Способ получения алициклических соединений

 

22221!

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

С030з COBBTCKMX

Социалистических

Республик

Зависимый от №вЂ”

Кл. 12о, 27

Заявлено 22.1.1966 (№ 1115950/23-4) с присоединением заявки №

Приоритет

Опубликовано 17.Х11,1968. Бюллетень № 22

Дата опубликования описания 4.III.1969

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Мииистрое

СССР

МПК С 07с

УДК 547.51.07(088.8) Авторы изобретения

Иностранцы

Альберт фон Вартбург, Макс Кюн и Яни Ренц (Швейцария) Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛИЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ (I)

0 осн

CH,Î

R R, („

О (u) Предлагается способ получения новых алнциклических соединений формулы I: й, R< 2 где один из заместителей R является остатком OCOAm, а другой — водородом, и R метоксигруппой либо также остатком OCOAm или оба заместителя R> являются водородом, а Кз — остатком OCOAm, причем Am означает моноалкил (С1 — Сх)-, моноацил (С2 — Сх) -, фенил- или бензиламиногруппу.

Способ состоит в том, что соединения формулы II где один из заместителей R, является гидроксилом, а другой — водородом, и Ri — метоксигруппой либо гидроксилом или оба заместителя Ry являются водородом, à Кз — гидроксилом, подвергают взаимодействию с изоцианатом О=С = N — Кз, в котором R представляет собой алкильный (Ст — С,), ацильный (С вЂ” С ), фенильный или бензильный остаток, 10 в безводном органическом растворителе, инертном в условиях реакции, при температуре от — 10 до 60 С, предпочтительнее при комнатной или немного повышенной температуре.

В качестве растворителя может быть использован, например, пиридин. При проведении реакции с апротонным растворителем целесообразно добавлять в качестве :катализатора

20 сильную органическую кислоту, например, тригалоидуксусную кислоту(трихлор-, трифторуксусную) или сульфокислоту.

Пример 1. 4 -Диметилдезоксиподофиллотоксин-4 -этилкарбамат - (4 -деметилсилициколин-4 -этилкарбамат) .

250 мг 4 -деметплдезоксиподофиллотоксина смешивают с 2 мл абсолютного пиридина и

0,4 ил этилизоцианата и нагревают раствор в

222271

3 закрытом сосуде 40 час при 50 С. После выпаривания растворителя остаток хроматографируют на силикагеле. Хлороформ или смесь хлороформа с метанолом элюирует сначала непрореагировавший 4 -деметилдезоксиподо- 5 филлотоксин. Дальней|шие фра кции дают на хлороформметанольной смеси чистый 4 -деметилдезоксиподофиллотоксин-4 - этилкарбама г.

Препарат кристаллизуется из метанола в виде блестящих перламутровых листочков, имею- 10 щих т. пл. 215 — 220 С, (a) о — 95,8 (в хлоро20 форме).

Вычислено, о/p. С 63,3; Н 5,5; О 28,1; N 3,1.

Найдено, о/,: С 63,5; Н 5,4; О 28,1; N 2,9.

Пример 2. 4 -Деметилподофиллотоксин1,4 -бис-(N-этилкарбамат).

Раствор 250 мг 4 -деметилподофиллотоксина в 1 мл абсолютного пиридина и 0,4 мл этилизоцианата нагревают 18 час в закрытом сосуде 20 при 50 С. Затем растворитель выпаривают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле. Элюированием хлороформом или смесью хлороформ-метанол, получают однородный 4 -деметилподофиллотоксин-1,4 -бис- 25 (N-этилкарбамат), кристаллизующийся из метанола в виде бесцветных .призм с т. пл. 203—

216 С, (а)о — 116,5 (в хлороформе).

Вычислено, о/,: С 598; Н 5,6; О 29,5; N 5,1.

Найдено, >/,: С 60,1; Н 5,6; О 29,3; N 5,2.

ЗО

Пример 3. а-Пелтатин-8,4 -бис-(N-этилкарбамат).

Раствор 250 мг а-пелтатина в 1 мл абсолютного пиридина и 0,4 мл этилизоцианата нагре- 55 вают 18 час при 50 С. После выпаривания растворителя остаток дает из метанола кристаллический а-пелтатин-8,4 -бис- (N-этилкарбамат с т. пл. 219 — 228 С, (а) о 174,5 (в абсолютном пиридине).

Вычислено, о/p. С 59,8; Н 5,6; О 29,5; N 5,1.

Найдено, %: С 59,5; Н 5,6; О 29,4; N 5,0.

Пример 4, Подофиллотоксинметилкарбамат. 45

2 г подофиллотоксина растворяют в 5 мл абсолютного пиридина и 1 мл метилизоцианатз и раствор нагревают в закрытом сосуде 22 час при 35 — 40 С. Затем раствор выпаривают в в вакууме и полученный остаток очищают с 50 помощью хроматографии на силикагеле.

Элюированием хлороформом в 1О/о метанола получают однородный подофиллотоксинметилкарбамат. Препарат кристаллизуется из этанола в виде бесцветных пластиночек с т. пл.

