Способ получения готовой жевательной резинки, содержащей антибактериальный агент с контролируемым высвобождением (варианты), и готовая жевательная резинка

 

Способ получения жевательной резинки с контролируемым высвобождением антибактериального агента, а также жевательная резинка реализуются при физической корректировке по высвобождению указанного антибактериального агента при нанесении на него покрытия и при высушивании. Нанесение покрытия на указанный антибактериальный агент осуществляется путем инкапсулирования, а нанесение на него частичного покрытия - путем агломерации, путем захвата при абсорбции или при технологической обработке в повторяющихся стадиях инкапсулирования, агломерации и абсорбции. Затем указанный антибактериальный агент с покрытием подвергают совместному высушиванию, а его частицы отсортировывают по размеру с целью получения антибактериального агента со скорректированным высвобождением для использования в жевательной резинке. При включении в состав указанной жевательной резинки в опудривающую смесь или в покрытие на таблетированной жевательной резинке эти частицы в процессе ее жевания обеспечивают быстрое или замедленное высвобождение антибактериального агента. Благодаря этому может быть улучшено качество самой жевательной резинки и улучшена ее приемлемость для потребителя. 5 с. и 34 з.п.ф-лы, 7 табл.

Предпосылки изобретения Изобретение касается способов получения жевательной резинки. В частности, оно касается получения жевательной резинки, содержащей антибактериальный агент. Добавляемый в жевательную резинку антибактериальный агент подвергают технологической обработке, для того чтобы регулировать скорость его высвобождения в указанной жевательной резинке.

В последние годы многие исследования были посвящены характеристикам контролируемого высвобождения различных ингредиентов жевательной резинки. Наиболее заметные попытки касались замедления высвобождения подсластителей и ароматизаторов в разнообразных составах жевательной резинки с целью увеличения адекватной продолжительности ее жевания. За счет замедления высвобождения подсластителей и ароматизаторов можно также предотвратить нежелательное, избыточное и неожиданное выделение подсластителя или ароматизатора в начальный период жевания. С другой стороны, была проведена технологическая обработка некоторых ингредиентов для увеличения скорости их высвобождения в жевательной резинке.

Помимо контролируемого высвобождения подсластителей из жевательной резинки оно может быть необходимым и для других ингредиентов. В жевательную резинку дополнительно могут быть введены антибактериальные агенты, однако скорость высвобождения указанных агентов может быть разной. Некоторые нерастворимые в воде антибактериальные агенты могут быть инкапсулированы в водорастворимую матрицу, так чтобы в процессе жевания могло произойти их быстрое высвобождение.

Таким образом, введение в жевательную резинку антибактериальных агентов дает определенные преимущества благодаря механизму контролируемого высвобождения.

Один из антибактериальных агентов, широко используемых в различных составах для ухода за полостью рта, - триклозан - раскрыт в патентах США 4894220, 5156835, 5300305, 5453265, 5474761, 5496540 и 5531982. Использование триклозана в составах для ухода за полостью рта, включая жевательные резинки, раскрыто в японском патенте 92-139117 А и в патентах США 5032385, 5037637, 5334375, 5356615 и 5472685.

Использование в составах для ухода за полостью рта другого антибактериального агента - гексилрезорцина - раскрыто в патентах США 4853212 и 5156835.

Применение хлорида цетилпиридина в качестве антибактериального агента в составах для ухода за полостью рта раскрыто в патентах США 4624849 и 5560906, а также Европейском патенте 0399479.

Антибактериальный агент - диглюконат хлоргексидина - также может быть использован в составах для ухода за полостью рта, в частности в жевательных резинках, как это раскрыто в испанском патенте 2015656.

Хотя применение всех этих антибактериальных агентов в жевательной резинке раскрыто, но применение их контролируемого высвобождения для повышения эффективности не раскрывается.

Краткое изложение настоящего изобретения Настоящее изобретение представляет способ получения жевательной резинки с антибактериальными агентами, которые прошли физическую модификацию в целях корректировки их высвобождения. Настоящее изобретение касается также полученной этим способом жевательной резинки. Указанные антибактериальные агенты можно добавлять в содержащие сахарозу составы жевательных резинок, замещая в этих составах небольшое количество сахарозы. Такой состав может представлять собой состав с высоким или низким содержанием влаги, этот состав содержит незначительное количество влагосодержащего сиропа или большое его количество. Указанные антибактериальные агенты можно использовать и в составах жевательной резинки, не содержащих сахара или содержащих его в малых количествах, замещая в этих составах небольшое количество сорбита, маннита, других полиолов или углеводородов. К не содержащим сахара составам жевательной резинки могут относится резинки без сахара с высоким или низким содержанием влаги.

Антибактериальные агенты можно объединять с подслащивающими добавками, обычно применяемыми в жевательных резинках (типа сахарозы, декстрозы, фруктозы и мальтодекстрина), а также с сахарными спиртами (типа сорбита, маннита, ксилита, лактита, гидрированной изомальтулозы и гидрированных гидролизатов крахмала) или высушивать совместно с этими добавками.

