Композиции, представляющие собой микрочастицы веществ, нерастворимых в воде, и способ их изготовления

 

Частицы субмикрометрового размера веществ, применяемых в фармацевтике, или других не растворимых в воде или плохо растворимых в воде веществ получают с использованием комбинации одного или более модификатора поверхности/поверхностно-активного вещества, такого как полаксомеры, полоксамины, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбита и жирных кислот и аналогичные, с природными или синтетическими фосфолипидами. Полученные таким образом частицы обладают средневзвешенным по объему размером частиц не менее чем вдвое меньшим, чем частицы, полученные с использованием только фосфолипида. Полученные таким образом композиции устойчивы по отношению к увеличению размера частиц при хранении. Композиции, полученные заявленными способами, обладают высокой стабильностью при хранении. 4 с. и 12 з.п.ф-лы, 4 табл.

Изобретение относится к композициям и способам, которые приводят к получению стабильных частиц субмикрометрового и микрометрового размера не растворимых в воде или плохо растворимых в воде лекарственных препаратов и других нерастворимых соединений, используемых в промышленности. Композиции, соответствующие настоящему изобретению, включают комбинации природных или синтетических фосфолипидов и одно или более неионогенное, анионогенное или катионогенное поверхностно-активное вещество, нанесенное на поверхности частиц соединения, не растворимого в воде, или закрепленное на этой поверхности. Комбинации фосфолипидов и поверхностно-активных веществ делают возможным образование и стабилизацию субмикрометровых и микрометровых частиц вещества за счет гидрофильного, липофильного и электростатического взаимодействий и тем самым предотвращают агрегацию и флоккуляцию частиц.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ В фармацевтической и других основанных на биологических процессах отраслях промышленности имеется настоятельная потребность во введении не растворимых или плохо растворимых в воде частиц в рецептуры для перорального применения, инъекций, ингаляций и применения в офтальмологии. Не растворимыми в воде являются соединения, которые плохо растворимы в воде, т.е. при физиологическом значении рН (6,5-7,4) их растворимость составляет менее 5 мг/мл. Предпочтительно, чтобы их растворимость в воде составляла менее 1 мг/мл, а более предпочтительно - менее 0,1 мг/мл. Желательно, чтобы лекарственный препарат был стабилен в воде в виде дисперсии; в противном случае может оказаться желательной лиофилизированная или подвергнутая распылительной сушке форма твердого вещества.

В настоящем изобретении термин "микро" относится к частицам диаметром от нанометров до микрометров. Микрочастицами в настоящем изобретении называются твердые частицы неправильной, несферической или сферической формы. Рецептуры, содержащие эти микрочастицы, обладают некоторыми специфическими преимуществами перед необработанными неизмельченными частицами лекарственного препарата, в число которых входят улучшенная пероральная биодоступность лекарственных препаратов, плохо всасывающихся в желудочно-кишечном тракте, возможность изготовления для инъекций рецептур, которые в настоящее время выпускаются только в пероральных дозировочных формах, возможность изготовления для инъекций менее токсичных рецептур, которые в настоящее время готовятся с использованием органических растворителей, замедленное высвобождение вводимых внутримышечно лекарственных препаратов, которые в настоящее время назначаются в виде ежедневных инъекций или непрерывного вливания, и возможность изготовления для ингаляций и офтальмологии рецептур лекарственных препаратов, которые другим способом нельзя приготовить в виде, пригодном для введения в нос и глаза.

Имеющаяся технология выпуска нерастворимых лекарственных препаратов, описанная в патентах США 5091188, 5091187 и 4725442, посвящена (а) нанесению на небольшие частицы лекарственных препаратов покрытий из природных или синтетических фосфолипидов или (b) растворению лекарственного препарата в подходящем липофильном носителе и созданию эмульсии, стабилизированной природными или полусинтетическими фосфолипидами. Одним из недостатков этих рецептур является то, что в суспензии частицы некоторых лекарственных препаратов склонны со временем увеличиваться вследствие явления растворения и осаждения, известного под названием "созревание Освальда".

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Настоящее изобретение посвящено изготовлению частиц субмикрометрового размера с использованием комбинации модификатора (модификаторов) поверхности с фосфолипидом и тому, как рост размера частицы и, следовательно, стабильность при хранении регулируется путем прибавления к рецептуре комбинации модификатора (модификаторов) поверхности с фосфолипидом.

