначает феноксигруппу; и n равно 2; г) (R3)2CH(CH2)2-, где каждый R3 независимо обозначает фенил; д) R4(CH2)р-, где R4 обозначает 2-оксопирролидинил или С2-С4 алкокси; и р равно 2-4, е) изопропил, необязательно однозамещенный в положении 1 С1-С3 гидроксиалкилом, ж) R5, который обозначает инданил пиперидинильный фрагмент, необязательно замещенный бензилом, [2.2.1] - или [3.1.1] бициклический карбоциклический фрагмент, необязательно одно- или многозамещенный С1-С8 алкилом, адамантил или С1-С8 алкил, необязательно одно- или многозамещенный независимо друг от друга гидроксигруппой, гидроксиметилом или фенилом, необязательно одно- или двузамещенным выбранным независимо друг от друга С1-С4 алкилом, С1-С4 алкоксигруппой или галогеном, в свободной форме или в форме кислотно-аддитивной соли
4-(ариламинометилен)-2,4-дигидропиразол-3-оны, способ их получения и фармацевтическая композиция // 2180659
Изобретение относится к 4-(ариламинометилен)-2,4-дигидропиразол-3-онам общей формулы I, где R1 обозначает бензил, алкоксибензил с 1-3 С-атомами в алкильной части, незамещенный или замещенный однократно - трехкратно амино, ацилом, галогеном, нитро, CN, АО-, карбоксилом, карбамоилом, N-алкилкарбамоилом, N, N-диалкилкарбамоилом (с 1-6 С-атомами в алкильной части), A-CO-NH-, А-О-СО-NH-, А-О-СО-NA-, SO2NR4R5 (R4 и R5 могут обозначать Н или алкил с 1-6 С-атомами или NR4R5 представляет 5- или 6-членное кольцо, на выбор с другими гетероатомами, как N, или О, которое может быть замещено А), А-СО-NH-SO2-, A-CO-NA-SO2-, (А-SO2-)2N-, тетразолилом фенил; или пиридил; R2 обозначает алкил с 1-5 С-атомами, этоксикарбонилметил, гидроксикарбонилметил; R3 обозначает неразветвленный или разветвленный алкил с 1-5 С-атомами, неразветвленный или разветвленный алкокси с 1-5 С-атомами или СF3 А обозначает неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 С-атомами или СF3, а также к их солям
Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или их солям, где X, Y независимо - водород, галоген; Z - кислород; Q выбирают среди Q1-Q9, описанных в формуле изобретения и содержащих гетероциклы с азотом и серой; Ar - пиридил, пиримидил, пиридазинил, триазолил, тиазолил, изотиазолил или фенил, или пиридил, пиримидил, пиридазинил, триазолил, тиазолил, изотиазолил или фенил, замещенный заместителями до пяти, когда Q - Q3 или Q6, замещенный фенил исключается
Производные карбоновых кислот // 2180335
Изобретение относится к новым производным карбоновой кислоты общей формулы I, содержащим гетероциклические кольца
Изобретение относится к новым 1-(бифенил-4-ил)метил-1Н-1, 2,4-триазольным соединениям и 1-(бифенил-4-ил)метил-4Н-1,2,4-триазольным соединениям, причем каждое из них имеет в качестве заместителя во 2'-положении (2,4-диоксопирролидин-5-илиден)метил или (2,4-диоксотетрагидрофуран-5-илиден)метил и их соли
Изобретение относится к новым бициклическим карбоксамидам формулы (i), в которой (1) X представляет N и (а) Z представляет =СR1-CR2 и Y представляет N, (в) Z представляет =СR1 и Y представляет О, S или NR4, или (с) Z представляет = СR1-N= и Y представляет СR2, или (2) X представляет NR4, Z представляет СR1= и Y представляет N, Q представляет О, R1 и R2 представляют СОR6, С(= NOR6)R13, алкил-С(=NOR6)R13, NR8R9, CF3, или R6, R3 представляет С1-6 алкоксигруппу, R4 представляет Н или алкил, R5 представляет гетероарил, необязательно замещенный галогеном, алкилом, CONR11R12, CF3 или CN, арил, замещенный галогеном; R6 представляет Н, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероцикл, арилалкил, гетероарилалкил или гетероциклоалкил, R7 представляет алкил, гидрокси, OR10, NR8R9, CN, СO2H, СO2R10, CONR11R12, R8 и R9 представляют Н или алкил, или NR8R9 представляет гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное R14, R10 представляет алкил, гетероцикл, R11 и R12 представляют Н или алкил, R13, R14 и R15 представляют алкил, Y представляет О и n равно 2-4, их фармацевтически приемлемым солям
Изобретение относится к способу получения соединений формулы (I), заключающемуся в том, что соединение формулы (IX): в которой R1' имеет вышеуказанное значение и М представляет атом водорода или радикал R2' который имеет значения, указанные выше для R2, в которых возможные реакционные функции могут быть защищены защитными группами, подвергают реакции с соединением формулы (VIII), определенной выше, для получения продукта формулы (X): в которой R1' М и R4' имеют указанные выше значения, полученное соединение формулы (X), при условии, если М означает R2' определенный выше, подвергают реакции галогенирования, с получением продукта формулы (XI): в которой R1', R2', R4' и Hal имеют указанные выше значения, который подвергают реакции обмена галоген-металл, затем реакции с соединением формулы (XII): в которой R9' имеет значения, указанные в пункте 1 для R9, в которых возможные реакционные функции могут быть защищены защитными группами, и получают продукт формулы (I2): в которой