Фармацевтические продукты для лечения и профилактики заболеваний, появляющихся в результате повреждения эндотелиальных клеток сосудов

 

Изобретение относится к применению определенных производных гидроксиламина общей формулы I и II для приготовления средств для лечения и профилактики заболеваний, возникающих в результате повреждения эндотелиальных клеток. Соединения проявляют повышенную биологическую активность. 13 з.п. ф-лы, 4 ил., 4 табл.

Область изобретения Изобретение относится к продуктам, предназначенным для лечения и профилактики заболеваний, появляющихся в результате повреждения эндотелиальных клеток сосудов, которые содержат в качестве эффективного агента производное гидроксиламина общей формулы (I) или (II).

Уровень техники Нормальное функционирование эндотелиальных клеток сосудов является чрезвычайно важным для организма. Эти клетки образуют границу поверхности между циркулирующей кровью и элементами стенки вены, осуществляющими тромбогенную активность. Роль эндотелиальных клеток сосудов в гомеостазе совершенно различна: - они принимают участие в двухстороннем переносе веществ, поступающих из крови и тканей, - образуют барьер для макромолекул, - в этих клетках локализуется синтез и разложение медиаторов, участвующих в регулировании взаимодействия между клеточными элементами стенки вены и кровью (например, фибриногеном, коллагеном, протеогликанами, PGI₂, EDRF (NO), EDNF, эндотелином-II, ангиотензином-II), - они инициируют миграционный, пролиферативный и тромболитический процессы, способствующие регенерации тканей, - поддерживают тромбоустойчивость венозных стенок [Rubanyi, G.,J., Cardiovasc. Pharmacol. 1933, 22 (42. Suppl., p. S1-14).

Повреждение эндотелия приводит к атеросклерозу. Повреждение, ведущее к изнашиванию эндотелия, может происходить при механическом вмешательстве, например катетеризации, а также в результате биохимических и иммунологических процессов.

Первой стадией образования атеросклеротической бляшки является наполнение клеток липидами, аккумулирующимися во внутренней стенке артерий (Steinberg D. Et al., JAMA 264-304, 1990). Эти клетки - особенно моноциты и макрофаги, поступающие из крови, - первоначально прикрепляются к эндотелию, а затем проникают внутрь стенки сосуда. Повреждение эндотелиальных клеток может также способствовать спайкам, хотя никакие морфологические изменения невидимы на ранней стадии. Окисление LDL (липопротеиды низкой плотности) частиц может закончиться их включением в моноциты, локализованные во внутренних стенках, таким образом моноциты становятся ксантомными (пенистыми) клетками. Эти ксантомные (пенистые) клетки образуют липидные пластины, появление которых относится к атеросклеротическим изменениям на ранней стадии.

На поздних стадиях появляются кровотечение, некроз, неоваскуляризация и склероз, в результате чего происходит рост бляшек, которые сужают артерии (Iр. JH, Fuster et.al., J.Am.Coll.Cardiol 15:1667, 1990).

Тромбоз может появиться на различных стадиях атеросклероза. Повторяющийся тромбоз приводит к закупорке сосудов и тромбоэмболическим заболеваниям, таким как коронарный тромбоз, тромбоз сосудов головного мозга или к заболеваниям периферийных сосудов.

С медицинской точки зрения под "эндотелиальным дисфункциональным синдромом" подразумевают общий или локализованный спазм сосуда, тромбоз, атеросклероз и повторный стеноз. Эти заболевания пытаются лечить с помощью методов хирургического вмешательства, шунтирования и медикаментозного лечения.

Только некоторые из существующих лекарственных средств могут быть пригодны для "лечения" эндотелиальной дисфункции. Их можно разбить на четыре главные категории: - заменители природных "защитных "эндотелиальных веществ (например, стабильные аналоги PGI₂, нитро-вазодиляторы, rt-PA/рекомбинантный тканевый активатор плазминогена);
- ингибиторы или антагонисты производимых эндотелием контактных факторов (например, АСЕ ингибиторов, антагонистов рецепторов ангиотензина II; антагонистов ТХА₂-рецептора);
- защитные клеточные агенты (например, поглотители свободных радикалов супероксиддисмутазы и пробукола, и ингибиторы образования свободных радикалов);
- лекарственные средства, снижающие количество липидов.

Несмотря на то, что ни одно из этих лекарственных средств не было первоначально разработано для указанных целей, для них уже подтвержден положительный клинический результат действия, который в случае определенных заболеваний может включать защиту или восстановление нормальной эндотелиальной функции. Рациональным для инновационной терапии в этой категории является проведение восстановления нормального эндотелиального клеточного поведения, при котором эти клетки сами будут "делать свою работу". Потенциальные подходы могут включать рост нового нормального эндотелия или новые технологии терапевтического моделирования, основанного на рекомбинантной ДНК (Science 1990; 249:1285-8). Согласно полученным данным ни одно из этих лекарственных средств не удовлетворяет перечисленным требованиям.

В настоящее время неизвестно медицинское средство, которое было бы способно прямо воздействовать на эндотелий, то есть нет медицинского средства, пригодного для лечения эндотелиальной дисфункции. Таким образом существует огромная потребность в лекарственном средстве, которое способно предотвратить, повернуть вспять или, по крайней мере, замедлить формирование осложненных симптомов, или снизить вероятность появления заболевания.

Сущность изобретения
В процессе исследований было найдено, что производные гидроксиламина общей формулы (I) и (II) оказывают сильный защитный и восстанавливающий эффект на эндотелиальные клетки сосудов и способны предотвратить их повреждение любого происхождения.

