Применение аналогов сибутрамина для снижения уровней липидов

 

Изобретение относится к медицине. Предложен способ профилактики и/или лечения нарушений липидного обмена с использованием аналогов сибутрамина. Изобретение позволяет снизить уровень липидов и увеличить соотношение ЛВП/ЛНП. 12 с. и 6 з.п. ф-лы, 4 табл.

Изобретение связано со способом изменения уровней липидов в организме человека.

Осложнения, вызываемые атеросклерозом, такие как инфаркт миокарда, удар и болезни периферических сосудов, являются основной причиной смертности и заболеваемости. Кроме того, ангина и ишемическая болезнь сердца оказывают неблагоприятное воздействие на качество жизни миллионов людей. Гиперлипидемию связывают с повышенным риском в развитии этих заболеваний. Поэтому желательно понять этиологию гиперлипидемии и создать эффективные методы лечения этих болезней. Гиперлипидемия означает превышающие "норму" (95%-ные уровни обычной популяции) уровни холестерина и триглицеридов плазмы. Однако идеальный уровень холестерина намного ниже нормального уровня обычной популяции. У многих людей уровень холестерина выше идеального (гиперхолестеринемия), поэтому они входят в группу повышенного риска развития поражения коронарной артерии (ПКА). Известно, что снижение уровня холестерина у таких людей является очень эффективным средством в снижении опасности возникновения ПКА. Гипертриглицеридемия также может быть вовлечена в развитие атеросклероза и в экстремальных случаях может вызывать панкреатит, представляющий потенциальную угрозу жизни.

Существует несколько направлений в лечении людей с высоким уровнем липидов, которые могут оказаться эффективными. Они включают снижение общего уровня холестерина, снижение общего уровня триглицеридов и повышение соотношения холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛВП) к холестерину липопротеинов низкой плотности (ЛНП). Особенно важно улучшение последнего показателя, поскольку имеются данные о том, что ЛНП являются проатерогенными, а ЛВП - антиатерогенными, поэтому повышение соотношения ЛВП:ЛНП обеспечивает защиту от атеросклероза и ПКА.

Гиперлипидемия может возникать в результате генетических нарушений, как последствие других болезненных состояний или влияний окружающей среды либо при сочетании этих факторов. Неожиданным оказался тот факт, что введение некоторых производных арилциклобутилалкиламина является эффективным в снижении уровней липидов, особенно уровней холестерина и триглицеридов.

Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает способ профилактики и/или лечения гиперлипидемии, гиперхолестеринемии или гипертриглицеридемии, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком введении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I включая энантиомеры и их фармацевтически приемлемые соли, в которых R₁ и R₂ независимо означают атом водорода или метил, в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Данный способ может быть также применен для профилактики атеросклероза, ишемической болезни сердца и/или поражения коронарной артерии у людей с повышенным риском развития этих состояний.

Получение и применение соединений формулы I, таких как N,N-диметил-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил] -3-метилбутиламин (или N-{ 1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил] -3-метилбутил} -N,N-диметиламин) и его солей, в лечении депрессии приведено в описании патента Великобритании 2098602. Применение соединений формулы I, таких как N,N-диметил-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метилбутиламин и его соли, в лечении болезни Паркинсона описано в Европейском патенте 282206. Применение N,N-диметил-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метилбутиламина и его солей в лечении мозговых нарушений описано в патенте США 4939175. Применение гидрохлорида N,N-диметил-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил] -3-метилбутиламина в лечении ожирения описано в Европейском патенте 397831. Особо предпочтительной формой этого соединения является моногидрат гидрохлорида N,N-диметил-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метилбутиламина (моногидрат гидрохлорида сибутрамина), описанный в Европейском патенте 230742. Применение N,N-диметил-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метилбутиламина и его солей для улучшения переносимости глюкозы у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе или инсулиннезависимым диабетом описано в опубликованной международной заявке 95/20949.

Специалистам понятно, что соединения формулы I могут существовать в виде солей с фармацевтически приемлемыми кислотами. Примеры таких солей включают гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, метансульфонаты, нитраты, малеаты, ацетаты, цитраты, фумараты, тартраты [например, (+)-тартраты, (-)-тартраты или их смеси, включая рацемические смеси], сукцинаты, бензоаты и соли с аминокислотами, такими как глутаминовая кислота. Соединения формулы I и их соли могут существовать в виде сольватов (например, гидратов).