Отмеченная выше скорректированная скорость высвобождения может представлять собой быстрое или замедленное высвобождение. Скорректированное высвобождение антибактериальных агентов получают путем инкапсулирования, частичного инкапсулирования или частичного нанесения покрытия, путем захвата или абсорбции веществами с высокой или низкой растворимостью в воде или нерастворимыми в воде веществами. К методикам, корректирующим высвобождение указанных антибактериальных агентов, относятся: распылительная сушка, замораживание распылением, нанесение покрытия в псевдоожиженном слое, коацервация, экструзия и другие методы агломерации и стандартного инкапсулирования. Антибактериальные агенты можно также абсорбировать на поверхности инертного или нерастворимого в воде вещества. Антибактериальные агенты могут быть модифицированы в результате многостадийного процесса, включающего любой из указанных выше процессов или их сочетание. До проведения инкапсулирования антибактериальных агентов их также можно объединить с подслащивающими добавками, включающими: сахарозу, декстрозу, фруктозу, мальтодекстрин, или другими подсластителями, а также с сахарными спиртами, такими как сорбит, маннит, ксилит, мальтит, лактит, гидрированная изомальтулоза и гидрированные гидролизаты крахмала.

До проведения инкапсулирования антибактериальных агентов их также можно объединить с сильными подсластителями, включая (но ими не ограничивая) тауматин, аспартам, алитам, ацесульфам К, сахариновую кислоту и ее соли, глицерризин, цикламат и его соли, стевиозид и дигидрохальконы. Совместное инкапсулирование антибактериальных агентов и сильного подсластителя может улучшить вкусовые качества агента и отрегулировать высвобождение указанного подсластителя вместе с упомянутым антибактериальным агентом. Благодаря этому может быть улучшено качество самой жевательной резинки и увеличена ее приемлемость для потребителя.

К предпочтительным антибактериальным агентам относятся: триклозан (эфир 2,4,4-трихлор-2-гидроксидифенила), хлорид цетилпиридина, гексилрезорцин и диглюконат хлоргексидина.

Детальное описание предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения В контексте настоящего изобретения термином "жевательная резинка" называют обычные жевательные резинки, "надувающиеся" жевательные резинки и им подобные. Далее, если иного не оговорено, все процентные соотношения основаны на весовых количествах. Кроме того, хотя некоторые термины приведены в единственном числе, понятно, что продукты с покрытием часто имеют повторяющиеся слои такого покрытия. Поэтому фраза, в которой упомянуто "покрытие", касается одного слоя покрытия или нескольких его слоев. Наконец, все приведенные здесь ссылки включены в перечень.

Как рассматривалось ранее, существует большое разнообразие антибактериальных агентов, пригодных для использования в составах для ухода за полостью рта. К некоторым из предпочтительных антибактериальных агентов относятся: триклозан (эфир 2,4,4-трихлор-2-гидроксидифенила), хлорид цетилпиридина, гексилрезорцин и диглюконат хлоргексидина. Среди указанных агентов наиболее предпочтителен диглюконат хлоргексидина.

Большинство отмеченных антибактериальных агентов имеют различную растворимость в воде. Значения растворимости таковы: триклозан - приблизительно 0,05% при 25^oС, гексилрезорцин - приблизительно 0,05% при 25^oС, диглюконат хлоргексидина - приблизительно 50% при 25^oС, хлорид цетилпиридина - приблизительно 33% при 25^oС.

В некоторых случаях растворимые в воде агенты, легко высвобождаемые из жевательной резинки, можно модифицировать путем их инкапсулирования, для того чтобы обеспечить еще более быстрое высвобождение из жевательной резинки. Однако в большинстве случаев указанные растворимые в воде агенты следует инкапсулировать или задержать для получения их замедленного высвобождения из жевательной резинки.

Другие антибактериальные агенты, не обладающие высокой растворимостью в воде, могут высвобождаться медленно и могут не быть столь эффективными. Поэтому для быстрого высвобождения таких антибактериальных агентов может потребоваться их инкапсулирование. Прочие агенты могут обладать умеренным высвобождением, и для того чтобы получить значительно большее замедление их высвобождения, эти агенты можно задержать.

Концентрация антибактериальных агентов может варьироваться в соответствии с их эффективностью. Обычно в жевательной резинке следует использовать антибактериальные агенты при концентрации от приблизительно 0,01% до приблизительно 5%, а предпочтительно от приблизительно 0,05% до приблизительно 2%. В жевательной резинке наиболее предпочтительна концентрация антибактериальных агентов от приблизительно 0,1% до приблизительно 1,0%.

Растворимые в воде антибактериальные агенты можно добавить к жевательной резинке в виде порошка, водной дисперсии, или диспергированными в глицерине, пропиленгликоле, кукурузном сиропе, гидрированном гидролизате крахмала, или в любой другой подходящей водной дисперсии. Нерастворимые в воде агенты можно добавить к жевательной резинке в виде порошка или вместе с ароматизаторами, эмульгаторами или органическими пластификаторами.

В случае водных дисперсий с раствором антибактериальных агентов можно перемешать также и эмульгатор, а полученную смесь добавить к жевательной резинке. К такой смеси антибактериальные агенты/эмульгатор можно добавить и ароматизатор, а образовавшуюся при этом эмульсию можно ввести в жевательную резинку. Антибактериальные агенты в порошкообразной форме можно добавить и к расплавленной основе жевательной резинки во время ее получения или до получения жевательной резинки. В процессе получения основы жевательной резинки антибактериальные агенты также можно смешать с ингредиентами этой основы.