В общей формуле (I) и (II) R¹ и R² независимо друг от друга представляют собой атом водорода или прямую, или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или R¹ и R² вместе с атомом азота, находящимся между ними, образуют насыщенную 5-7-членную гетероциклическую группу, которая необязательно содержит еще один гетероатом азота и/или кислорода,
А представляет собой прямую или разветвленную алкильную группу, содержащую от 4 до 12 атомов углерода, фенильную группу, замещенную или незамещенную, содержащую предпочтительно алкильную, галогеналкильную или нитрогруппу в качестве заместителя, или 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее азот, кислород или серу, в соединениях общей формулы (I) Z является ковалентной связью и в соединениях общей формулы (II) - ковалентной связью или группой =NH,
в соединениях общей формулы (I) Х является атомом галогена или группой NR³R⁴, где R³ и R⁴ независимо друг от друга являются атомом водорода или прямой, или разветвленной алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, при этом в соединениях общей формулы (II) Х является атомом кислорода,
в соединениях общей формулы (II) R является атомом водорода или прямой, или разветвленной алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и
в общих формулах (I) и (II) Y является атомом водорода, гидроксильной группой или ацилоксигруппой, которая содержит предпочтительно в качестве ацильной части длинноцепочечную жирную кислоту, содержащую от 8 до 22 атомов углерода, или ацильным компонентом является циклическая ароматическая кислота, и
в соединениях общей формулы (I), в которых Х является NR³R⁴-группой и Y является гидроксильной группой, Х группа связана с заместителем Y и образует внутримолекулярное кольцо.

Соли и оптически активные формы этих соединений также являются эффективными веществами.

Те соединения общей формулы (I), в которых Х является NН₂-группой и А является незамещенной фенильной или пиридильной группами и в которых Y является гидроксильной группой, являются уже известными, и они раскрыты в описании к патенту Франции N 2362845 А1.

Эти соединения согласно приведенному выше патентному описанию являются селективными бета-блокаторами и пригодны для лечения диабетической ангиопатии.

Те соединения общей формулы (I), в которых Х является атомом галогена, Y - гидроксильной группой и А - незамещенной или замещенной фенильной или пиридильной группами, уже известны из опубликованной заявки РСТ WO 90/04584 А1.

Эти соединения обладают селективным бета-блокирующим эффектом и являются таким образом пригодными при лечении диабетической ангиопатии.

Те соединения общей формулы (II), в которых А является фенильной (незамещенной или замещенной галогеналкильной группой), пиридильной или тиенильной группой, Z обозначает ковалентную связь, R является атомом водорода и Y - гидроксильной группой, уже известны и раскрыты в описании к патенту Венгрии 2385/92, опубликованному под Т/66350. Эти соединения обладают анти-ишемическим и анти-ангинетическим эффектом и таким образом являются пригодными при лечении вен в случае их заболевания при сахарном диабете.

Те соединения общей формулы (I), в которых А обозначает ароматическое или гетероароматическое кольцо и Х обозначает атом галогена, Y обозначает атом водорода, уже известны и раскрыты в опубликованной заявке РСТ N 95/30649 А1. Эти соединения обладают анти-ишемическим эффектом и могут быть с успехом применены при лечении такого заболевания, как ишемия, для которой характерны гипертонические вены и появление тромбоцитных образований.

Ни в одной из перечисленных публикаций не указано, что описываемые соединения могут обладать эффектом воздействия на эндотелиальные клетки сосудов.

Как было указано выше, наши исследования подтвердили, что соединения общей формулы (I) и (II) могут оказывать действие на эндотелиальные клетки сердечно-сосудистой и церебрально-сосудистой систем. В экспериментах, которые будут подробно описаны, было обнаружено, что эти соединения способны блокировать или восстанавливать повреждения этих клеток. Так, эти соединения могут быть использованы в качестве эффективных веществ, входящих в лекарственные средства, которые используются при лечении заболеваний, появляющихся в результате аномального функционирования или повреждения эндотелиальных клеток, особенно заболеваний сердечно-сосудистой или церебрально-сосудистой систем, гипертензии, гипергомоцистеинемии и заболеваний периферийных сосудов.

Основываясь на этих наблюдениях, изобретение включает применение производных гидроксиламина общей формулы (I) и (II), где R¹ и R² независимо друг от друга представляют собой атом водорода или прямую, или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или R¹ и R² вместе с атомом азота, находящимся между ними, образуют насыщенную 5-7-членную насыщенную гетероциклическую группу, которая необязательно содержит еще один гетероатом азота и/или кислорода,
А представляет собой прямую или разветвленную алкильную группу, содержащую от 4 до 12 атомов углерода, фенильную группу, замещенную или незамещенную, содержащую предпочтительно алкильную, галогеналкильную или нитрогруппу в качестве заместителя или 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее азот, кислород или серу, в соединениях общей формулы (I) Z является ковалентной связью и в соединениях общей формулы (II) - ковалентной связью или группой =NH,
в соединениях общей формулы (I) Х является атомом галогена или группой NR³R⁴, где R³ и R⁴ независимо друг от друга являются атомом водорода или прямой, или разветвленной алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, при этом в соединениях общей формулы (II) Х является атомом кислорода,
в соединениях общей формулы (II) R является атомом водорода или прямой, или разветвленной алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и
в общих формулах (I) и (II) Y является атомом водорода, гидроксильной группой или ацилоксигруппой, которая содержит предпочтительно в качестве ацильной части длинноцепочечную жирную кислоту, содержащую от 8 до 22 атомов углерода, или ацильным компонентом является циклическая ароматическая кислота, при этом в определенных типах соединений общей формулы (I), в которых Х является NR³R⁴-группой и Y является гидроксильной группой, Х группа связана с заместителем Y и образует внутримолекулярное кольцо, представленное общей формулой (III), где A, Z, R и ² имеют определенные выше значения.

Более того применяют соли и оптически активные формы этих соединений для получения лекарственных средств, используемых для лечения и профилактики заболеваний, связанных с дисфункцией эндотелиальных клеток.

Изобретение также относится к фармацевтическим продуктам, используемым для лечения и профилактики заболеваний, связанных с аномальным функционированием клеток сосудов, которые содержат в качестве эффективного соединения (помимо обычных носителей и дополнительных веществ, используемых в фармацевтических композициях) соединение общей формулы (I) или (II) в количестве 0,5-95,5 м/м%, или в некоторых случаях соли или оптически активные формы этих соединений, при этом значения R¹, R², А, X, Y и R определены выше.

Наиболее предпочтительными для применения по изобретению являются те соединения общей формулы (I) и (II), в которых А является пиридильной, тиенильной или фенильной, нитрофенильной или трифторметилфенильной группой. Также предпочтительными являются те соединения общей формулы (I), в которых Х является атомом хлора или NН₂-группой. Из этих последних соединений особенно предпочтительными являются соединения, содержащие внутримолекулярное кольцо, образованное при связывании групп Х и Y. Также предпочтительны те соединения общей формулы (II), в которых R является атомом водорода, и те соединения общей формулы (I) и (II), в которых Y является атомом водорода или гидроксильной группой. Из всех перечисленных категорий соединений предпочтительными являются те соединения, в которых группа NR¹R² является пиперидино- или диалкиламиногруппой.