Специалистам понятно, что соединения формулы I содержат хиральный центр. Если соединение формулы I содержит хиральный центр, оно может существовать в двух энантиомерных формах. Настоящее изобретение включает применение индивидуальных энантиомеров и их смесей. Энантиомеры могут быть разделены методами, известными специалистам, например, путем образования диастереоизомерных солей или комплексов, которые можно разделить, например, кристаллизацией; посредством образования диастереоизомерных производных, которые можно разделить, например, кристаллизацией, газожидкостной или жидкостной хроматографией; путем селективного взаимодействия одного из энантиомеров с энантиомер-специфичным реагентом, например, путем энзиматического окисления или восстановления, сопровождающегося разделением модифицированного и немодифицированного энантиомера; или газожидкостной либо жидкостной хроматографией в хиральном окружении, например, на хиральной подложке, например, на силикагеле с присоединенным хиральным лигандом или в присутствии хирального растворителя. Совершенно очевидно, что если желаемый энантиомер превращается в другое химическое вещество с помощью одного из методов разделения, описанных выше, необходим дополнительный этап для высвобождения целевого энантиомера. В качестве альтернативы специфические энантиомеры могут быть получены с помощью асимметрического синтеза с использованием оптически активных реагентов, субстратов, катализаторов либо растворителей или путем превращения одного энантиомера в другой с помощью асимметрической трансформации.

Специфическими соединениями формулы I являются N,N-диметил-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил] -3-метилбутиламин, N-{1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метилбутил} -N-метиламин и 1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метилбутиламин, включая рацематы, индивидуальные энантиомеры и их смеси, и их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительным соединением формулы I является N, N-диметил-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил] -3-метилбутиламин или его соль, например, хлористо-водородная соль. Предпочтительной формой этого гидрохлорида является моногидрат.

Соединение формулы I может быть введено в виде любой из известных лекарственных форм. Количество вводимого соединения зависит от многих факторов, включая возраст пациента, тяжесть его состояния и историю болезни, и всегда входит в компетенцию лечащего врача, но обычно предусматривается, что количество вводимого соединения находится в пределах от 0,1 до 50 мг, предпочтительно от 1 до 30 мг в сутки, в одной или нескольких дозах.

Лекарственные формы для перорального введения являются предпочтительными для применения по данному изобретению, это известные фармацевтические формы, например, таблетки, капсулы, гранулы, сиропы и водные либо масляные суспензии. Наполнители, используемые для приготовления этих составов, известны фармацевтам. Таблетки могут быть получены из смеси активного соединения с наполнителями, например, с фосфатом кальция; с дезинтегрирующими агентами, например, с кукурузным крахмалом; со смазывающими агентами, например, со стеаратом магния; со связывающими веществами, например, с микрокристаллической целлюлозой или поливинилпирролидоном и с другими необязательными ингредиентами, известными специалистам и способствующими таблетированию смеси обычными способами. При необходимости таблетки могут иметь нанесенные с помощью известных методов и наполнителей покрытия, которые могут включать энтеросолюбильное покрытие с использованием, например, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы. Таблетки могут быть приготовлены известным специалистам способом таким образом, чтобы обеспечить длительное высвобождение соединений по изобретению. При необходимости такие таблетки могут иметь энтеросолюбильные покрытия, нанесенные известными способами, например, с использованием ацетата-фталата целлюлозы. Подобным образом капсулы, например, твердые или мягкие желатиновые капсулы, содержащие активное соединение с добавлением наполнителей или без них, могут быть приготовлены известными способами и при необходимости покрыты энтеросолюбильной оболочкой, нанесенной с помощью известного метода. Содержимое капсулы может быть составлено с использованием известных способов таким образом, чтобы обеспечить длительное высвобождение активного соединения. Таблетки и капсулы оптимально содержат от 1 до 50 мг активного соединения.