Применение модификатора поверхности или комбинации модификаторов поверхности в дополнение к фосфолипиду характеризуется его способностью приводить к тому, что средневзвешенное по объему значение размера частицы (I) не менее, чем на 50%, а предпочтительно примерно на 50-90% меньше того, которое может быть достигнуто при такой же затрате энергии, и (II) способностью образовывать композицию, устойчивую в отношение роста размера частицы при хранении. Хотя достижение устойчивости по отношению к росту размера частицы при хранении было целью настоящего изобретения, мы неожиданно обнаружили, что при добавлении поверхностно-активного вещества происходит значительное уменьшение размера частиц. Для достижения преимуществ настоящего изобретения необходимо, чтобы во время уменьшения размера частицы или осаждения присутствовали одновременно и фосфолипид, и поверхностно-активное вещество.

Хотя мы не хотим связывать себя какой-либо конкретной теорией, представляется, что в общем случае модификаторы поверхности, т.е. фосфолипиды и одно или более поверхностно-активное вещество адсорбируются на поверхности частиц лекарственного препарата и (а) превращают липофильные поверхности в гидрофильные с увеличением стерических препятствий/стабильности и (b) возможно, меняют зета-потенциал поверхностей, увеличивая стабилизацию зарядового отталкивания. Концентрации модификаторов поверхности, используемых в процессе, описанном в настоящем изобретении, обычно превышают их критические концентрации мицеллообразования (ККМ) и, следовательно, приводят к облегчению образования субмикрометровых частиц вследствие стабилизации частиц.

Фосфолипид и модификатор(ы) поверхности адсорбируются на поверхностях частиц лекарственного препарата в количестве, достаточном для торможения роста частицы лекарственного препарата, что приводит к уменьшению среднего размера частицы лекарственного препарата от значения в диапазоне 5-100 мкм до субмикрометровых и микрометровых значений при использовании одного или комбинации известных методов, таких как ультразвуковая обработка, гомогенизация, размол, микропсевдоожижение, осаждение или перекристаллизация или осаждение из надкритической жидкости, и сохраняет частицы субмикрометрового и микрометрового размера при последующем хранении в виде суспензии или твердой дозировочной формы.

Концентрации фосфолипида или модификатора поверхности в суспензии или твердой дозировочной форме могут находиться в диапазоне от 0,1 до 50%, предпочтительно от 0,2 до 20%, а более предпочтительно от 0,5 до 10%.

Рецептуры, приготовленные в соответствии с настоящим изобретением, с помощью лиофильной сушки можно превратить в порошки, которые можно повторно суспендировать или расфасовать в капсулы или превратить в гранулы или таблетки, прибавив связующие и другие наполнители, что известно специалистам по производству таблеток.

К используемым в промышленности нерастворимым или плохо растворимым соединениям мы относим соединения, используемые в биологии, соединения, используемые в фотографии, соединения, используемые в фармацевтике, в частности лекарственные препараты для медицины и ветеринарии. Не растворимые в воде соединения - это такие соединения, которые обладают плохой растворимостью в воде, т. е. растворимостью менее 5 мг/мл при физиологическом значении рН от 6,5 до 7,4, причем растворимость в воде может составлять менее 1 мг/мл и даже менее 0,1 мг/мл.

Примеры некоторых предпочтительных не растворимых в воде лекарственных препаратов включают иммунодепрессанты и иммуноактивизирующие средства, противовирусные и противогрибковые средства, противоопухолевые средства, анальгезирующие и противовоспалительные средства, антибиотики, противоэпилептические средства, анестетики, снотворные, успокаивающие средства, антипсихотические средства, нейролептические средства, антидепрессанты, транквилизаторы, противосудорожные средства, антагонисты, средства, блокирующие нейроны, антихолинергические и холиномиметические средства, противомускариновые и мускариновые средства, антиадренергические и противоаритмические средства, антигипертензивные средства, противоопухолевые средства, гормоны и питательные средства. Подробное описание этих и других подходящих лекарственных препаратов приведено в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, 1990, Mack Publishing Co., Philadelphia, PA. (Ремингтонс Фармасьютикал Сайенсез, 18-е издание, 1990, Мак Паблишин Компани, Филадельфия).