Следующие соединения общих формул (I) и (II) особенно предпочтительны по изобретению:
N-[2-бензоилокси-3-(1-пиперидинил)пропокси] -3-пиридинкарбоксиимидамид(Z)-2-бутендиоат(1:1) (соединение 1)
N-[2-пальмитоилокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-3-пиридинкарбоксиимидамид монохлоргидрат (соединение 2)
N-[3-[(1,1-диметилэтил)амино] -2-гидроксипропокси] -3-трифторметилфенилкарбоксиимидоил хлорид монохлоргидрат (соединение 3)
N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси] -2-тиофенкарбоксиимидоил хлорид монохлоргидрат (соединение 4)
N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси] -фенилкарбоксиимидоил хлорид монохлоргидрат (соединение 5)
N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-4-пиридинкарбоксиимидоил хлорид (Z)-2-бутендиоат(1:1) (соединение 6)
N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси] -2-нитрофенилкарбоксиимидоил хлорид монохлоргидрат (соединение 7)
N-[3-(1-пиперидинил)пропокси] -3-пиридинкарбоксиимидоил хлорид дихлоргидрат (соединение 8)
N-[3-(1-пиперидинил)пропокси]-3-нитрофенилкарбоксиимидоил хлорид монохлоргидрат (соединение 9)
N-[3-(1,1-диметилэтил)амино] -2-гидроксипропокси]-3-трифторметилбензамид (соединение 10)
N-гексил-N'[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси] -мочевина (соединение 11)
N-гексил-N'[3-(1-пиперидинил)пропокси]-мочевина (соединение 12)
5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4H-1,2,4-оксадиазин (соединение 13)
Те соединения общей формулы (I), в которых Х является атомом галогена, могут быть получены путем реакции взаимодействия амидоксима общей формулы (V), в которой А имеет приведенные выше значения, с амино-хлор-пропановым производным, в котором R¹, R² и Y имеют указанные выше значения, и NH₂-гpyппy полученного промежуточного продукта общей формулы (IV), в которой Z обозначает ковалентную связь, а остальные заместители имеют определенные выше значения, замещают атомом галогена путем реакции диазотирования. В случаях, когда получают соединение общей формулы (I), содержащее в качестве заместителя Y гидроксильную группу, необходимое для этой реакции амино-хлор-пропановое производное общей формулы (XII), содержащее гидроксильную группу в качестве заместителя Y, может быть получено из эпихлоргидрина формулы (VI) и амина общей формулы (IX), в которой R¹ и R² имеют определенные выше значения. Альтернативный процесс включает вначале реакцию эпихлоргидрина с амидоксимом общей формулы (V), с последующим диазотированием полученного промежуточного продукта общей формулы (VII), в которой А имеет указанные выше значения, и реакцией эпоксисоединения общей формулы (VIII), в которой А имеет указанные выше значения, с амином общей формулы (IX).

Те соединения общей формулы (I), которых Y обозначает ацилоксигруппу, могут быть получены реакцией взаимодействия подходящих соединений общей формулы (I), содержащих гидроксильную группу по месту положения Y, и хлорангидридов кислот общей формулы (IX), в которой R⁵ представляет собой длинную алкильную цепь или арильную группу.

Соединения общей формулы (II), содержащие по месту положения Z ковалентную связь, могут быть получены одним из следующих способов:
(i) связыванием щелочного гидроксамата общей формулы (XIII), в которой А и R имеют указанные выше значения, и К означает катион щелочного металла, галоидным соединением общей формулы (XII), в которой R¹, R² и Y имеют указанные выше значения, или
(ii) реакцией аминосоединения общей формулы (XIV), в которой R¹, R², Y и R имеют указанные выше значения, с галоидагидридом кислоты, в котором А имеет указанные выше значения,
при этом эти соединения общей формулы (II), содержащие ковалентную связь по месту положения Z и атом водорода по месту положения R, могут быть также получены помимо указанных способов (i) и (ii) следующими путями:
(iii) диазотированием подходящего соединения общей формулы (I), содержащего NН₂-группу по месту положения X и ковалентную связь по месту положения Z, в свободной от галогена среде или
(iv) гидролизом подходящего соединения общей формулы (I), содержащей галоген по месту положения X.

Те соединения общей формулы (II), в которой А имеет значение алкильной группы и Z является группой =NH, могут быть получены реакцией взаимодействия соединения общей формулы (II), в которой R¹, R², Y и R имеют указанные выше значения, в среде органического растворителя, предпочтительно хлороформе, с эквимолярным количеством алкилизоцианата, в котором А представляет алкильную группу.

Соединения общей формулы (III) являются особыми представителями соединений общей формулы (I), в которой азот, содержащийся в Х группе, связывается с заместителем Y с образованием внутримолекулярного кольца.

Такие соединения могут быть получены реакцией взаимодействия соединения общей формулы (I) (в которой Y является гидроксильной группой) с избытком тионилхлорида, после чего протекает замыкание кольца полученного промежуточного соединения общей формулы (IV) (в которой Y является атомом хлора, а остальные заместители имеют указанные выше значения) с избытком трет-бутоксида калия при кипении в органическом растворителе (предпочтительно в трет-бутаноле).

Производные гидроксиламина в соответствии с изобретением проявляют удивительные фармакологические свойства. Особо необходимо подчеркнуть, что они не только восстанавливают эндотелиальные клетки морфологически, но и функционально, и это достигается благодаря воздействию этих веществ. Удивительным также является то, что эндотелиальные клетки проявляют высокую толерантность к этим соединениям.

Эти характеристики составляют основу фармацевтического использования производных гидроксиламина общей формулы (I) и (II). Эти лекарственные средства могут быть использованы для лечения сердечно- и церебро-сосудистых заболеваний животных и человека, таких как гипертензия, гипергомоцистеинемия и заболевания периферийных сосудов.