Как отмечалось выше, в начальный период жевания антибактериальные агенты за счет различной растворимости в воде высвобождаются из жевательной резинки с разной скоростью. Физическая модификация антибактериального агента путем его инкапсулирования с субстратами, имеющими большую растворимость в воде, увеличит их высвобождение в жевательной резинке за счет увеличения растворимости или скорости растворения. Может быть использована любая общепринятая методика, обеспечивающая частичное или полное инкапсулирование. К таким методикам относятся (но ими не ограничены): распылительная сушка, замораживание распылением, нанесение покрытия в псевдоожиженном слое и коацервация. Указанные методики инкапсулирования можно использовать сами по себе в одностадийном процессе или при любом сочетании в многостадийном процессе. Для быстрого высвобождения антибактериальных агентов предпочтительна распылительная сушка.

Антибактериальные агенты могут быть также инкапсулированы или задержаны, для того чтобы обеспечить их замедленное высвобождение из жевательной резинки. Антибактериальные агенты можно инкапсулировать с подсластителями, в частности с сильными подсластителями, такими как тауматин, дигидрохальконы, ацесульфам К, аспартам, сукралоза, алитам, сахарин и цикламат, с тем, чтобы при высвобождении этих антибактериальных агентов обеспечить улучшение вкуса.

Описанные здесь методики инкапсулирования и общепринятые методики нанесения покрытия обычно обеспечивают разные степени покрытия, от частичного до полного, в зависимости от типа используемого в покрытии состава. Обычно композиции с высокой растворимостью в органических соединениях, хорошими пленкообразующими свойствами и низкой растворимостью в воде лучше обеспечивают замедленное высвобождение, в то время как композиции с высокой растворимостью в воде - ускоренное высвобождение. К таким композициям с низкой растворимостью в воде относятся: акриловые полимеры и сополимеры, карбоксивиниловые полмеры, полиамиды, полистирол, поливинилацетат, поливинилацетатфталат, поливинилпирролидон и воски. Хотя все указанные выше вещества пригодны для инкапсулирования антибактериального агента, но рассматривать следует только класс пищевых материалов. Шеллак и зеин представляют собой стандартные покрывные материалы из класса пищевых материалов, они обладают хорошими пленкообразующими свойствами, но нерастворимы в воде. Другие материалы имеют большую растворимость в воде, но обладают и хорошими пленкообразующими качествами - это материалы типа агара, альгинатов, разнообразных производных целлюлозы (типа этилцеллюлозы, метилцеллюлозы, натрий гидроксиметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы), декстрина, желатина и модифицированных крахмалов, такие ингредиенты, в основном разрешенные для пищевого применения, при их использовании в качестве материала капсулы для антибактериальных агентов могут обеспечить их быстрое высвобождение. В капсулы из других веществ, типа акации или мальтодекстрина, также можно заключать антибактериальные агенты и они обеспечивают значительную скорость высвобождения из жевательной резинки.

Количество материала покрытия или материала капсулы для антибактериальных агентов также может корректировать продолжительность времени, необходимого для высвобождения этих агентов из жевательной резинки. Обычно, чем выше степень покрытия и чем ниже концентрация активных антибактериальных агентов, тем медленнее в процессе жевания происходит их высвобождение вместе с составами, имеющими низкую растворимость в воде. Обычно высвобождение происходит не мгновенно, а реализуется постепенно в течение продолжительного периода времени. Для достижения замедленного высвобождения, сочетающегося с высвобождением ароматизатора жевательной резинки, количество материала капсулы должно составлять как минимум приблизительно 20% от количества антибактериальных агентов, заключаемых в это покрытие. Предпочтительно, чтобы минимальное количество материала капсулы составляло приблизительно 30% от заключаемых в нее антибактериальных агентов, а наиболее предпочтительно, чтобы минимальное количество материала капсулы составляло приблизительно 40% от заключаемых в это покрытие антибактериальных агентов. В зависимости от типа материала покрытия для достижения необходимого высвобождения может понадобиться большое или меньшее количество материала покрытия.

Другой способ получения скорректированного высвобождения антибактериальных агентов представляет собой агломерацию с использованием агломерирующей добавки, которая частично покрывает указанные агенты. Этот способ предусматривает стадию смешения антибактериальных агентов и агломерирующей добавки с небольшим количеством воды или другого растворителя. Эту смесь готовят таким образом, чтобы при контакте отдельных увлажненных частиц друг с другом можно было нанести частичное покрытие. После удаления воды или растворителя полученную смесь измельчают и используют как порошкообразный антибактериальный агент с покрытием.