Фосфолипид может представлять собой природный или синтетический фосфолипид, например фософатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин, фосфатидилинозит, фосфатидилглицерин, фосфатидную кислоту, липофосфолипиды, яичные или соевые фосфолипиды или их комбинации. Фосфолипид может использоваться в виде соли или свободного вещества, быть гидрированным или частично гидрированным, природным, полусинтетическим или синтетическим.

Примеры некоторых подходящих вторичных модификаторов поверхности включают: (а) природные поверхностно-активные вещества, такие как казеин, желатин, трагакант, воск, эндогенные смолы, парафин, камедь акации, эфиры и триглицериды холестерина, (b) неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как эфиры полиоксиэтилена и алифатических спиртов, сложные эфиры сорбита и жирных кислот, сложные эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот, сложные эфиры сорбита, моностеарат глицерина, полиэтиленгликоли, цетиловый спирт, цетостеариловый спирт, стеариловый спирт, полоксамеры, полаксамины, метилцеллюлоза, гидроксицеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, некристаллическая целлюлоза, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон и синтетические фосфолипиды, (с) анионогенные поверхностно-активные вещества, такие как лаурат калия, триэтаноламинстеарат, лаурилсульфат натрия, алкилполиэтиленсульфаты, альгинат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия, отрицательно заряженные фосфолипиды (фосфатидилглицерин, фосфатидилинозит, фосфатидилсерин, фосфатидная кислота и ее соли), и отрицательно заряженные сложные эфиры глицерина, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы, (d) катионогенные поверхностно-активные вещества, такие как четвертичные аммониевые соединения, бензалконийхлорид, цетилтриметиламмонийбромид, хитозаны и лаурилдиметилбензиламмонийхлорид, (е) коллоидные глины, такие как бентонит и веегум. Подробное описание этих поверхностно-активных веществ приведено в Remington's Pharmaceutical Sciences (Ремингтонс Фармасьютикал Сайенсиз) и Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman et al., 1986 (Теори энд Практис оф Индастриал Фармаси, Лэчмен и др., 1986).

Более конкретно, примеры подходящих вторичных модификаторов поверхности включают одно из следующих веществ или их комбинацию: полаксомеры, такие как Pluronic^ТМ F68, F108 и F127, которые представляют собой блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида и выпускаются фирмой BASF, и полоксамины, такие как Tetronic^ТМ 908 (Т908), который представляет собой тетрафункциональный блок-сополимер, полученный последовательным присоединением этиленоксида и пропиленоксида к этилендиамину и выпускаются фирмой BASF, Triton^ТМ X-200, который представляет собой алкиларильный полиэфирсульфонат и выпускается фирмой Rohm and Haas, Tween 20, 40, 60 и 80, которые представляют собой сложные эфиры полиоксиэтиленсорбита и жирных кислот и выпускаются фирмой ICI Speciality Chemicals, Carbowax^ТМ 3350 и 934, которые представляют собой полиэтиленгликоли и выпускаются фирмой Union Carbide, гидроксипропилметилцеллюлоза, натриевая соль димиристоилфосфатидилглицерина, додецилсульфат натрия, дезоксихолат натрия и цетилтриметиламмонийбромид.

Предполагается, что некоторые функции вторичного модификатора (вторичных модификаторов) поверхности в соответствии с настоящим изобретением заключаются в том, что они подавляют процесс созревания Освальда и по этой причине сохраняют размер частиц, увеличивают стабильность при хранении, сводят к минимуму седиментацию и уменьшают скорость роста частиц во время лиофильной сушки и восстановления влагосодержания; прочно присоединяются или наносятся на поверхности не растворимых в воде частиц лекарственного препарата и по этой причине модифицируют границы раздела между частицами и жидкостью в получаемых рецептурах; увеличивают граничную совместимость не растворимых в воде частиц лекарственного препарата с гидрофильным участком, выступающим в сторону водного раствора, и липофильным участком, прочно адсорбированным на поверхностях не растворимых в воде частиц лекарственного препарата.