Среди сердечно-сосудистых заболеваний эти соединения могут быть с большим успехом применены в случаях заболеваний коронарных артерий, атеросклероза, повторного стеноза, возникающего после баллонной ангиопластики и коронарного шунтирования, а среди церебро-сосудистых заболеваний в случае окклюзии церебральной артерии, при этом производные гидроксиламина общей формулы (I) и (II) также могут быть применены при лечении гипертензии и применяются в тех случаях, когда она возникает в результате идиопатических, ренальных, пульмональных и эндокринных заболеваний, в то время как в терапии заболеваний периферических сосудов они наиболее применимы тогда, когда появляется стеноз аорт на ногах.

Соединения по изобретению могут быть также использованы для профилактики возникновения заболеваний вследствие генетической предрасположенности или временного ослабления защитного механизма. Обычная доза зависит от пациента, который подвергается лечению и от развития болезни и может варьироваться в пределах от 0,1-200 мг/кг, предпочтительно от 1 до 50 мг/кг ежедневно. Это может означать, например, что ежедневная доза при лечении человека лежит в пределах от 10 до 200 мг при пероральном приеме, от 1 до 15 мг при ректальном введении и от 2 до 20 мг при парентеральном введении для взрослых пациентов.

Подходящие фармацевтические композиции могут быть, например, твердыми веществами или жидкими, в любой форме лекарственных средств, обычно используемых в терапии человека и в ветеринарии, таких как простые таблетки в оболочке, гелевые капсулы, грануляты, растворы, сиропы, свечи, лиофилизованные или не лиофилизованные продукты для инъекции; все они могут быть изготовлены обычными способами. Эффективное вещество может быть перенесено с помощью обычных типов наполнителей, известных для фармацевтических продуктов, таких как тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло какао бобов, водные или неводные носители, животные и растительные жиры, производные парафинов, гликоли, различные увлажнители, диспергаторы, эмульгаторы веществ и консерванты.

Биологическая эффективность соединений по изобретению, представленных общей формулой (I) и (II), проиллюстрирована с помощью результатов тестов по сосудорасширяющему действию, полученному в опытах на крысах in vitro, а также в морфологических тестах на грудной аорте. Трехмесячных генетически гипертонических (SH) Wistar Okamoto крыс обрабатывали в течение 1 месяца различными испытываемыми соединениями.

СОСУДОРАСШИРЯЮЩИЙ ЭФФЕКТ ИСПЫТЫВАЕМЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ГИДРОКСИЛАМИНА НА ГРУДНУЮ АОРТУ SH КРЫС (ОПЫТ IN VITRO)
Опыт проводят в соответствии с методом, описанным в литературных источниках [Japan J. Pharmacol., 59,339-347 (1992)]. SH крыс подвергают наркозу нембуталом (40 мг/кг, в.в.), после чего их грудные аорты извлекают и помещают в оксигенированный (95% О₂ + 5% CO₂) раствор Кребса-Хенселейна (Krebs-Henseleit). Состав раствора, ммоль: NaCl 118, КСl 4,7, CaCl₂ 2,52, MgSO₄ 1,64, NаНСО₃ 24,88, КН₂РO₄ 1,18, глюкоза 5,5. Кольца из грудной аорты длиной 3 мм суспендировали в 20-мл ванне для органов при 37^oС. Остаточное напряжение составило 1 г и оставалось неизменным в течение всего эксперимента. В течение периода установления равновесия длительностью 1 час среду в ванне для органов меняли каждые 20 минут. Сосуды сужали действием 10^-6моль метоксиамина (приблизительно 80% от максимального сужения). После достижения максимального сужения были измерены расширение сосуда, вызванное ацетилхолином (Ach) (10^-6-10^-4моль), и функциональная целостность эндотелия. Сужающая сила была измерена с помощью датчика изометрического напряжения (SG-01D, Experimetria Ltd) и зарегистрирована на полиграфе ОН-850 (Radelkis). Результаты опытов приведены в таблице 1.

Как следует из таблицы 1, в случае контрольных животных с гипертонией, не получивших препарат, расширение, вызванное применением ацетилхолина в концентрации 10^-4 моль, снижено до 71%, что происходит в результате повреждения эндотелия, вызванного гипертензией. Изученные соединения значительно компенсируют это снижение расширения сосудов, что показывает улучшение функционирования эндотелия.

МОРФОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ГРУДНОЙ АОРТЫ С ПОМОЩЬЮ ЭЛЕКТРОННОЙ МИКРОСКОПИИ
Этот тест был выполнен в соответствии с описанным в литературе (Br. J. Of Pharmacol, 1995; 115, 415-420). Сегменты стенки грудной аорты крыс площадью 1 мм² вырезали и затем фиксировали 2,5% глутаровым альдегидом при комнатной температуре. За этой операцией следовало пост-фиксирование 1% тетраоксидом осмия, которое продолжалось в течение 1 часа. После этого сегменты тканей дегидратировали этанолом и помещали в прибор марки Durcupan ACM. Высечки оценивали количественно, основываясь на фотографиях, выполненных на электронном микроскопе Hitachi 7100. Результаты этих тестов приведены в таблице 2.

Результаты морфологических тестов были выражены в шкале от 1 до 5, в зависимости от степени, в которой обработка изучаемыми соединениями восстанавливает разрушения эндотелия, вызванные гипертензией, то есть степени регенерирующей активности. На шкале цифра 1 представляет случаи, в которых регенерация не наблюдалась, 2 - в которых она была слабой, 3 - средней, 4 - хорошей и 5 представляет сильную регенерацию.

В сравнении с необработанным контролем значительный защитный или регенерирующий эффект наблюдали после обработки производными гидроксиламина общей формулы (I) и (II) по данному изобретению. Благодаря обработке образовывался тонкий защитный слой, расположенный над поврежденным субэндотелием, который состоял из клеток, содержащих активные ядра и обогащенную цитоплазму. Регенерация кажется очень эффективной в большинстве случаев.

Эти экспериментальные данные также поддерживают предположение о том, что соединения общей формулы (I) и (II) способны регенерировать эндотелий не только функционально, но также и морфологически. При длительном применении эти соединения приводят к более выраженной морфологической регенерации, чем соединение для сравнения Каптоприл.