Вещества, которые можно использовать в качестве агломерирующей добавки, - те же, что и при описанном выше процессе инкапсулирования. Однако, так как нанесение покрытия представляет собой лишь частичное инкапсулирование, то некоторые агломерирующие добавки более, чем другие пригодны для того, чтобы усилить высвобождение антибактериальных агентов. Органические полимеры типа акрилового полимера и сополимеров, поливинилацетата, поливинилпирролидона, восков, шеллака и зеина - это некоторые из числа лучших агломерирующих добавок. Другие агломерирующие добавки не столь эффективны в достижении замедленного высвобождения, как указанные полимеры, воски, шеллак и зеин, но и их можно использовать, чтобы обеспечить некоторую задержку высвобождения. К агломерирующим добавкам, которые дают быстрое высвобождение, относятся (но ими не ограничены): агар, альгинаты, многообразные производные целлюлозы (типа этилцеллюлозы, метилцеллюлозы, натрий гидроксиметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы), декстрин, желатин, модифицированные крахмалы и растительные смолы типа гуаровой смолы, смолы рожкового дерева и ирландского или жемчужного мхов. Хотя на агломерированном антибактериальном агенте имеется только частичное покрытие, но если его объем увеличивается по сравнению с количеством антибактериального агента, то в этом случае высвобождение антибактериального агента также можно скорректировать в целях мастикации. Концентрация покрытия, используемого в таком агломерированном продукте, должна составлять как минимум приблизительно 5%. Предпочтительно, чтобы концентрация покрытия, используемого в этом агломерированном продукте, составляла как минимум приблизительно 15%, а более предпочтительно - как минимум приблизительно 20%. В зависимости от типа агломерирующего вещества, для того чтобы получить требуемое высвобождение антибактериального агента, может быть необходимо большее или меньшее количество этого вещества.

Покрытие на антибактериальные агенты может быть нанесено при осуществлении двух- или многостадийного процесса. Антибактериальные агенты можно инкапсулировать с помощью любого из описанных выше веществ. Полученные в результате этого инкапсулированные антибактериальные агенты потом можно агломерировать, как это описано выше, для того чтобы в качестве продукта получить инкапсулированный/агломерированный антибактериальный агент, который может быть использован в жевательной резинке для замедленного высвобождения антибактериального агента.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения антибактериальные агенты можно абсорбировать на поверхности другого компонента, обладающего пористостью, и таким образом задержать их в матрице этого пористого компонента. К веществам, которые обычно используют для абсорбции антибактериальных агентов, относятся (но ими не ограничены): кремнеземы, силикаты, глина, губчатые гранулы или микрогранулы, аморфные карбонаты и гидроксиды, включая алюминиевые и кальциевые пигменты; все они приводят к замедленному высвобождению антибактериальных агентов. Другие растворимые в воде вещества, включая аморфные сахара, такие как высушенные распылением декстроза, сахароза, альдиты и растительные смолы, и другие высушенные распылением вещества обеспечивают ускоренное высвобождение антибактериальных агентов.

В зависимости от типа используемого абсорбирующего материала и способа его получения, то количество антибактериальных агентов, которое можно загрузить на поверхность этого абсорбента, будет разным. Обычно материалы типа полимеров или губчатых гранул, или микрогранул, аморфных сахаров и альдитов, а также аморфных карбонатов и гидроксидов абсорбируют от приблизительно 10% до приблизительно 40% от массы самого абсорбента. Другие вещества, типа кремнеземов и глин, могут абсорбировать от приблизительно 20% до приблизительно 80% от веса абсорбента.

В целом процесс абсорбции антибактериального агента на поверхности абсорбента состоит в следующем. Абсорбент, такой как дымящий порошок кремнезема, можно перемешать в порошковом смесителе, и, по мере продолжения перемешивания, по поверхности этого порошка можно распылять водный раствор антибактериального агента. Такой водный раствор может содержать приблизительно 10-30% твердой фазы, а при температурах до 90^oС можно использовать более высокие концентрации. Обычно растворителем служит вода, но могут также использоваться другие растворители, типа спирта, если разрешено их применение в пищевых продуктах. По мере перемешивания указанного порошка по его поверхности распыляют жидкость. Распыление прекращают прежде, чем полученная смесь увлажнится. Продолжающий перемещение порошок извлекают из смесителя и высушивают, чтобы из него удалить воду или другой растворитель, а потом измельчают до частиц определенного размера.

После того, как указанный антибактериальный агент абсорбирован на поверхности абсорбента или закреплен на ней, на такую фиксирующую добавку/ингибитор можно нанести покрытие с помощью инкапсулирования. В зависимости от состава покрытия, используемого в процессе, возможно либо полное, либо частичное инкапсулирование. Полное инкапсулирование можно получить нанесением полимерного покрытия, так, как это происходит при распылительной сушке, замораживании распылением, нанесении покрытия в псевдоожиженном слое, коацервации или любой другой стандартной технологии. Частичное инкапсулирование или нанесение частичного покрытия можно осуществить путем агломерации указанной фиксирующей антибактериальной смеси, причем при этом используют любое из веществ, описанных выше.

Другой формой инкапсулирования является захват ингредиента при превращении волокна в полимер методами экструзии или вытягивания. Для экструзии можно использовать следующие полимеры: поливинилацтат, гидроксипропилцеллюлозу, полиэтилен и другие типы пластичных полимеров. Инкапсулирование методом экструзии волокна раскрыто в патенте США 4978537. Нерастворимый в воде полимер можно предварительно, до проведения экструзии волокна, смешать с антибактериальным агентом или его можно добавить после расплавления полимера. В результате экструзии шприцованной заготовки получают короткие волокна, которые охлаждают и высушивают. Такой тип инкапсулирования/захвата обычно обеспечивает очень продолжительное замедление высвобождения активного ингредиента.