Следует ожидать, что в зависимости от лекарственного препарата или выбранного поверхностно-активного вещества будут существенно меняться типы фосфолипида и в особенности поверхностно-активного вещества или веществ, поскольку свойства поверхности этих небольших частиц являются различными. Наиболее подходящее поверхностно-активное вещество для данного нерастворимого лекарственного препарата определится после эмпирических испытаний для нахождения поверхностно-активного вещества или системы/комбинации поверхностно-активных веществ, которые обеспечивают необходимый размер частиц и стабильность размера частиц во время хранения.

Для изготовления этих стабильных частиц субмикрометрового и микрометрового размера можно использовать различные процедуры, в том числе перемешивание нерастворимого вещества с фосфолипидом и осаждение из растворенной смеси вещества фосфолипида и поверхностно-активного вещества с использованием других поверхностно-активных веществ с последующей обработкой ультразвуком, размолом, гомогенизацией, микропсевдоожижением и осаждением с помощью агента, препятствующего растворению, и растворителя. Для обеспечения изотоничности конечной рецептуры и в качестве средства, обеспечивающего стабильность при сушке, можно прибавить маннит и другие агенты.

Если не указано иного, все доли и процентные содержания в описании настоящего изобретения приведены в массе на единицу объема (масса/объем), где объем в знаменателе является полным объемом системы. Диаметры приведены в миллиметрах (1 мм =10^-3 метра), микрометрах (1 мкм =10^-6метра), нанометрах (1 нм = 10^-9 метра) или ангстремах (1 =0,1 нм). Объемы приведены в литрах (л), миллилитрах (1 мл=10^-3 литра) и микролитрах (1 мкл=10^-6 литра). Разбавления указаны в объемных отношениях. Все температуры приведены в градусах Цельсия. Составы, соответствующие настоящему изобретению, могут включать, в основном состоять или состоять из указанных материалов, а процесс или способ может включать, в основном состоять или состоять из указанных стадий, осуществляемых с использованием таких материалов.

Приведенные ниже примеры дополнительно разъясняют и иллюстрируют настоящее изобретение.

Пример 2 Микрочастицы циклоспорина, иммунодепрессивного лекарственного препарата, готовили следующим образом. Ниже приведен состав и концентрации наполнителей рецептуры микрочастиц циклоспорина, мг/мл: Циклоспорин - 50 Яичный фосфатидилхолин - 100 Маннит - 55 Tween 80 - 10 Дистиллированная вода - До 100% Общий объем - 20 мл
Использовали циклоспорин со средним размером частиц 5-100 мкм и маннит производства фирмы Sigma, яичный фосфатидилхолин производства фирмы Pfanstiehl, Tween 80 производства фирмы ICI.

Вышеуказанные компоненты помещали в стакан объемом 30 мл и предварительно перемешивали с помощью ручного биогомогенизатора (Honeywell DR 4200 model GP) в течение 1-5 мин. Во время гомогенизации для изменения рН от 3,1 до ±0,5 к предварительно перемешиваемой смеси прибавляли разбавленный раствор NaOH. Предварительно перемешанную смесь помещали в сосуд с водяной рубашкой (емкостью 50 мл), через которую для контроля температуры рецептуры прокачивали термостатируемую воду, температура которой поддерживалась равной 4^oС. Предварительно перемешанную смесь обрабатывали ультразвуковым устройством с наконечником и большой энергией сдвига (Fisher, model 550 Sonic Dismembrator) с наконечником диаметром 0,5 дюйма (12,56 мм). Использовали ультразвуковые импульсы длительностью по 10 секунд с интервалами в 10 секунд и установкой мощности в положение 5. Во время ультразвуковой обработки температура рецептуры составляла 18±2^oС. Значение рН во время ультразвуковой обработки с помощью разбавленного раствора NaOH устанавливалось равным 7±0,5. Полная длительность ультразвуковой обработки, необходимой для получения микрочастиц циклоспорина, обычно составляла 10,5 часов или менее. Рецептуру с микрочастицами циклоспорина помещали во флаконы объемом 20 мл и для последующего изучения стабильности хранили при температурах 4 и 25^oС.

Распределение частиц суспензии по размерам анализировали с помощью анализатора размера частиц NICOMP модель 370. В этом приборе для определения размера частиц в субмикрометровой области использована фотонная корреляционная спектроскопия. Небольшой объем суспензии разбавляли водой и помещали в кювету анализатора размера частиц. Определение размера частиц основывалось на определении взвешенного по объему и взвешенного по числу частиц размера частиц суспензии, представленного в виде гауссового распределения программным обеспечением NICOMP 370, что приводило к значениям средних размеров частиц, которые сведены в табл. I.