ИССЛЕДОВАНИЕ ОБЛАСТИ ИНФАРКТА У КРЫС СО СПОНТАННОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ (SH) ПОСЛЕ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ В ТЕЧЕНИЕ МЕСЯЦА
Экспериментальные группы
1. SH- взрослый подобранный контроль
2. Верапамил (препарат для сравнения), 50 мг/кг перорально
3. Соединение 13, 20 мг/кг перорально
4. Соединение 5, 5 мг/кг перорально
5. Соединение 4, 5 мг/кг перорально
Образование инфаркта
Ишемию миокарда вызывали временной окклюзией главной левой коронарной артерии, согласно описанию Griswold et al. (J. Pharmacol. Methods 1988, 20: 225-235). SH крыс анестезировали пентобарбиталом натрия (50 мг/кг в.в.). После трахеотомии животных вентилировали комнатным воздухом с помощью респиратора для малых грызунов (модель Harvard 552) с объемом вытесняемым поршнем 1,5-2 мл/100 г и скоростью 55 качаний/мин для поддержания нормального парциального давления О₂, СО₂ и значения рН.

В правую сонную артерию вставляли катетер и соединяли его с датчиком давления (Р236В Stetham) для измерения системного артериального давления крови (ВР) посредством предусилителя (Hg-02D Experimentia®). Частота сокращений сердца (HR) была измерена с помощью кардиотахометра (HR-01, Experimentia®). Электрокардиограмму (ЭКГ стандарт, отведение III) записывали на регистрирующем приборе (ER-14, Micromed®) с помощью подкожных стальных игольчатых электродов. Грудную клетку вскрывали путем левосторонней торакотомии, и сердце обнажали в результате легкого давления на правую часть грудной клетки.

Главную левую коронарную артерию быстро перевязывали шелковой нитью 4/0. Сердце возвращали на место и животное оставляли восстанавливаться.

Определяли ректальную температуру и поддерживали ее постоянной 37^oС.

Протокол эксперимента начинали 15-мин стабилизационным периодом, в течение которого все наблюдаемые случаи, в которых поддерживалось кровяное давление ниже 70 мм Hg и/или возникала аритмия, приводили к исключению животного.

Ишемию миокарда вызывали окклюзией коронарной артерии в течение 1 часа и последующей реперфузией в течение 1 часа. Часть оперированных животных подвергали всем ранее описанным хирургическим процедурам за исключением коронарной окклюзии и реперфузии.

Количественная оценка миокардиального инфаркта
В конце эксперимента сердце быстро извлекали. Левый желудочек разрезали на кусочки толщиной 2 мм, параллельные атриовентикулярной бороздке. Кусочки инкубировали в 0,1% растворе нитросинего тетразолиевого красителя, (NBT), степень III, рН 7,4 в течение 15 минут. Неинфарктные области окрашиваются в синий цвет в результате образования осадка, который возникает при взаимодействии NBT с ферментами дегидрогеназами. Отсутствие этих ферментов в инфарктном миокарде предотвращает образование осадка; таким образом инфарктные области в зоне риска остаются бледно-желтыми. Кусочки левого желудочка фотографировали (Praktica) и инфарктные области измеряли с помощью планиметрии. Области некроза выражали как процент поверхности левого желудочка.

Статистический анализ
Все значения были выражены как средние±SEM (среднее статистическое отклонение). Сравнение между группами оценивали методом ANOVA по одному признаку с последующим специальным анализом с применением теста "t" Стьюдента (Student test). Статистическую значимость определяли как р<0,05.

Среди групп не было значительных различий в параметрах гемодинамики левого желудочка и веса тела (см. таблицу 3 в конце описания).

Имеется значительное снижение в выживаемости крыс контрольной группы после последовательных окклюзии и реперфузии. Применение различных активных соединений (за исключением соединения 5) и препарата для сравнения верапамила перорально в течение месяца значительно повышает устойчивость крыс воздействию ишемии миокарда/реперфузии.

По сравнению с верапамилом улучшения были значительно более сильными после применения соединения 13 (20 мг/кг) и соединения 4.

Активные соединения и верапамил значительно снижают размер инфаркта в сравнении с инфарктом контрольных животных. Ограничение размеров инфаркта является дозозависимым. Более высокие дозы значительно снижают степень некроза миокарда по сравнению с верапамилом.

Наши эксперименты показывают, что выбранные активные соединения значительно снижают степень некроза миокарда и значительно улучшают выживаемость. Ограничение размеров инфаркта происходит без каких-либо заметных изменений гемодинамических параметров, и оно было значительно больше после применения соединений по данному изобретению, чем после применения сравнительного вещества верапамила.

Тест на миграцию при ранении
Клетки HUVEC выделяли и культивировали в соответствии с Jaffe E.A. et al. (J. Clin. Invest., 52, 2745-2756, 1973). Анализ проводили, как описано Yamamura S. et al. (J. Surg. Res., 63, 349-354, 1996). Клетки HUVEC рассеивали в 96-ячеечном планшете, предварительно покрытом фибронектином (2 мкг/ячeйкy)(Sigma) и при приблизительно 90% покрытии монослоем им наносили рану вдоль координатной линии, проведенной на нижней стороне планшета. Повреждения слою причиняли тефлоновым скребком для клеток, ширина которого составляла 1 мм. Ячейки промывали и наполняли полной средой RPMI 1640 (содержащей 5% белка) для инкубирования (воздух, содержащий 5% Сo₂, при 37^oС). Клеткам давали возможность мигрировать в течение 24 и 48 часов к месту нанесенного повреждения слоя и фиксировали изменения с помощью кино- или фотосъемки через инверсионный микроскоп (при 60-кратном увеличении). Число клеток, продвинувшихся за контрольную линию, подсчитывали и оценивали с помощью анализатора изображений.

Обработка испытываемыми соединениями
Приготовили серию десятикратных разбавлений в питательной среде и добавляли по 5 мкл/ячейку, содержащую 95 мкл культуры ткани над раненым монослоем клеток. Контрольная культура содержала соединение 13 без разбавления.

Результаты
После 24 часов инкубации клетки, самопроизвольно появившиеся на поврежденной поверхности, и также рост их количества были сосчитаны в присутствии испытываемых соединений в субмикромолекулярной концентрации (при 10^-7 и 10^-8 моль). Испытываемые соединения приводят к выраженному, значительному ускорению миграции клеток в течение 48 часов. Поврежденная поверхность была покрыта клетками примерно на 82% по сравнению с 47% спонтанно мигрировавших человеческих эндотелиальных клеток.