Другие лекарственные формы для перорального введения включают, например, водные суспензии, содержащие активное соединение в водной среде в присутствии нетоксичного суспендирующего агента, такого как карбоксиметилцеллюлоза-натрий, и масляные суспензии, содержащие соединение по данному изобретению в подходящем растительном масле, например, в арахисовом масле. Активное соединение может быть превращено в гранулы с добавлением наполнителей или без них. Гранулы могут приниматься непосредственно пациентом либо перед принятием добавляться к соответствующему жидкому носителю (например, к воде). Гранулы могут содержать дезинтеграторы, например, образованную из кислоты и карбоната либо бикарбоната двухкомпонентную шипучую смесь, способствующую образованию дисперсии в жидкой среде.

Терапевтически активные соединения формулы I могут быть превращены в состав, который пациент удерживает во рту для того, чтобы активное соединение вводилось через слизистую оболочку ротовой полости.

Лекарственные формы для ректального введения включают известные фармацевтические формы для этого типа введения, например, суппозитории с маслом бобов какао или полиэтиленгликолем в качестве основы.

Лекарственные формы для парентерального введения включают известные фармацевтические формы для этого типа введения, например, стерильные суспензии или стерильные растворы в соответствующем растворителе.

Лекарственные формы для местного применения могут содержать матрицу, в которой фармакологически активные соединения по данному изобретению диспергированы таким образом, что находятся в контакте с кожей, обеспечивая трансдермальное введение соединения. Подходящий состав для трансдермального введения может быть приготовлен путем смешения фармацевтически активного соединения с наполнителем для местного применения, таким как минеральное масло, вазелин и/или воск, например, парафин или пчелиный воск, наряду с потенциальным трансдермальным акселерантом, таким как диметилсульфоксид или пропиленгликоль. В качестве альтернативы активные соединения могут диспергироваться в фармацевтически приемлемой кремовой, гелевой или мазевой основе. Количество активного соединения, содержащегося в лекарственной форме для местного применения, должно быть таким, чтобы терапевтически эффективное количество соединения доставлялось на кожу в течение периода времени, установленного для применяемой местно лекарственной формы.

Терапевтически активное соединение формулы I может быть превращено в состав, который диспергируется в виде аэрозоля в ротовой или носовой полости пациента. Такие аэрозоли могут вводиться с помощью имеющегося в упаковке насоса или находящегося под давлением летучего пропеллента.

Терапевтически активные соединения формулы I, применяемые по способу настоящего изобретения, могут также вводиться путем непрерывной инфузии или из внешнего источника, например, внутривенной инфузией, или из источника, находящегося в теле пациента. Внутренние источники включают имплантированные резервуары, содержащие инфузируемое соединение, которое непрерывно высвобождается, например, путем осмоса, и импланты, которые могут быть (а) жидкими, такими как масляная суспензия инфузируемого соединения, например, в форме умеренно водорастворимого производного, такого как соль додекановой кислоты или липофильный сложный эфир, либо (б) твердыми, в форме имплантированной подложки, например, синтетической смолы или воскообразного материала. Подложка может быть в виде единичного комплекса, содержащего все количество соединения, или в виде серии комплексов, каждый из которых содержит часть доставляемого соединения. Количество активного компонента, находящегося во внешнем источнике, должно быть таким, чтобы терапевтически эффективное количество соединения доставлялось в течение длительного периода времени.

В некоторых лекарственных формах выгодно иметь соединения по данному изобретению в форме частиц очень маленького размера, например таких, как получаемые при жидкостном измельчении.

В составах по настоящему изобретению активное соединение при необходимости может находиться в смеси с другими совместимыми фармакологически активными ингредиентами.

Кроме того, изобретение обеспечивает применение соединения формулы I включая энантиомеры и их фармацевтически приемлемые соли, в которых R₁ и R₂ независимо означают атом водорода или метил, в производстве препарата для лечения и/или профилактики гиперлипидемии, гиперхолестеринемии или гипертриглицеридемии.