Приблизительно 8 мкл свежеприготовленной суспензии помещали на чистое предметное стекло, накрывали вторым чистым предметным стеклом и исследовали под микроскопом Olympus BH2 с увеличением 1000х. Для оценки размера частиц использован окуляр, снабженный координатной сеткой. Большинство частиц суспензии обладало размером 0,3-0,5 мкм. Кроме того, микроскопическое исследование суспензии показало, что частицы лекарственного препарата микрометрового и субмикрометрового размера не агломерированы и не флокулированы и совершают броуновское движение.

Пример 2
В целях сопоставления (не в соответствии с настоящим изобретением) по такой же методике, что и описанная в Примере 1, с использованием только фосфолипида приготовлены микрочастицы циклоспорина с применением одного лецитина (без вторичного модификатора поверхности, Tween 80). Для изучения стабильности суспензию хранили в стеклянных флаконах объемом 20 мл. Значения средневзвешенных по объему и средневзвешенных по числу частиц размеров частиц, хранившихся при 4 и 25^oС, приведены ниже. Результаты, приведенные в табл.II, показывают, что наличие только одного лецитина (без Tween 80) не приводит к уменьшению размера частиц и улучшению стабильности при хранении, которое отмечено в Примере 1.

Пример 3
В целях сопоставления (не в соответствии с настоящим изобретением) по такой же методике, что и описанная в Примере 1, с использованием только модификатора поверхности также приготовлены микрочастицы циклоспорина с применением одного Tween 80 (без фосфолипида, яичного фосфатидилхолина). Суспензию хранили в стеклянных флаконах объемом 20 мл. Результаты, приведенные в таблице III, показывают, что наличие только одного Tween 80 (без фосфолипида) не приводит к уменьшению размера частиц, которое отмечено в Примере 1.

Пример 4
По процессу, соответствующему настоящему изобретению, приготовлены следующие рецептуры микрочастиц докозанола с использованием в качестве модификаторов поверхности Tween 80, Tween 20, яичного фосфатидилхолина и/или Phospholipon 90H. Использовали докозанол производства фирмы Sigma. Рецептуры приготовлены в соответствии с методиками Примера 1. Составы и концентрации наполнителей рецептур микрочастиц приведены ниже:
Микрочастицы докозанола, мг/мл (Пример 4.1, сравнительный)
Докозанол - 20
Яичный фосфатидилхолин - 50
Маннит - 55
Дистиллированная вода - До 100%
Общий объем - 20 мл
Микрочастицы докозанола, мг/мл (Пример 4.2)
Докозанол - 20
Яичный фосфатидилхолин - 50
Маннит - 55
Tween 80 - 10
Дистиллированная вода - До 100%
Общий объем - 20 мл
Микрочастицы докозанола, мг/мл (Пример 4.3)
Докозанол - 20
Яичный фосфатидилхолин - 50
Маннит - 55
Tween 20 - 10
Дистиллированная вода - До 100%
Общий объем - 20 мл
Микрочастицы докозанола, мг/мл (Пример 4.4)
Докозанол - 20
Phospholipon 90H - 30
Маннит - 55
Tween 80 - 10
Дистиллированная вода - До 100%
Общий объем - 20 мл
Микрочастицы докозанола, мг/мл (Пример 4.5, сравнительный)
Докозанол - 20
Маннит - 55
Tween 80 - 10
Дистиллированная вода - До 100%
Общий объем - 20 мл
Значения средневзвешенных по объему и средневзвешенных по числу частиц размеров частиц суспензии равнялись 286 и 98 нм соответственно.

Значения средневзвешенных по объему размеров частиц вышеуказанной суспензии, хранившейся при 4^oС, приведены в табл.IV.

Приведенные данные показывают, что при наличии поверхностно-активного вещества в дополнение к фосфолипиду в соответствии с настоящим изобретением образуются частицы намного меньшего размера и что в течение времени размер этих частиц сохраняется постоянным, без значительного увеличения.