214 — 216 С, (а)о — 140 (в хлороформе).

Вычислено, /p. С 61,2; Н 5 3; О 305; N 3,0.

Найдено, о/p . С 61,5; Н 5,3; О 30,1; N 2,9.

Пример 5. Подофиллотоксинэтилкарба- ь0 мат.

12 г подофиллотоксина растворяют в 30 лл абсолютного пиридина и 6 мл этилизоцианата.

После 5 час нагревания при 50 С раствор выпаривают в вакууме и полученный остаток 65 хроматографируют на силикагеле. Непрореагировавший подофиллотоксин может быть элюирован смесью бензол-хлороформ. Последующие элюированные хлороформом с 1o/о метанола фракции дают чистый подофиллотоксинэтилкарбамат. Аморфный препарат плавится при 107 — 111 С, (а) о — 134 (в хлороформе).

Вычислено, о/p. С 61,8; Н 5,6; О 29,7; N 2,9.

Найдено, о/o С 61,4; Н 5,7; О 29,9; N 3,1.

Пример 6. Подофиллотоксин-и-бутилкарбамат.

Аналогично предыдущему примеру растворяют 2 г подофиллотоксина в 4 мл абсолютного пиридина и 1 г и-бутилизоцианата путем

5-часового нагревания при 50 — 60 С. Получаюшийся сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле или окиси алюминия, элюируя смесью бензол-хлороформ. Однородный аморфный препарат имеет т. пл. 83—

87 С, (al и — 126,1 (в хлороформе).

Вычислено, о/р. С 62,2; Н 6,1; О 28,0; N 2,7.

Найдено, о/p. С 62,9; Н 6,1; О 27,6; N 3,0.

Пример 7. Подофиллотоксинфенилкарбамат.

1,5 г подофиллотоксина растворяют в 6 мл абсолютного пиридина и после добавки 0,8 мл фенилизоцианата нагревают в закрытом сосуде 2 час при 40 С. Затем добавляют 0,8 мл метанола, смесь оставляют стоять на 30 мин, после чего раствор упаривают в вакууме. Остаток извлекают 20 мл бензола, отфильтровь.. вают от выпавшей дифенилмочевины и фильтрат наносят на гель кремниевой кислоты.

Элюированием смесью бензол-хлороформ сначала можно выделить метиловый эфир фенилкарбаминовой кислоты, а затем — однородный подофиллотоксинфенилкарбамат. Аморфный фенилкарбамат плавится при 125 — 128 С, (а) о — 115 (в хлороформе).

Вычислено, о/p. С 65,3; Н 5, 1; О 27,0; N 2,6.

Найдено, о/p . С 65,5; Н 5,0; О 27,1; N 2,9.

Пример 8. Эпиподофиллотоксинфенилкарбамат.

Аналогично примеру 7 подвергают взаимодействию 1,5 г эпиподофиллотоксина с фенилизоцианатом. После хроматографической очистки на силикагеле, как описано в примере 7, сырой продукт дает чистый эпиподофиллотоксинфенилкарбамат. Препарат кристаллизуется из метанола в форме толстых игл с т. пл. 217 — 220 С, (а) о — 124,5p/р (в хлороформе).

Вычислено, о/p.. С 65,3; Н 5,1; О 27,0; N 2,6.

Найдено, %: С 64,9; Н 5,2; О 26,7; N 2,9.

П р и м е.р 9. Подофиллотоксинацетилкарбамат.

В раствор из 1 г подофиллотоксина в 5 мл бензола-пиридина (1: 1) добавляют 1 мл ацетилизоцианата и нагревают 1 час при 40 С.

Затем раствор упаривают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле. Подофиллотоксинацетилкарбамат кристаллизуется из

22227! метанола в B11д, бесцветных кристаллов с т. пл. 212 — 214 С, (u) D — 125 (в хлороформе).

Вычислено, /o. С 60,1; Н 5,1; О 32,0; N 2,8.

Найдено, %: С 60,5; Н 5,0; О 31,7; N 3,2.

Пример 10. р-,пелтатинэтилкарбамат.

Раствор 250 мг Р-пелтатина в 1 мл абсолютного пиридина и 0,2 мл этилизоцианата нагревают в закрытом сосуде 20 час при 50 С.

После выпаривания растворителя полученный на силикагеле дает аморфный Р-пелтатинэтилкарбамат с т. пл. 120 — 124 С, (а) о — 130,7 (в хлороформе).

Вычислено, %: С 61,8; Н 5,6; N 2,9; О 29,7.

Найдено, %: С 62,1; Н 56; N 2,7; О 29,4.

П,р и м е р 11. Подофиллотоксинбензилкарбамат.