В другом аспекте изобретение обеспечивает фармацевтический состав для лечения и/или профилактики гиперлипидемии, гиперхолестеринемии или гипертриглицеридемии, содержащий соединение формулы I включая энантиомеры и их фармацевтически приемлемые соли, в которых R₁ и R₂ независимо означают атом водорода или метил, в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает способ снижения уровней липидов в организме человека, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы I в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. Предпочтительным липидом является холестерин или триглицерид.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает способ повышения соотношения холестерина ЛВП к холестерину ЛНП в организме человека, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы I в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы I в производстве препарата для снижения уровней липидов в организме человека. Предпочтительным липидом является холестерин или триглицерид.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы I в производстве препарата для профилактики атеросклероза, коронарной болезни сердца и/или поражения коронарной артерии у людей с повышенным риском развития этих заболеваний.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы I в производстве препарата для повышения соотношения холестерина ЛВП к холестерину ЛНП в организме человека.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтический состав для снижения уровней липидов в организме человека, включающий терапевтически эффективное количество соединения формулы I в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. Предпочтительным липидом является холестерин или триглицерид.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтический состав для профилактики атеросклероза, коронарной болезни сердца и/или поражения коронарной артерии у людей с повышенным риском развития этих заболеваний, включающий терапевтически эффективное количество соединения формулы I в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтический состав для повышения соотношения холестерина ЛВП к холестерину ЛНП в организме человека, включающий терапевтически эффективное количество соединения формулы I в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Соединения формулы I применимы также для лечения болезненных состояний, связанных с повышенными уровнями липопротеинов очень низкой плотности (ЛОНП), липопротеинов промежуточной плотности (ЛПП) или ЛНП, таких как высыпающая ксантома, бугристая ксантома, сухожильная ксантома и корнеальная дуга.

Эффективность соединений формулы I в снижении уровней липидов и в увеличении соотношения холестерина ЛВП к холестерину ЛНП иллюстрируется следующими клиническими испытаниями. Специалистам понятно, что доза в 10 или 15 мг сибутрамина в форме моногидрата гидрохлорида эквивалентна соответственно 8,37 мг или 12,55 мг сибутрамина в форме свободного основания.

Клиническое исследование 1 В клиническом контролируемом исследовании 485 пациентов с ожирением от слабого до умеренного получали рандомизированно плацебо, моногидрат гидрохлорида сибутрамина (10 мг) или моногидрат гидрохлорида сибутрамина (15 мг) перорально один раз в день в течение 12 месяцев. Статистически достоверные снижения уровней триглицеридов наблюдали на 6 месяц в обеих группах, получавших сибутрамин, по сравнению с группой, получавшей плацебо (см. табл. 1).

Клиническое исследование 2 В следующем контролируемом клиническом исследовании 160 пациентов с ожирением, получавших очень низкокалорийную диету, были рандомизированно разделены на группы, получавшие плацебо или моногидрат гидрохлорида сибутрамина (10 мг) один раз в день в течение 12 месяцев. Как показано в табл. 2, статистически достоверные (р<0,05) изменения некоторых липидных параметров наблюдали в группе, получавшей сибутрамин.

У пациентов, страдающих ожирением и имеющих нормальные уровни холестерина, применение сибутрамина вызывает тенденцию к снижению уровней холестерина ЛНП и увеличению уровней холестерина ЛВП. Отмечено значительное увеличение соотношения холестерина ЛВП к общему холестерину и холестерина ЛВП к холестерину ЛНП.

Дальнейший анализ данных С использованием данных шести клинических исследований на пациентах с ожирением при лечебном голодании проводили мета-анализ липидных показателей, основанный на потере веса и регрессионном анализе, сопоставляющем потерю веса с изменениями сопутствующих патологических проявлений (см. табл. 3).

Каждый параметрический мета-анализ проводили по изменению процентного содержания липидов от базисной линии до конечной точки (LOCF).

Представлены данные для всех объединенных доз (1-30 мг) моногидрата гидрохлорида сибутрамина и доз 10 мг и 20 мг моногидрата гидрохлорида сибутрамина в сопоставлении с плацебо, относящиеся к общему числу пациентов и к категории пациентов, потерявших ≥5% и ≥10% веса. Изменения в риске для пациентов, получавших моногидрат гидрохлорида сибутрамина и потерявших в весе, т. е. при фармакологическом вмешательстве, сопоставляли с данными для всех пациентов группы, получавшей плацебо, т.е. при нефармакологическом вмешательстве, используя те же методики мета-анализа (см. табл. 4).

В этом мета-анализе пациенты, получавшие моногидрат гидрохлорида сибутрамина, демонстрировали статистически значимые и клинически благоприятные эффекты по всем параметрам при сопоставлении с плацебо. Более существенные положительные эффекты проявились у тех пациентов, которые имели клинически значимую потерю в весе, т.е. ≥5% и ≥10% их базисного веса.