R1', R2', R4' и R9' имеют вышеуказанные значения и, при необходимости, или осуществляют взаимодействие продукта формулы (I2) с соединением формулы (XV): O=C=N-R6' (XV) в которой R6' имеет значения, указанные в пункте 1 для R6, в которых возможные реакционные функции могут быть защищены защитными группами, для получения продукта формулы (I3): в которой R1', R2', R4', R6' и R9' имеют вышеуказанные значения, или продукт формулы (I2) подвергают реакции омыления с получением продукта формулы (I4): в которой R1', R2', R4' и R9' имеют вышеуказанные значения, который подвергают реакции с COCl2 для получения продукта формулы (I5): в которой R1', R2', R4' и R9' имеют вышеуказанные значения, или же продукт формулы (X) при условии, что M означает атом водорода, подвергают реакции галогенирования для получения продукта формулы (XIV): в которой R1', R4' и Hal имеют вышеуказанные значения, который подвергают реакции обмена галоген-металл, затем обработке соединением формулы (IVa), (IVb), (IVc), (IVd) или (IVe), определенной выше, чтобы получить продукт формулы (I6): в которой R1', R4', Hal и R3'' имеют вышеуказанные значения, полученное соединение подвергают реакции обмена галоген-металл, затем обработке соединением формулы (IVa') (IVb'), (IVc'), (IVd') или (IVe'), определенной выше, для получения продукта формулы (I7): в которой R1', R4', R2'' и R3'' имеют вышеуказанные значения; затем полученные выше продукты формул I2, I3, I4, I5, I6, I7, которые представляют собой продукт формулы I, выделяют либо подвергают, если необходимо, одной или нескольким реакциям превращения для получения других продуктов формулы I, в любом порядке: а) этерификации кислотной функции, b) омылению функции сложного эфира до кислотной функции, с) превращению функции сложного эфира в функцию ацила, d) превращению цианофункции в кислотную функцию, е) превращению кислотной функции в амидную функцию, затем, в случае необходимости, в функцию тиоамида, f) восстановлению карбоксифункции до спиртовой функции, g) превращению функции алкокси в функцию гидроксила или же функции гидроксила в функцию алкокси, h) окислению спиртовой функции до альдегидной, кислотной или кето-функции, i) превращению радикала формил в радикал карбамоил, j) превращению радикала карбамоил в радикал нитрил, k) превращению радикала нитрил в тетразолил, l) окислению алкилтиогруппы или арилтиогруппы до соответствующего сульфоксида или сульфона, m) превращению функции сульфида, сульфоксида или сульфона в функцию соответствующего сульфоксимина, n) превращению функции оксо в функцию тиоксо, о) превращению радикала в радикал р) превращению кислотной функции в функцию q) превращению функции бета-кето-сульфоксида в функцию альфа-кетотиоэфира, r) превращению карбамата в мочевину и, в частности, сульфонилкарбамата в сульфонилмочевину, s) удалению защитных групп, которые могут защищать реакционные функции, t) солеобразованию при помощи минеральной или органической кислоты или при помощи основания, u) расщеплению рацемических форм соединений формулы (I) с получением изомеров, энантиомеров и диастереоизомеров
Изобретение относится к новым сульфонамидным производным или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибитора действия рецепторов эндотелина и могут найти применение при лечении заболеваний, связанных с нарушением в системе кровообращения, таких как гипертония, ишемия, стенокардия, спазмы кровеносных сосудов, а также к фармацевтическому препарату на их основе
Способ получения производных индола // 2176243
Изобретение относится к способу получения производных индола общей формулы 1, представляющих интерес в качестве полупродуктов в синтезе пирролоиндолов и митомициноидов, где R1 и R2 означают ОСН3, R означает Ph (la), или R означает трет-Вr-Ph (1б), или R означает СН3 (1в); или R1 и R2 означают Н, R означает Ph (1г), или R означает р-СН3 (1д), или R означает р-Вr-Ph (1е), или R означает p-Cl-Ph (1ж)
Изобретение относится к новым гетероциклическим производным формулы I, где один из R1, R2, R5 являются карбокси, C2-C5-алкоксикарбонилом, C1-C8 алкилом, замещенным гидрокси, карбокси, C2-С5-алкоксикарбонилом или группой формулы - NR9R10, где R9, R10 каждый независимо является C1-C6 алкилом, а два других каждый независимо является атомом водорода, C1-C6 алкилом или C1-C6 алкокси; R3 либо R4 группа - NHCOR7, где R7-C1-C20 алкил, C1-6 алкокси, - C1-C6 алкил, C1-C6 алкилтио- C1-C6 алкил, C3-C8- циклоалкил, C3-C8 циклоалкил -C1-С3 алкил, фенил, фенил -C1-C4 алкил, группа -NHR8, где R8-C1-C20 алкил, а другие являются атомом водорода, C1-C6 алкилом или C1-C6 алкокси; R6-C1-C20 алкил, C3-C12 алкенил, C1-C6 алкокси C1-C6 алкил, C1-C6 алкилтио C1-C6 алкил, C3-C8 циклоалкил, C3-C8 циклоалкил, C3-C8 циклоалкил -C1-С3 алкил, фенил C1-C4 алкил; Z является структурой формулы и является связующей группой с атомом азота при условии, что когда один из R1, R2, R5 является карбокси или C2-C5 алкоксикарбонилом, Z является группой
