Биологически активная пищевая добавка с инсулиноподобным действием на основе бис(l-малато)-оксованадия (iv)

 

Изобретение относится к медицине, а именно к созданию новых биологически активных пищевых добавок на основе бис(L-малато)оксованадия (IV), обладающих инсулиноподобным действием и оказывающих профилактическое и терапевтическое действие при диабете. Технический результат изобретения заключается в расширении арсенала пищевых добавок. 3 табл.

Изобретение относится к созданию нового поколения пищевых добавок, обладающих инсулиноподобным действием и оказывающих как профилактическое, так и терапевтическое действие при диабете.

Пищевая добавка на основе активной субстанции бис(L-малато)оксованадия (IV) в литературе не описана.

Описаны пищевые добавки на основе ванадия, в которых этот микроэлемент содержится в основном в виде неорганических солей. Так, в поливитаминах с содержанием минералов (США) содержится ванадилсульфат (1). Комплексы ванадия входят в композиции для Бодибилдинга, способствуя поглощению глюкозы мышечной тканью, в результате чего усиливается накопление гликогена в мышечных клетках (2). Оксованадиевые комплексы L-яблочной кислоты описаны как потенциальные антидиабетические препараты (3). В стадии разработки находится пищевая добавка, содержащая бис(глицинато)оксованадий (4). Низкомолекулярные лекарства на основе комплексов ванадия с органическими лигандами проходят испытания как химиотерапевтические агенты при лечении рака (5).

Сущность изобретения состоит в создании пищевой добавки под названием "Ванадол", получаемой на основе бис(L-малато)оксованадия (IV).

Целевое соединение, бис(L-малато)оксованадий (IV), получают взаимодействием L-яблочной кислоты (2 мол.) с ацетатом ванадила в воде с последующим нагреванием первичного продукта реакции при 95-120^oC (Схема 1, стр.2).

Строение полученного комплекса подтверждено данными элементного анализа, данными ЭПР-, УФ-, ИК и КД-спектров.

Пример 1. Бис(L-малато)оксованадий (IV) (1).

В раствор 50,9 г (0,38 мол.) L-яблочной кислоты в 250 мл воды вносят 35,2 г (0.19 мол.) ацетата ванадила. Реакционную смесь размешивают при 40-60^oC до полного растворения осадка (20-24 ч). Темно-голубой реакционный раствор упаривают досуха на роторном испарителе, и полученный промежуточный темно-синий стекловидный продукт высушивают до постоянного веса в вакуум-эксикаторе. Высушенный продукт измельчают и нагревают в той же реакционной колбе на роторном испарителе при 110-120^oC (температура в массе) в вакууме водоструйного насоса в течение 1-1,5 ч, процесс сопровождается выделением воды (5-7 г). Полученный бис(L-малато)оксованадий (IV) 1 представляет собой хрупкую темно-синюю пористую массу, выход 58-61 г (96-98%), содержит 1-2% свободной яблочной кислоты.

Схема 1 дана в конце описания.

Бис(L-малато)оксованадий (IV) легко растворяется в воде, слабо растворим в метаноле и диметилсульфоксиде, почти не растворим в метаноле, не растворим в ацетоне.

Найдено, %: С 28,3; Н 3,41; V 15,60. C₈H₁₀O₁₁V.

Вычислено, %: С 28,85; Н 3,03; V 15,3.

Удельное оптическое вращение [α]²⁰ - 164⁰ (вода), (вода, с 16,5).

Пример 2. Бис(L-малато)оксованадий (IV) (1) Промежуточный продукт из примера 1 (1.0 г) нагревают при 97-100^oC в течение 24-30 ч. Выход комплекса 0,93 г (99%). Идентичен по физико-химическим характеристикам продукту, полученному в примере 1.

Бис(L-малато)оксованадий (IV) входит в состав пищевой добавки "ВАНАДОЛ" в виде таблеток по 0.05 г.

Таблетки "ВАНАДОЛ": 1 табл. - 250 мг.

Состав: 1. Бис((L-малато)оксованадий (IV) - 50 мг (20%).

2. L-яблочная кислота - 3,75 мг (1,5%).

3. Микрокристаллическая целлюлоза - 50 мг (20%).

4. Лактоза - 140 мг (56%).

5. Аэросил - 1,25 мг (0,5%).

6. Стеарат кальция - 5 мг (2%).

Возможно также применение описанной добавки в капсулированном виде.