Для получения скорректированного высвобождения антибактериального агента существуют четыре основных способа: (1) инкапсулирование при распылительной сушке, нанесении покрытия в псевдоожиженном слое, замораживании распылением и коацервации в целях получения полного или частичного инкапсулирования; (2) агломерация в целях получения частичного инкапсулирования; (3) фиксации или абсорбция, которые также дают частичное инкапсулирование; и (4) захват экструдируемым соединением. Эти четыре способа, которые можно объединить любым пригодным к применению образом, корректирующим высвобождение или растворимость указанного антибактериального агента, включены в настоящее изобретение.

Способ корректировки скорости высвобождения антибактериальных агентов из жевательной резинки состоит в том, что эти агенты добавляют к соединению для опудривания жевательной резинки. Соединение, наносимое при каландровании, или состав для опудривания можно нанести на поверхность жевательной резинки после ее получения. Такое соединение, наносимое при каландровании, или состав для опудривания предназначены для снижения прилипания жевательной резинки к оборудованию в процессе ее получения, снижения прилипания полученного продукта к оборудованию при его упаковке, а также снижения прилипания к оберточному материалу при хранении продукта. Указанное соединение, наносимое при каландровании, содержит порошкообразный антибактериальный агент в сочетании с маннитом, сорбитом, сахарозой, крахмалом, карбонатом кальция, тальком и другими веществами, пригодными для орального применения, или с их комбинациями. Это соединение, наносимое при каландровании, составляет от приблизительно 0,25% до приблизительно 10% от массы всей жевательной резинки, а предпочтительно от приблизительно 1% до приблизительно 3%. Количество порошкообразного антибактериального агента, добавляемого к указанному соединению, наносимому при каландровании, составляет от приблизительно 0,05% до приблизительно 10% от массы этого соединения или от приблизительно 5•10^-6 до приблизительно 1000•10^-6 от массы всего состава жевательной резинки. Указанный способ применения порошкообразного антибактериального агента в жевательной резинке обеспечивает значительную скорость высвобождения, исключает абсорбцию основной жевательной резинки и снижает или исключает любые возможные взаимодействия с этой основой, ароматизаторами или другими компонентами; в результате улучшается сохранность жевательной резинки.

Другой способ корректировки скорости высвобождения антибактериального агента состоит в использовании его при покрытии/укладке в формы или на листы-трафареты таблетированной жевательной резинки. Таблетированную жевательную резинку или жевательную резинку в виде пилюли получают как обычную жевательную резинку, из которой потом формуют таблетки, имеющие форму подушечек или пилюль. Затем на полученные таблетки/пилюли можно нанести покрытие из сахара, или их можно, согласно используемой обычно технологии укладки, уложить в формы или на листы-трафареты, с тем чтобы получить уникальную таблетированную жевательную резинку с покрытием из сахара. Некоторые антибактериальные агенты могут быть очень устойчивыми и хорошо растворимыми в воде, их легко диспергировать в растворе сахара, приготовленном для укладки сахара в формы или на листы-трафареты. Другие нерастворимые антибактериальные агенты можно добавить к ароматизаторам, которые используются в составе такого покрытия, или добавить в виде порошка, смешанного с другими порошками, часто применяемыми в некоторых общепринятых процессах укладки в формы или на листы-трафареты. Использование антибактериального агента с покрытием обеспечивает его изоляцию от других ингредиентов жевательной резинки и корректирует скорость высвобождения этого агента в жевательной резинке. Концентрация антибактериального агента может составлять от приблизительно 100•10^-6 (0,01%) до приблизительно 25000•10^-6 (2,5%) от массы покрытия и от приблизительно 50•10^-6 (0,005%) до приблизительно 10000•10^-6 (1%) от массы самой жевательной резинки. Вес самого покрытия может быть от приблизительно 20% до приблизительно 50% от массы готовой жевательной резинки.

Общепринятые методики укладки в формы или на листы-трафареты предусматривают покрытие сахарозой, однако последние достижения в этой области допускают возможность применения вместо сахарозы двух углеводных материалов. Некоторые из таких компонентов включают (но ими не ограничены): декстрозу, мальтозу, палантинозу, ксилит, лактит, гидрированную изомальтозу и другие новые альдиты или их комбинацию. Эти вещества можно перемешать с модификаторами, к которым относят (но ими не ограничены): гуммиарабик, мальтодекстрины, кукурузный сироп, желатин, вещества типа целлюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза или гидроксиметилцеллюлоза, крахмал и модифицированные крахмалы, растительные смолы типа альгинатов, смолы рожкового дерева, гуаровой смолы и трагакантовой камеди, нерастворимые карбонаты типа карбоната кальция или карбоната магния и тальк. В качестве модификаторов можно также добавить антиадгезив, что допускает применение разнообразных углеводов и сахарных спиртов при разработке новых видов жевательной резинки, уложенной в формы или на листы-трафареты, и жевательной резинки с покрытием. Вместе с покрытием из сахара и вместе с антибактериальными агентами можно также добавить ароматизаторы, для того чтобы жевательная резинка как продукт приобрела особые характеристики.