Пример 5
С использованием в качестве модификаторов поверхности комбинаций Tween 80, Tetronic 908, Pluronic F-68, яичного фосфатидилхолина и/или Phospholipon 90H приготовлены следующие семь рецептур микрочастиц RTP-4055 (противовирусного лекарственного препарата). Особенности метода ультразвуковой обработки аналогичны рассмотренным в Примере 1. Составы и концентрации наполнителей рецептур микрочастиц приведены ниже:
Микрочастицы RTP-4055, мг/мл (Пример 5.1, сравнительный)
RTP-4055 - 50
Яичный фосфатидилхлолин - 50
Дистиллированная вода - До 100%
Общий объем - 25 мл
Значение средневзвешенного по объему размера частиц суспензии составляло 3195 нм.

Микрочастицы RTP-4055, мг/мл (Пример 5.2)
RTP-4055 - 50
Яичный фосфатидилхлолин - 50
Маннит - 55
Pluronic F-68 - 5
Дистиллированная вода - До 100%
Общий объем - 25 мл
Значения средневзвешенных по объему и средневзвешенных по числу частиц размеров частиц суспензии составляли 672 и 76 нм соответственно.

Микрочастицы RTP-4055, мг/мл (Пример 5.3)
RTP-4055 - 50
Яичный фосфатидилхлолин - 50
Маннит - 55
Tetronic 908 - 5
Дистиллированная вода - До 100%
Общий объем - 25 мл
Значения средневзвешенных по объему и средневзвешенных по числу частиц размеров частиц суспензии составляли 436 и 59 нм соответственно.

Микрочастицы RTP-4055, мг/мл (Пример 5.4, сравнительный)
RTP-4055 - 50
Phospholipon 90H - 30
Дистиллированная вода - До 100%
Общий объем - 25 мл
Значения средневзвешенных по объему и средневзвешенных по числу частиц размеров частиц суспензии составляли 1117 и 108 нм соответственно.

Микрочастицы RTP-4055, мг/мл (Пример 5.5)
RTP-4055 - 50
Phospholipon 90H - 30
Маннит - 55
Димиристоилфосфатидилхолин - 3
Tween 80 - 10
Дистиллированная вода - До 100%
Общий объем - 25 мл
Значение средневзвешенного по объему размера частиц суспензии составляло 236 нм. Размеры частиц суспензии, хранившейся при 4^oС в течение 1 недели и 1 месяца, составляли 328 и 397 нм соответственно, что свидетельствует о стабильности этой суспензии.

Микрочастицы RTP-4055, мг/мл (Пример 5.6)
RTP-4055 - 50
Phospholipon 90H - 30
Маннит - 55
Tween 80 - 10
Дистиллированная вода - До 100%
Общий объем - 25 мл
Значения средневзвешенных по объему и средневзвешенных по числу частиц размеров частиц суспензии составляли 382 и 59 нм соответственно. После одной недели хранения при 4^oС в пределах погрешностей изменений средних размеров частиц не происходило.

Микрочастицы RTP-4055, мг/мл (Пример 5.7, сравнительный)
RTP-4055 - 50
Маннит - 55
Tween 80 - 10
Дистиллированная вода - До 100%
Общий объем - 25 мл
Значения средневзвешенных по объему и средневзвешенных по числу частиц размеров частиц суспензии составляли 545 и 75 нм соответственно и после одной недели хранения при 4^oС в пределах погрешностей изменений средних размеров частиц не происходило.

Пример 6
С использованием в качестве модификаторов поверхности комбинаций Tween 80, Tetronic 908, Pluronic F-68 и/или яичного фосфатидилхолина приготовлены следующие шесть рецептур микрочастиц пироксикама. Использован пироксикам производства фирмы Cipla. Особенности метода ультразвуковой обработки аналогичны рассмотренным в Примере 1. Составы и концентрации наполнителей рецептур микрочастиц приведены ниже.

Микрочастицы пироксикама, мг/мл (Пример 6.1)
Пироксикам - 67
Яичный фосфатидилхолин - 67
Маннит - 67
Tween 80 - 5
Tetronic 908 - 5
Дистиллированная вода - До 100% (масса/объем)
Общий объем - 15 мл
Значения средневзвешенных по объему и средневзвешенных по числу частиц размеров частиц суспензии составляли 674 и 72 нм соответственно.