Результаты теста миграции при ранении с соединением 13 приведены в таблице 4.

Процесс заживления разрушенного сосудистого монослоя начинается с миграции эндотелиальных клеток, что, таким образом, может в дальнейшем инициировать восстановление раненой области. Все наши данные предполагают, что испытываемые соединения могут ускорять заживление раненых клеток эндотелия человека с прямым усилением миграции.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами без какого-либо ограничения заявленных притязаний.

Подробное описание предпочтительного воплощения изобретения
Пример 1
N-[2-бензоилокси-3-(1-пиперидинил)пропокси] -3-пиридинкарбоксиимидамид (Z)-2-бутендиоат (1:1) (соединение 1)
Методика:
20,9 г (75,0 ммоль) N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-3-пиридин-карбоксиимидамид [Hung. Pat. 177578 (1976)] растворяют в 300 мл бензола. К этому раствору добавляют 150 мл 1 N раствора гидроксида натрия и затем по каплям прибавляют 19,5 мл (168 ммоль) бензоилхлорида. После интенсивного перемешивания смеси в течение 2 часов добавляют 7,1 г (67 ммоль) карбоната натрия и дополнительную порцию (9,75 мл; 84 ммоль) бензоилхлорида, после чего продолжают перемешивание в течение ночи. Фазы разделяют, органический слой экстрагируют раствором 1 N раствора гидроксида натрия и водой, сушат и упаривают досуха. Остаток (41 г, масло) растворяют в 150 мл ацетона и добавляют 8,7 г (75 ммоль) малеиновой кислоты. Полученный осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и высушивают. Выход: 29,0 г (78%). Т. пл.: 194-195^oС.

Пример 2
N-[2-пальмитоилокси-3-(1-пиперидинил) пропокси] -3-пиридин-карбоксиимидамид монохлоргидрат (соединение 2)
Методика:
14,7 г (52,8 ммоль) N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-3-пиридин-карбоксиимидамид [Hung. Pat. 177578 (1976)] растворяют в 160 мл хлороформа. К этому раствору добавляют 7,7 мл (55 ммоль) триэтиламина и затем по каплям прибавляют раствор (14,7 г, 56,5 ммоль) пальмитоилхлорида в 85 мл хлороформа. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. На следующий день добавляют еще 3,8 мл триэтиламина и 7,4 г пальмитоилхлорида и перемешивание продолжают еще день. Раствор экстрагируют затем водой, 5% уксусной кислотой и водой последовательно, сушат безводным сульфатом натрия и упаривают досуха.

Остаток (28,2 г, масло) растворяют в этилацетате и продукт осаждают добавлением 30 мл 1N HCl в этилацетате. Объемный белый осадок отфильтровывают, промывают этилацетатом и высушивают.

Выход: 10,9 г (37%). Т. пл.: 110-113^oС.

Пример 3
N-[3-[(1,1-диметилэтил)амино] -2-гидроксипропокси] -3-трифторметилфенилкарбоксиимидоил хлорид монохлоргидрат (соединение 3)
Методика:
Стадия а)
50 г (0,245 моль) м-трифторметил-бензамидоксима и 33,7 г (0,6 моль) гидроксида калия растворяют в смеси диметилсульфоксида и 170 мл воды, смесь охлаждают до 0^oС и добвляют 48 мл (0,6 моль) эпихлоргидрина. Реакционную смесь перемешивают при 0^oС в течение 5 часов и оставляют на ночь в холодильнике. На следующий день добавляют 250 мл воды и смесь экстрагируют этилацетатом (4 x 250 мл). Объединенный органический слой промывают водой, высушивают, обрабатывают активированным углем и упаривают досуха, что приводит к получению m-трифторметил-N-(2,3-эпоксипропил)-бензамидина в виде бесцветного масла.

Выход: 61 г (96%).

Стадия б)
К полученному маслу добавляют 400 мл раствора 18% соляной кислоты и 60 мл эфира, смесь охлаждают до -5^oС при перемешивании. Медленно в течение 40 мин добавляют раствор 17,4 г (0,25 ммоль) нитрита натрия в 60 мл воды и реакционную смесь перемешивают еще 20 мин. Смесь экстрагируют эфиром (2 х 160 мл) и объединенную органическую фазу дважды промывают водой. К эфирному раствору добавляют 340 мл 20% раствора гидроксида натрия и двухфазную систему кипятят в течение 1 часа при перемешивании. Затем фазы разделяют, органический слой промывают солевым раствором до нейтрального значения рН, высушивают и упаривают досуха, получая м-трифторметил-N-(2,3-эпоксипропокси)-бензимидоил хлорида в виде бесцветного масла.

Выход: 30,5 г (45%).

Стадия с)
Смесь 1,19 г (4,2 ммоль) N-[(2,3-эпокси-)пропокси]-3-трифторметил-фенилкарбоксиимидоил хлорида и 0,89 мл (8,5 ммоль) трет-бутиламина в 12 мл изопропилового спирта кипятят в течение 2 часов. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате, добавляют раствор 0,98 мл метанольного (4,3 N) раствора хлористого водорода и смесь концентрируют в вакууме до небольшого объема, после чего разбавляют эфиром. Образовавшийся осадок отделяют, промывают холодным эфиром и высушивают.

Выход: 0,48 г (32%). Т.пл.: 150-153^oС.

ИК-спектр, (КВг): 3423, 3233, 2978, 2880, 2784, 1620, 1570, 1479, 1400, 1383, 1340, 1238, 1167, 1128, 1101, 1072, 1038, 982, 930, 897, 804, 787, 714, 694 см^-1.

Пример 4
N-[2-гидpoкcи-3-(l-пипepидинил)пpoпoкcи] -2-тиoфeнкapбoкcиимидoил хлорид монохлоргидрат (соединение 4)
Методика:
5,0 г (15,6 ммоль) N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-2-тиофенкарбоксиимидамид монохлоргидрата растворяют в 19 мл воды, затем добавляют 6,1 мл концентрированной соляной кислоты. Раствор охлаждают до -5^oС и к нему добавляют по каплям охлажденный раствор 4,4 г (63,8 ммоль) нитрита натрия в 2,4 мл воды. В течение реакции температуру поддерживают ровно 0^oС. После окончания добавления смесь перемешивают еще 1 час. К смеси добавляют холодный бензол (60 мл) и медленно подщелачивают холодным раствором 3,2 г (80 ммоль) гидроксида натрия в 45 мл воды. Органический слой отделяют и промывают последовательно 20 мл порциями воды до тех пор, пока рН не станет меньше 9 (3-5 раз). Органический слой сушат безводным сульфатом натрия, обрабатывают активированным углем, фильтруют, упаривают в вакууме (t<45C) и получают 2,6 г масла. Его растворяют в 5 мл изопропилового спирта и подкисляют (рН 2) изопропиловым спиртом, содержащим сухой хлористый водород. Продукт кристаллизуют из н- гексана, получая белое вещество.