Другой тип нанесения плоских покрытий также должен скорректировать скорость высвобождения антибактериальных агентов из жевательной резинки. Эту методику называют нанесением пленочного покрытия, и она более характерна для фармацевтических препаратов, чем для жевательной резинки, но обе методики похожи. Пленку из вещества, типа шеллака, зеина, или целлюлозоподобного материала наносят на таблетированный продукт, при этом на поверхности этого продукта образуется тонкая пленка. Такая пленка наносится перемешиванием полимера, пластификатора и растворителя (при возможном применении пигментов) и распылением полученной в результате смеси по поверхности таблеток. Этот процесс реализуется на оборудовании для укладки в формы или на листы-трафареты обычного типа или на более совершенных формах для нанесения покрытия, имеющих боковую вентиляцию. При использовании такого растворителя, как спирт, чтобы предотвратить пожар и взрывы, необходима чрезвычайная осторожность и необходимо применение специализированного оборудования.

Для некоторых пленочных полимеров вода может быть использована как растворитель при нанесении пленочных покрытий. Современные достижения в области изучения полимеров и технологии нанесения пленочных покрытий исключают сложности, связанные с использованием горючих растворителей. Благодаря этим достижениям стало возможным нанесение водных пленок на готовую таблетированную или на обычную жевательную резинку. Поскольку некоторые антибактериальные агенты растворимы в воде, то их можно добавить к водному раствору пленки и вместе с этой пленкой нанести на готовую таблетированную или на обычную жевательную резинку. Водная пленка или даже пленка спиртового растворителя, в которой диспергированы антибактериальные агенты, может также помимо указанного полимера и пластификатора содержать и ароматизатор.

Описанные ранее инкапсулированные, агломерированные или абсорбированные антибактериальные агенты можно сразу ввести в состав жевательной резинки. Остальные ингредиенты жевательной резинки по настоящему изобретению не являются важными. То есть частицы антибактериальных агентов, имеющие покрытие, можно обычным способом ввести в стандартные составы жевательной резинки. Антибактериальные агенты с покрытием можно использовать в жевательной резинке, содержащей сахар, или в резинке, не содержащей его. Такие антибактериальные агенты с покрытием могут быть применены как в обыкновенной жевательной резинке, так и в "надувающейся" жевательной резинке.

В общем случае составы жевательной резинки обычно содержат водорастворимую часть, жующуюся нерастворимую в воде часть основы резинки и ароматизаторы, обычно нерастворимые в воде. Указанная водорастворимая часть с течением времени расходуется вместе с частью ароматизатора в процессе жевания. Часть, представляющая собой основу резинки, сохраняется во рту в течение всего процесса жевания.

Нерастворимая основа резинки обычно содержит эластомеры, смолы, жиры и масла, воски, размягчители и неорганические наполнители. Из эластомеров в нее могут быть включены: полиизобутилен, сополимер изопрена и изобутилена, бутадиен-стирольный каучук, а также натуральные латексы типа чикла. Обычно из смол включают поливинилацетат и терпеновую смолу. Жиры и масла, которые также могут входить в основу жевательной резинки, включают: таловое масло, гидрированные и частично гидрированные растительные масла и масло какао. К обычно используемым воскам относятся: парафин, микрокристаллические и натуральные воски типа пчелиного воска и карнубского воска. Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, нерастворимая основа жевательной резинки составляет от приблизительно 5% до приблизительно 95% от общей ее массы. Более предпочтительно, если нерастворимая основа смолы составляет от 10% до 50% от общей ее массы, а наиболее предпочтительно - приблизительно от 20% до 35% от общей массы.

Обычно в качестве одного из своих компонентов основа жевательной резинки содержит также и наполнитель. Этим наполнителем может быть углекислый кальций, углекислый магний, тальк, кислый фосфорнокислый кальций или им подобные вещества. Такой наполнитель может составлять от приблизительно 5% до приблизительно 60% от массы основы жевательной резинки. Предпочтительно, если наполнитель составляет приблизительно от 5% до 50% от массы основы резинки.

Основа жевательной резинки обычно содержит также размягчители, включая моностеарат глицерина и триацетат глицерина. Кроме того, основа резинки может содержать необязательные ингредиенты, типа антиоксидантов, красителей и эмульгаторов. Настоящее изобретение предлагает использование любой коммерчески приемлемой основы жевательной резинки.

Помимо указанного водорастворимая часть жевательной резинки может содержать размягчители, подсластители, ароматизаторы и их комбинации. Размягчители добавляют в жевательную резинку, для того чтобы оптимизировать способность к ее пережевыванию и улучшить то ощущение, которое создает эта жевательная резинка во рту. Размягчители, известные также в технологии как пластифицирующие агенты, обычно составляют от приблизительно 0,5% до приблизительно 15% от массы всей жевательной резинки. Размягчители, предложенные настоящим изобретением, включают глицерин, лецитин и их комбинации. Кроме того, в качестве размягчителей и связывающих добавок в жевательной резинке могут использоваться водные растворы подсластителей типа растворов, содержащих сорбит, гидрированные гидролизаты крахмала, кукурузный сироп и их комбинации.