Микрочастицы пироксикама, мг/мл (Пример 6.2)
Пироксикам - 67
Яичный фосфатидилхолин - 67
Маннит - 67
Tetronic 908 - 5
Дистиллированная вода - До 100% (масса/объем)
Общий объем - 15 мл
Значения средневзвешенных по объему и средневзвешенных по числу частиц размеров частиц суспензии составляли 455 и 58 нм соответственно.

Микрочастицы пироксикама, мг/мл (Пример 6.3)
Пироксикам - 67
Яичный фосфатидилхолин - 67
Маннит - 67
Pluronic F-68 - 5
Дистиллированная вода - До 100% (масса/объем)
Общий объем - 15 мл
Значения средневзвешенных по объему и средневзвешенных по числу частиц размеров частиц суспензии составляли 564 и 68 нм соответственно.

Микрочастицы пироксикама, мг/мл (Пример 6.4)
Пироксикам - 67
Яичный фосфатидилхолин - 67
Маннит - 67
Tween 80 - 5
Цетилтриметиламмонийбромид - 10
Дистиллированная вода - До 100% (масса/объем)
Общий объем - 15 мл
Значения средневзвешенных по объему и средневзвешенных по числу частиц размеров частиц суспензии составляли 479 и 80 нм соответственно.

Микрочастицы пироксикама, мг/мл (Пример 6.5)
Пироксикам - 67
Яичный фосфатидилхолин - 67
Маннит - 67
Цетилтриметиламмонийбромид - 10
Дистиллированная вода - До 100% (масса/объем)
Общий объем - 15 мл
Значения средневзвешенных по объему и средневзвешенных по числу частиц размеров частиц суспензии составляли 470 и 128 нм соответственно.

Микрочастицы пироксикама, мг/мл (Пример 6.6, сравнительный)
Пироксикам - 67
Маннит - 67
Tween 80 - 5
Tetronic 908 - 5
Дистиллированная вода - До 100% (масса/объем)
Общий объем - 15 мл
Значения средневзвешенных по объему и средневзвешенных по числу частиц размеров частиц суспензии составляли 1184 и 385 нм соответственно.

Формула изобретения

1. Композиция, включающая твердые микрочастицы не растворимого в воде вещества или плохо растворимого соединения, фосфолипид и по крайней мере одно нефосфолипидное неионогенное, анионогенное или катионогенное поверхностно-активное вещество, при этом вышеупомянутые фосфолипид и поверхностно-активное вещество адсорбируются на поверхности вышеупомянутых микрочастиц, в которой поверхностно-активное вещество или вещества обеспечивают значение средневзвешенных по объему размеров частиц не растворимого в воде соединения не менее чем на 50% меньше, чем у частиц, полученных при отсутствии поверхностно-активного вещества при такой же затрате энергии.

2. Фармацевтическая композиция, включающая твердые микрочастицы не растворимого в воде вещества или плохо растворимого соединения, фосфолипид и по крайней мере одно нефосфолипидное неионогенное, анионогенное или катионогенное поверхностно-активное вещество, а также фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом вышеупомянутые фосфолипид и поверхностно-активное вещество адсорбируются на поверхности вышеупомянутых микрочастиц, в которой поверхностно-активное вещество или вещества обеспечивают значение средневзвешенных по объему размеров частиц не растворимого в воде соединения не менее чем на 50% меньше, чем у частиц, полученных при отсутствии поверхностно-активного вещества при такой же затрате энергии.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, составленная для перорального приема, ингаляции, введения в глаза, в нос и для инъекций.

4. Фармацевтическая композиция по п.2 или 3, составленная в форме для инъекций, предназначенная для внутривенного, внутриартериального, внутримышечного, внутрикожного, подкожного, внутрисуставного, спинно-мозгового, эпидурального, внутрикостного, внутрибрюшного, внутриопухолевого введения, введения в мочевой пузырь, внутриочагового и субконъюктивального введения.

5. Композиция, составленная в соответствии с любым из пп.1-4 в виде высушенной суспензии, которую можно повторно суспендировать в водной или неводной среде.

6. Композиция в соответствии с любым из пп.1-4, которая составлена в виде суспензии, полученного распылительной сушкой порошка, лиофилизированного порошка, гранул или таблеток.