Выход: 2,0 г (38%). Т.пл.: 115-123^oС.

Следуя методике, описанной в предыдущем примере, были получены следующие соединения.

Пример 5
N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси] -фенилкарбоксиимидоил хлорид монохлоргидрат (соединение 5)
Исходное вещество: N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси] -2-фенилкарбоксиимидамид
Выход: 23%. Т.пл.: 140-145^oС.

Пример 6
N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-4-пиридинкарбоксиимидоил хлорид (Z)-2-бутендиоат (1:1) (соединение 6)
Исходное вещество: М-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-4-пиридинкарбоксиимидамид. В этом случае конечный продукт был выделен в конце эксперимента растворением сырого продукта в ацетоне и добавлением эквивалентного количества малеиновой кислоты. Выход: 25%. Т.пл.: 150-154^oС.

Пример 7
N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси] -2-нитрофенилкарбоксиимидоил хлорид монохлоргидрат (соединение 7)
Исходное вещество: N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-2-нитрофенилкарбоксиимидамид
Выход: 36%. Т.пл.: 158-162^oС.

Пример 8
N-(3-(1-пиперидинил)пропокси)-3-пиридинкарбоксиимидоил хлорид дихлоргидрат (соединение 8)
Исходное вещество N-[3-(1-пиперидинил)пропокси] -3-пиридинкарбоксиимидамид
Выход: 33%. Т.пл.: 178-182^oС.

Пример 9
N-[3-(1-пиперидинил)пропокси] -3-нитрофенилкарбоксиимидоил хлорид монохлоргидрат (соединение 9)
Исходное вещество: N-[3-(1-пиперидинил)пропокси]-3-нитрофенилкарбоксиимидамид
Выход: 49%. Т.пл.: 173-175^oС.

Пример 10
N-[3-[(1,1-диметилэтил)амино]-2-гидроксипропокси]-3-трифторметилбензамид (соединение 10)
Методика:
1,3 мл (15,2 ммоль) эпихлоргидрина добавляют к раствору 1,6 мл (15,2 ммоль) трет-бутиламина в 8 мл этанола в течение 10 минут при перемешивании, поддерживая температуру ниже 20^oС, и оставляют на 3 дня. Отдельно 0,8 г (14,3 ммоль) гидроксида калия растворяют в смеси 20 мл этанола и 3 мл воды и в этот раствор добавляют 3,42 г (15,2 ммоль) калиевой соли N-гидрокси-3-(трифторметил)-бензамида и, ранее приготовленный, раствор эпихлоргидрина и трет-бутиламина. Реакционную смесь кипятят при перемешивании в течение 10 часов, после чего растворитель отгоняют. Остаток растирают в порошок в 20 мл хлористого метилена и 10 мл воды, органическую фазу отделяют, промывают 5 мл воды и 5 мл насыщенного раствора хлористого натрия, высушивают над сульфатом натрия, отфильтровывают и упаривают. Маслообразный остаток кристаллизуют из смеси ацетон-гексан и получают белый порошок названного соединения.

Выход: 0,85 г (17,3%). Т. пл.: 156-158^oС.

ИК-спектр (КВr): 2976, 2858, 1612, 1556, 1379, 1352, 1313, 1273, 1165, 1130, 1072, 694 см^-1.

Пример 11
N-гeксил-N'-[2-гидрокси-3-(l-пиперидинил)пpoпoкси] -мочевина (соединение 11)
Методика:
К раствору 8,0 г (45,9 ммоль) 1-аминоокси-2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропана, растворенного в 60 мл хлороформа, добавляют 4,9 мл (45,9 ммоль) гексилизоцианата и реакционную смесь перемешивают в течение 20 часов при комнатной температуре. После добавления дополнительно 1,6 мл (15 ммоль) гексилизоцианата перемешивание продолжают еще 2 часа, после чего растворитель отгоняют в вакууме. Белый кристаллический продукт получают растиранием с петролейным эфиром.

Выход: 9,9 г (72%). Т. пл.: 50-52^oС.

ИК-спектр (КВr): 3310, 2932, 2858, 2804, 1666, 1551, 1454, 1377, 1306, 1092, 1040, 995, 791, 725, 604 см^-1.

Следуя методике, описанной в предыдущем примере, были получены следующие соединения.

Пример 12
N-гексил-N'-[3-(1-пиперидинил)пропокси]-мочевина (соединение 12)
Исходное соединение: 1-аминоокси-3-(1-пиперидинил)-пропан
Выход: 85% (масло)
ИК-спектр (КВr): 3354, 2932, 2856, 2810, 2777, 1666, 1543, 1486, 1377, 1308, 1155, 1134, 1076 см^-1.

Пример 13
5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридинил)-4H-1,2,4-оксадиазин
Методика:
Стадия а)
17,5 г (0,05 моль) N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-3-пиридинкарбоксиимидамид дихлоргидрат растворяют в 50 мл тионилхлорида, кипятят 1 час, затем смесь упаривают досуха. Остаток растворяют в 300 мл метанола, обрабатывают активированным углем и, после фильтрации, растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток растворяют в минимальном количестве этанола и после охлаждения получают желтый кристаллический N-[2-хлор-3-(1-пиперидинил)пропокси] -пиридинкарбоксиимидамид дигидрохлорид в качестве промежуточного соединения.

Выход: 13,2 г (71%). Т. пл.: 127-145^oС.

Стадия б)
13,2 г (35,7 ммоль) N-[2-хлор-3-(1-пиперидинил)пропокси]-пиридинкарбоксиимидамид дихлоргидрата добавляют к раствору 16,5 г (143,5 ммоль) трет-бутилата калия, растворенного в 150 мл трет-бутанола. Смесь кипятят 6 часов, после чего упаривают в вакууме. Добавляют 100 мл 5% раствора гидроксида натрия и смесь экстрагируют три раза по 300 мл этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и упаривают досуха. Остаток растирают с диэтиловым эфиром до получения белых кристаллов названного соединения.