Было проведено исследование токсичности и переносимости пищевой добавки, а также изучены потенциальные мутагенные, эмбриотоксические, тератогенные, аллергизирующие и иммунотоксические свойства "Ванадола". Кроме того, исследовано его влияние на репродуктивную функцию животных. При однократном введении в желудок мышам BALB/c и крысам Вистар "Ванадол" проявил себя как малотоксичное вещество. Не было выявлено каких-либо повреждающих воздействий на основные органы и системы подопытных животных (крысы Вистар и собаки) в дозах, до 20-ти раз превышающих суточные дозы рекомендованные для человека. (Аннотационный отчет о доклиническом изучении "Ванадола" приложен).

Исследования биологической активности проводили на белых крысах-самцах линии Вистар. Диабет вызывали однократной внутрибрюшинной инъекцией раствора стрептозотоцина из расчета 60 мг на кг веса. В опыт отбирали крыс с развившимся диабетом (уровень глюкозы в крови превышал 20 мМ). Животные были разделены на три группы. I группа (n=5) - животные, больные диабетом, не леченные. II группа (n=9) - животные, больные диабетом, леченные "Ванадолом". В третью группу (n=5) входили здоровые животные, которым давали "Ванадол". С этой целью таблетки "Ванадола" суспендировали в воде и вводили ежедневно внутрижелудочно. Крысам II и III группы давали по 1 мл суспензии, содержащей 0,5 таблетки "Ванадола", добавляя ее к пище. Животных наблюдали в течение четырех недель лечения "Ванадолом". Каждую неделю крыс взвешивали (см. табл.1) и определяли содержание глюкозы в крови (табл.2) и моче (табл. 3). Динамика изменения основных показателей, характеризующих состояние животных при диабете и в процессе лечения "Ванадолом", приведена в таблицах 1-3 (стр. 4). Как видно из табл. 1, у нелеченых крыс вес тела постепенно снижался. Подобную картину наблюдали также у больных диабетом крыс. Под действием добавленного к воде или пище "Ванадола" вес тела сохранялся или даже увеличивался за этот период как у здоровых животных, так и у крыс, больных диабетом. В процессе лечения "Ванадолом", добавленным в качестве пищевой добавки, у больных диабетом крыс происходило снижение концентрации глюкозы в крови. Следует отметить, что уровень глюкозы в крови здоровых животных при назначении им "Ванадола" не изменялся (табл.2). Характер изменения содержания глюкозы в моче животных был сходен с изменением уровня глюкозы в крови. Испытания препарата как пищевой добавки были проведены на пациентах-добровольцах с диагнозом диабета первого и второго типа, а также лиц, страдающих ожирением, на базе Института питания РАМН. Исследования показали положительные результаты по снижению уровня глюкозы в крови у больных диабетом при сохранении нормального уровня глюкозы у здоровых добровольцев.

Пищевая добавка "ВАНАДОЛ" может быть рекомендована не только для лечебного питания больных диабетом первого и второго типа, но также лицам с пониженной толерантностью к глюкозе и с повышенным фактором риска возникновения сахарного диабета. Кроме того, соединения ванадия способствуют снижению уровня холестерина и триглицеридов в крови, уменьшению ожирения и гипертензии, показаны при усиленной мышечной нагрузке (6, 7).

Литература 1. Multivitamin/Multiminеral Supplement for Active Adults. Leiner Health Products Inc., CA, USA.

2. Clarkson P. M. , Rawson R.S, Crit. Rev. Sci. Nutr., 1999, v.39, 4, 317-328.

3. Коровкин Б. Ф., Арчаков А.И., Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Городецкий В. К., Точилкин А.И., Ковельман И.Р., Балаболкин М.И., Голубев М.А., Викторова Л.Н. Патент РФ 2101287, 10.01.98, Бюл. 1.

4. Sabinsa Corporation, Company News, Press Release, July 10, 1997.

5. Jackson J.K., Min W., Cruz Т.Е. et al. Br.J. Cancer, 1997, v.75, 7, 1014-1120.

6. S. Venna, M.С. Cam and J.H. McNeil. J. Am. College Nutrit, 1998, v. 17, 1, p. 11-18.

7. V. Badmaev, S. Prakash and M. Majeed, J. Altemat. Complement. Medicine, 1999, v.5, 3, p. 273-291.

Формула изобретения

Биологически активная пищевая добавка, обладающая инсулиноподобным действием, представляющая собой бис(L-малато)оксованадий (IV).

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2