7. Композиция по любому из пп.1-6, в которой не растворимое в воде соединение представляет собой соединение, имеющее биологическое действие или соединение, используемое в качестве контрастного вещества.

8. Композиция по любому из пп.1-7, отличающаяся тем, что поверхностно-активное вещество представляет собой сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты, блок - сополимер этиленоксида и пропиленоксида, тетрафункциональный блок-сополимер, полученный последовательным присоединением этиленоксида и пропиленоксида к этилендиамину, алкиларильный полиэфирсульфонат, полиэтиленгликоль, гидроксипропилметилцеллюлозу, додецилсульфат натрия, дезоксихолат натрия, цетилтриметиламмонийбромид или их комбинацию.

9. Композиция по любому из пп.1-8, отличающаяся тем, что фосфолипид представляет собой яичный фосфолипид, или фосфолипид растительного происхождения, или полусинтетический, или синтетический в частично или полностью гидрированной форме, или в виде соли, или свободного вещества, такой как фосфатидилхолин, Phospholipon 90Н или натриевая соль димиристоилфосфатидилглицерина, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин, фосфатидная кислота, липофосфолипиды или их комбинацию.

10. Способ изготовления твердых микрочастиц, имеющих субмикрометровый и микрометровый размер, обладающих стабильностью и состоящих из не растворимого в воде или плохо растворимого в воде соединения, природных или синтетических фосфолипидов и поверхностно-активного вещества, при этом вышеупомянутый фосфолипид и поверхностно-активное вещество адсорбируются на поверхности вышеупомянутых микрочастиц, а способ состоит из уменьшения размера частиц посредством ультразвуковой обработки, гомогенизации, размола, микропсевдоожижения и осаждения или перекристаллизации и осаждения этого соединения с использованием осаждения посредством агента, препятствующего растворению, или растворителя, или осаждение из надкритической жидкости, в присутствии фосфолипида и по меньшей мере одного нефосфолипидного неионогенного, анионогенного или катионогенного поверхностно-активного вещества.

11. Способ изготовления твердых микрочастиц из не растворимого в воде или плохо растворимого в воде соединения, а также фосфолипида и поверхностно-активного вещества, адсорбирующихся на поверхности вышеуказанных микрочастиц, при этом способ состоит из (1) перемешивания частиц не растворимого в воде или плохо растворимого в воде применяющегося в промышленности соединения с фосфолипидом и по меньшей мере одним нефосфолипидным неионогенным, анионогенным или катионогенным поверхностно-активным веществом, и (2) передачей этой смеси высокой сдвигающей энергии, достаточной для образования микрочастиц с средневзвешенным по объему размером частиц не менее чем на 50% меньшим, чем у микрочастиц, полученных при отсутствии поверхностно-активного вещества при такой же затрате высокой сдвигающей энергии.

12. Способ по п.10 или 11, отличающийся тем, что фосфолипид представляет собой яичный фосфолипид, или фосфолипид растительного происхождения, или полусинтетический, или синтетический в частично или полностью гидрированной форме, или в виде соли, или свободного вещества, такой как фосфатидилхолин, Phospholipon 90Н или натриевая соль димиристоилфосфатидилглицерина, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин, фосфатидная кислота, липофосфолипиды или их комбинация.

13. Способ по любому из пп.10-12, отличающийся тем, что поверхностно-активное вещество представляет собой сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты, блок-сополимер этиленоксида и пропиленоксида, тетрафункциональный блок-сополимер, полученный последовательным присоединением этиленоксида и пропиленоксида к этилендиамину, алкиларильный полиэфирсульфонат, полиэтиленгликоль, гидроксипропилметилцеллюлозу, додецилсульфат натрия, дезоксихолат натрия, цетилтриметиламмонийбромид или их комбинация.

14. Способ по любому из пп.10-13, отличающийся тем, что поверхностно-активное вещество присутствует в концентрации, превышающей критическую концентрацию мицеллообразования.

15. Способ по любому из пп. 10-14, отличающийся тем, что соединение представляет собой соединение, имеющее биологическое действие, или соединение, используемое в качестве контрастного вещества.

16. Способ по любому из пп.10-15, который далее включает составление частиц в композицию.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4