Как уже отмечалось, антибактериальный агент с покрытием по настоящему изобретению можно использовать в составах жевательной резинки, содержащих сахар, или в составах, не содержащих его. Сахарные подсластители обычно содержат известные в технологии производства жевательной резинки сахаросодержащие компоненты, к которым относятся (но ими не ограничены): сахароза, декстроза, мальтоза, декстрин, высушенный инвертный сахар, фруктоза, левулоза, галактоза, порошкообразный кукурузный сироп и им подобные, в чистом виде или в любой комбинации. Обычно несахарные подсластители содержат компоненты с подслащивающими свойствами, из которых исключены общеизвестные сахара; к ним относятся (но ими не ограничены): сахарные спирты типа сорбита, маннита, ксилита, гидрированные гидролизаты крахмала, мальтита и подобные им в чистом виде или в любой комбинации.

В зависимости от особенностей высвобождения и требуемой сохранности антибактериальный агент с покрытием по настоящему изобретению можно также использовать в сочетании с сильными подсластителями без нанесенных на них покрытий или в сочетании с сильными подсластителями с покрытием из других веществ или с покрытием, нанесенным по иной методике.

В жевательной резинке возможно присутствие ароматизатора, его количество может составлять от приблизительно 0,1% до приблизительно 15% от массы жевательной резинки, а предпочтительно - от приблизительно 0,5% до приблизительно 3% от массы жевательной резинки. Указанные ароматизаторы могут включать эфирные масла, синтетические ароматизаторы или их смеси, к которым относятся (но ими не ограничены): масла, полученные из растений и плодов, типа цитрусовых масел, фруктовых эссенций, масла перечной мяты, масла курчавой мяты, масла гвоздики, масла зимолюбки, аниса и им подобные. Настоящим изобретением предусмотрено также использование в жевательной резинке синтетических ароматизаторов. Для квалифицированных в этой технологии людей понятно, что природные и синтетические ароматизаторы можно объединить в любую воспринимаемую вкусовыми рецепторами смесь. Все такие ароматизаторы и смеси ароматизаторов рассматриваются настоящим изобретением.

В состав жевательной резинки могут также быть добавлены такие необязательные ингредиенты, как красители, эмульгаторы и фармацевтические добавки.

Как правило, жевательную резинку получают путем последовательного введения различных ингредиентов жевательной резинки в любой коммерчески доступный смеситель, известный для данной технологии. После полного смешивания всех ингредиентов массу жевательной резинки извлекают из смесителя и придают ей требуемую форму, например, прокатывая ее в пластинки и разрезая на брусочки или экструдируя в большие куски, или отливая из этой массы таблетки.

Обычно вначале ингредиенты смешивают при расплавлении основы жевательной резинки и введении ее в смеситель для переплавки. Указанную основу можно также расплавлять непосредственно в смесителе. Одновременно можно добавить и краситель или эмульгаторы. Затем в смеситель можно ввести другие порции наполнителя. Размягчитель, такой как глицерин, также может быть добавлен в это же время вместе с сиропом и некоторой порцией наполнителя. Затем в смеситель можно ввести остальные порции наполнителя. Ароматизатор обычно добавляют с последней порцией наполнителя. Антибактериальный агент с нанесенным покрытием по настоящему изобретению предпочтительно добавляют после введения последней порции наполнителя и после того, как добавлен ароматизатор.

Весь процесс смешивания обычно занимает от 5 до 15 мин, но иногда может потребоваться более длительное перемешивание. Люди, квалифицированные в данной технологии, должны признать, что возможны многочисленные вариации описанных выше методик.

Кроме того, в нижеприведенных примерах 1-68 предусмотрено следующее. Согласно формуле изобретения порошок диглюконата хлоргексидина добавляют к соединению для опудривания жевательной резинки в процессе каландрования или его используют при покрытии, укладке в формы или на листы-трафареты таблетированной жевательной резинки.

Соединение, наносимое при каландровании, сдержит порошкообразный диглюконат хлоргексидина или другой порошкообразный антибактериальный агент в сочетании с маннитом, сорбитом, сахарозой, крахмалом, карбонатом кальция, тальком и их комбинациями. Соединение для опудривания содержит антибактериальный агент в количестве от приблизительно 0,05% до приблизительно 10% от всей массы опудривающего соединения. Причем это соединение, наносимое при каландровании, составляет от приблизительно 1% до приблизительно 3% от массы готовой жевательной резинки.

В случае таблетированной жевательной резинки, имеющей форму подушечки или пилюли, готовят покрытие из сахара, в которое диспергируют антибактериальный агент, который хорошо растворим в воде. На полученные таблетки или пилюли наносят это покрытие из сахара и антибактериального агента при укладке ее в формы или на листы-трафареты. Причем в качестве сахара покрытие может содержать не только сахарозу, но и декстрозу, мальтозу, палантинозу, ксилит, лактит, гидрированную изомальтозу. Покрытие также может содержать ризничные модификаторы, как это было перечислено ранее. Количество антибактериального агента, входящее в состав покрытия, составляет приблизительно от 0,01% до приблизительно 2,5% от массы покрытия. Масса же самого покрытия составляет от приблизительно 20% до приблизительно 50% от массы готовой жевательной резинки, а масса антибактериального агента в покрытии составляет от приблизительно 0,005% до приблизительно 1% от массы самой жевательной резинки.