Выход: 3,5 г (38%). Т.пл.: 157,5-158^oС.

Пример 14: Таблетки
Для изготовления таблеток с массой в 200 мг, содержащих 50 мг действующего вещества, используют:
50 мг N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси] -фенилкарбоксиимидоил хлорид монохлоргидрата
129 мг микрокристаллической целлюлозы (например, марки "Avicel pH 102")
20 мг поливинилпирролидона (например, марки "Polyplasdone ХL"
1 мг стеарата магния
Пример 15: Капсулы
Для изготовления капсулы с массой в 300 мг используют:
50 мг N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси] -2-нитрофенилкарбоксиимидоил хлорид монохлоргидрата
10 мг желтого пчелиного воска
10 мг масла бобов сои
130 мг растительного масла
100 мг оболочки капсулы
Пример 16: Раствор
Для 100 мл раствора используют:
500 мг N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси]-2-тиофенкарбоксиимидоил хлорид монохлоргидрата
10 г сорбита
0,05 г натрий сахарина
100 мл дважды дистиллированной воды.

Пример 17: Раствор для инъекции в ампуле
Для каждых 2 мл раствора для инъекции, содержащих 2 мг действующего вещества, используют:
2 мг 5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4H-1,2,4-оксадиазина
в 2,0 мл физиологического солевого стерильного апирогенного раствора.

Пример 18: Раствор для внутривенного ведения
Для 500 мл раствора для внутривенного введения используют:
20 мг N-гексил-N-[3-(1-пиперидинил)пропокси] мочевины
в 500 мл физиологического солевого стерильного апирогенного раствора.

Формула изобретения

1. Применение производных гидроксиламина общих формул I и II


где R¹ и R² независимо друг от друга представляют собой атом водорода или прямую или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или R¹ и R² вместе с атомом азота, находящимся между ними образуют насыщенную 5-7-членную гетероциклическую группу, которая необязательно содержит еще один гетероатом азота и/или кислорода;
А представляет собой прямую или разветвленную алкильную группу, содержащую от 4 до 12 атомов углерода, фенильную группу, замещенную или незамещенную, содержащую предпочтительно, алкильную, галогеналкильную или нитрогруппу, в качестве заместителя, или 5-6 членное гетероароматическое кольцо, содержащее азот, кислород или серу, в соединениях общей формулы I Z является ковалентной связью, и в соединениях общей формулы II - ковалентной связью или группой = NH, в соединениях общей формулы I Х является атомом галогена или группой NR³R⁴, где R³ и R⁴ независимо друг от друга являются атомом водорода или прямой, или разветвленной алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, при этом в соединениях общей формулы II Х является атомом кислорода, в соединениях общей формулы II R' является атомом водорода или прямой, или разветвленной алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и в соединениях общих формул I и II Y является атомом водорода, гидроксильной группой или ацилоксигруппой, которая содержит предпочтительно в качестве ацильной части длинноцепочечную жирную кислоту, содержащую от 8 до 22 атомов углерода, или ацильным компонентом является циклическая ароматическая кислота, и в соединениях общей формулы I, в которых Х является NR³R⁴-группой и Y является гидроксильной группой, Х группа связана с заместителем Y и образует внутримолекулярное кольцо, представленное общей формулой III

в которой А, Z, R¹ и R² имеют приведенные выше значения,
а также солей и оптически активных форм этих соединений для приготовления лекарственных средств для лечения и профилактики заболеваний, возникающих из-за повреждения эндотелиальных клеток.

2. Применение по п. 1, при котором производное гидроксиламина представляет собой N-[2-бензоилокси-3-(1-пиперидинил)пропокси] -3-пиридинкарбоксиимидамид (Z)-2-бутендиоат (1: 1).

3. Применение по п. 1, при котором производное гидроксиламина представляет собой N-[2-пальмитоилокси-3-(1-пиперидинил)пропокси] -3-пиридинкарбоксиимидамид монохлоргидрат.

4. Применение по п. 1, при котором производное гидроксиламина представляет собой N-[3-[(1,1-диметилэтил)амино] -2-гидроксипропокси] -3-трифторметилфенилкарбоксиимидоил хлорид монохлоргидрат.

5. Применение по п. 1, при котором производное гидроксиламина представляет собой N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси] -2-тиофенкарбоксиимидоил хлорид монохлоргидрат.

6. Применение по п. 1, при котором производное гидроксиламина представляет собой N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси] -фенилкарбоксиимидоил хлорид монохлоргидрат.

7. Применение по п. 1, при котором производное гидроксиламина представляет собой N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси] -4-пиридинкарбоксиимидоил хлорид (Z)-2-бутендиоат.

8. Применение по п. 1, при котором производное гидроксиламина представляет собой N-[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси] -2-нитрофенилкарбоксиимидоил хлорид монохлоргидрат.

9. Применение по п. 1, при котором производное гидроксиламина представляет собой N-[3-(1-пиперидинил)пропокси] -3-пиридинкарбоксиимидоил хлорид дихлоргидрат.

10. Применение по п. 1, при котором производное гидроксиламина представляет собой N-[3-(1-пиперидинил)пропокси] -3-нитрофенилкарбоксиимидоил хлорид монохлоргидрат.

11. Применение по п. 1, при котором производное гидроксиламина представляет собой N-[3-[(1,1-диметилэтил)амино] -2-гидроксипропокси] -3-трифторметилбензамид.

12. Применение по п. 1, при котором производное гидроксиламина представляет собой N-гексил-N'[2-гидрокси-3-(1-пиперидинил)пропокси] -мочевину.

13. Применение по п. 1, при котором производное гидроксиламина представляет собой N-гексил-N'[3-(1-пиперидинил)пропокси] -мочевину.

14. Применение по п. 1, при котором производное гидроксиламина представляет собой 5,6-дигидро-5-(1-пиперидинил)метил-3-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-оксадиазин.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8

NF4A Восстановление действия патента Российской Федерации на изобретение

Извещение опубликовано: 10.12.2006        БИ: 34/2006