Приведенные выше результаты подтверждают эффективность соединений формулы I в повышении соотношения холестерина ЛВП и холестерина ЛНП у человека.

Формула изобретения

1. Способ профилактики и/или лечения гиперлипидемии, гиперхолестеринемии или гипертриглицеридемии, отличающийся тем, что включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I

включая энантиомеры и их фармацевтически приемлемые соли,
где R₁ и R₂ независимо - атом водорода или метил,
в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве соединения формулы I вводят гидрохлорид N, N-диметил-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метилбутиламина.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве соединения формулы I вводят гидрохлорид N, N-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил] -3-метилбутиламина в форме его моногидрата.

4. Применение соединения формулы I

включая энантиомеры и их фармацевтически приемлемые соли,
где R₁ и R₂ независимо - атом водорода или метил,
в качестве средства для профилактики и/или лечения гиперлипидемии, гиперхолестеринемии или гипертриглицеридемии.

5. Применение соединения в виде гидрохлорида по п.4, в котором R₁ и R₂ - метил.

6. Применение соединения в виде моногидрата гидрохлорида по п.4, в котором R₁ и R₂ - метил.

7. Применение фармацевтического состава, включающего терапевтически эффективное количество соединения формулы I

включая энантиомеры и их фармацевтически приемлемые соли, где R₁ и R₂ независимо - атом водорода или метил,
в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем в качестве средства для профилактики и/или лечения гиперлипидемии, гиперхолестеринемии или гипертриглицеридемии.

8. Применение фармацевтического состава по п.7, в котором R₁ и R₂ y соединения формулы I, имеющегося в виде гидрохлорида, означают метил.

9. Применение фармацевтического состава по п.7, в котором R₁ и R₂ y соединения формулы I, имеющегося в виде моногидрата гидрохлорида, означают метил.

10. Способ снижения уровней липидов у человека, отличающийся тем, что включает введение соединения формулы I по п.1 пациенту, нуждающемуся в таком лечении, в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

11. Применение соединения формулы I

включая энантиомеры и их фармацевтически приемлемые соли,
где R₁ и R₂ независимо - атом водорода или метил,
в качестве средства для снижения уровней липидов у человека.

12. Применение соединения формулы I

включая энантиомеры и их фармацевтически приемлемые соли,
где R₁ и R₂ независимо - атом водорода или метил,
в качестве средства для профилактики атеросклероза, коронарной болезни сердца и/или поражения коронарной артерии у пациентов с повышенным риском развития этих заболеваний.

13. Способ профилактики атеросклероза, коронарной болезни сердца и/или поражения коронарной артерии у пациентов с повышенным риском развития этих заболеваний, отличающийся тем, что включает введение соединения формулы I по п. 1 в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

14. Способ увеличения соотношения холестерина липопротеинов высокой плотности и холестерина липопротеинов низкой плотности, отличающийся тем, что включает введение соединения формулы I по п.1 в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

15. Применение соединения формулы I

включая энантиомеры и их фармацевтически приемлемые соли,
где R₁ и R₂ независимо - атом водорода или метил,
в качестве средства для увеличения соотношения холестерина липопротеинов высокой плотности и холестерина липопротеинов низкой плотности у человека.

16. Применение фармацевтического состава, включающего терапевтически эффективное количество соединения формулы I

включая энантиомеры и их фармацевтически приемлемые соли,
где R₁ и R₂ независимо - атом водорода или метил,
в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем в качестве средства для снижения уровней липидов у человека.

17. Применение фармацевтического состава, включающего терапевтически эффективное количество соединения формулы I

включая энантиомеры и их фармацевтически приемлемые соли,
где R₁ и R₂ независимо - атом водорода или метил,
в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем в качестве средства для профилактики атеросклероза, коронарной болезни сердца и/или поражения коронарной артерии у пациентов с повышенным риском развития этих заболеваний.

18. Применение фармацевтического состава, включающего терапевтически эффективное количество соединения формулы I

включая энантиомеры и их фармацевтически приемлемые соли,
где R₁ и R₂ независимо - атом водорода или метил,
в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем в качестве средства для увеличения соотношения холестерина липопротеинов высокой плотности и холестерина липопротеинов низкой плотности у человека.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5