К раствору из 2 г подофиллотоксина в 10 мл пиридина добавляют 2,65 г бензилизоцианата и оставляют реагировать 5 час при 50 С в закрытом сосуде. Для уничтожения избыточного бензилизоцианата реакционный раствор разба вляют метанолом и упаривают в вакууме, Остаток хроматографируют на 20-кратном количестве силикагеля, элюируя смесями хлороформбензол. При этом сначала получают метиловый эфир бензилкарбаминовой кислоты, а затем — чистый подофиллотоксинбензилкарбамат. После переосаждения из смеси уксусный эфир-пентан аморфный препарат имеет т. пл. 105 — 110 С, (а)о — 117,2 (c 0,495 в хлороформе) .

Вычислено, %: С 65,8; Н 5,3; О 26,3; N 2,6.

Найдено, о/,: С 655; Н 54; О 262; N 27.

Пример 12. р-Пелтатинметилкарбамат, К раствору из 200 мл II-пелтатина и 3 мл пиридина добавляют 0,5 мл метилизоцианата и оставляют реагировать в закрытом сосуде

22 час при 30 — 35 С. Затем реакционный раствор упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на 100-кратном количестве силикагеля, причем чистый Р-пелтатинметилкарбамат может элюироваться смесями хлороформбензол. Аморфный препарат имеет т. пл. 140—

145, (и)о — 135,5 (с 0,515 в хлороформе).

Вычислено,

Пример 13. р-Пелтатинбензилкарбамат.

Раствор из 300 мл р-пелтатина в 2,5 мл пиридина смешивают с 600 м г бензилизоцианата и оставляют реагировать 3 час в закрытом сосуде при 50 С. Для разрушения бензилизоцианата реакционный раствор разбавляют метанолом, выпаривают в вакууме и остаток хроматографируют на 100-кратном количестве силикагеля. С помощью смеси хлороформ-бензол-метанол сначала отделяют метиловый эфир бензилкарбаминовой кислоты, а затем— чистый р-пелтатинбензилкарбамат. Осажденный из уксусного эфира — пентана аморфный препарат плавится при 109 — 114 С, ) 177 — 117,2 (с 0,685 в хлороформе).

Вычислено, о/,: С 65,8; Н 5,3; О 26,3; N 2,6, Найдено, о/,:: С 65,7; Н 5,2; О 25,9; N 2,7.

Пример 14. 4 -Деметилэпиподофиллотоксин.

5 2 г 4 -деметилподофиллотоксина растворяют в 25 мл ацетона и 15 мл воды и после добавления 5 м г,концентрированной соляной кислоты нагревают 2 час с обратным холодильником. Затем кислоту нейтрализуют твердым уг10 лекислым барием, фильтруют и фильтрат освобождают от ацетона в вакууме прп 40 С.

Смесь продуктов реакции извлекают хлороформом с 5 /р ацетона, после сушки надсульфатом натрия упаривают в вакууме и для раз15 деления продуктов реакции хроматографируют

Hd силикагеле. Хлороформ с 1% метанола элюирует сначала небольшие количества загрязнений, а затем — чистый 4 -деметилэпиподофиллотоксин. Позднее с тем же элюирую20 щим средством следует исходный материал.

Кристаллизацией чистых фракций из хлороформа и метанола получают 4 -деметилэпиподофиллотоксин с т..пл. 228 — 230 С, (а)о — 69,8 (с 0,630 в хлороформе).

25 Вычислено, %: С 63,0; Н 5,0; О 32,0;

СНзО 15,5.

Найдено, %: С 63,2; Н 4,5; О 31,8; СНЗО 15,7.

Предмет изобретения

1, Способ получения алициклических соединений формулы I:

11 (г

40 осн, 4> где один из обоих заместителей R является остатком OCOAm, а другой — водородом, ч

R — метоксигруппой либо также остатком

OCOAm, или оба заместителя К, означают водород и R — остаток OCOAm, причем Am является моноалкил (Сг — Сг),- моноацил (С2 — С ) -, фенил- либо бензиламиногруппой, отличающийся тем, что, соединения общей формулы II:

55 (.

60 сЧ о осн

222271

Составитель Н. Пивницкая

Редактор Л. А. Ильина Техрсд А. А. Камышникова Корректор С. А. Муратова

Заказ 176/21 Тираж 530 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Центр, пр. Серова, д. 4

Типография, пр. Сапунова, 2 где один из заместителей R является гидроксилом, а другой — водородом, и R — метоксигруппой либо тидроксилом, или оба заместителя R являются водородом, à R > — гидроксилом, подвергают взаимодействию с изоцианатом О=С=К вЂ , в,котором Кз представляет собой алкильный (С1 — С ), ацильный (C> — С4), фенильный или бензильный остаток, в безводном органическом инертном в условиях реакции растворителе при температуре от — 10 до 60 С, предпочтительнее при комнатной.

2. Способ по,п. 1, отличающийся тем, что з качестве растворителя применяют,пиридин.

5 3. Способ по п, 1, отличающийся тем, что процесс проводят в апротонном растворителе в присутствии сильной органической кислоты.

4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что в качестве сильноорганической кислоты приме10 няют тригалоидуксусную кислоту или сульфокислоту.