Приведенные ниже примеры настоящего изобретения и сравнительные примеры предназначены для разъединения и иллюстрации.

Указанные в Таблице 1 составы включают разные типы жевательной резинки с сахаром, в которых антибактериальный агент - диглюконат хлоргексидина - можно добавить к жевательной резинке после его растворения в различных водных растворителях.

Примеры 1 и 2 - порошок диглюконата хлоргексидина может быть добавлен непосредственно в жевательную резинку.

Пример 3 - 1,0 г диглюконата хлоргексидина можно растворить в 99,0 г горячей воды, получив при этом 20% раствор, и добавить его к жевательной резинке.

Пример 4 - 0,5 г диглюконата хлоргексидина можно растворить в 99,5 г горячего пропиленгликоля, получив при этом 5,0% раствор, и добавить его к жевательной резинке.

Пример 5 - 0,5 г диглюконата хлоргексидина можно растворить в 99,5 г горячего глицерина, получив при этом 5,0% раствор, и добавить его к жевательной резинке.

Пример 6 - 1,0 г диглюконата хлоргексидина можно растворить в горячем кукурузном сиропе, получив при этом 2,5% раствор, и добавить его к жевательной резинке.

В приведенных далее для примера составах сахаросодержащей жевательной резинки диглюконат хлоргексидина можно растворить в горячей воде, и к полученному водному раствору можно добавить эмульгаторы. Образцы растворов можно получить растворением 5 г диглюконата хлоргексидина в 95 г горячей воды с последующим добавлением к этому раствору 5 г эмульгаторов, имеющих разное значение гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ). Полученные смеси можно затем использовать в составах, приведенных в Таблице 2.

Примеры 13-18 - такие же составы, как приведенные в примерах 7-12 соответственно, за исключением того, что ароматизатор можно перемешать с эмульсией антибактериального агента и эмульгировать перед добавлением этой смеси к одноразовой загрузке жевательной резинки.

Диглюконат хлоргексидина можно также смешать с различными ингредиентами основы жевательной резинки. Типичный состав основы резинки, мас.%: Поливинилацетат - 27 Синтетическая резина - 13
Парафиновый воск - 13
Жиры - 3
Моностеарат глицерина - 5
Терпеновая смола - 27
Наполнитель - карбонат кальция - 12
Отдельные компоненты основы жевательной резинки можно пластифицировать до их введения в процесс изготовления указанной основы. Диглюконат хлоргексидина можно добавить к такому предварительно пластифицированному компоненту основы и перемешать. Затем, чтобы получить готовую основу жевательной резинки, можно добавить смесь, содержащую предварительно пластифицированную основу/диглюконат хлоргексидина. В приведенных далее примерах сначала диглюконат хлоргексидина можно смешать с одним из ингредиентов основы жевательной резинки, а потом этот смешанный ингредиент можно использовать для приготовления основы резинки. Ингредиенты, смешанные с диглюконатом хлоргексидина в приведенных концентрациях, можно потом применить в приведенных выше типичных составах основы жевательной резинки.

Пример 19 - терпеновая смола, используемая для получения основы жевательной резинки, содержит 98% политерпеновой смолы и 2% диглюконата хлоргексидина.

Пример 20 - поливинилацетат, используемый для получения основы жевательной резинки, содержит 98% низкомолекулярного поливинилацетата и 2% диглюконата хлоргексидина.

Пример 21 - парафиновый воск, используемый для получения основы жевательной резинки, содержит 96% парафинового воска и 4% диглюконата хлоргексидина.

Диглюконат хлоргексидина можно также смешать с полученной по-другому основой жевательной резинки.

Пример 22 - 0,5% диглюконат хлоргексидина можно смешать с 99,5% основы жевательной резинки, имеющей типичный, приведенный выше состав. Указанный диглюконат хлоргексидина можно добавить почти в самом конце процесса, после того, как добавлены все остальные ингредиенты.

В составах сахаросодержащей жевательной резинки потом можно определить количественные соотношения в образцах основы жевательной резинки, полученной при добавлении диглюконата хлоргексидина к различным компонентам этой основы (см. Таблицу 3).

Теоретическая концентрация диглюконата хлоргексидина в готовой жевательной резинке составляет 0,1%.

Используя приведенные в Таблице 4 составы жевательной резинки, содержащей сахар и не содержащей его, можно дать количественную оценку различных образцов инкапсулированного диглюконата хлоргексидина.

При распылительной сушке концентрация твердых частиц в водном или спиртовом растворе может составлять приблизительно 5-30%, но предпочтительные концентрации указаны в приведенных примерах.

Пример 23 - порошкообразную смесь, содержащую 80% шеллака и 20% активного хлоргексидина, получают распылительной сушкой раствора спирт/шеллак/диглюконат хлоргексидина с общим содержанием твердых частиц 20%.

Пример 24 - порошкообразную смесь, содержащую 50% шеллака и 50% активного хлоргексидина, получают распылительной сушкой раствора спирт/шеллак/диглюконат хлоргексидина с общим содержанием твердых частиц 20%.

Пример 25 - порошкообразную смесь, содержащую 70% зеина и 30% активного хлоргексидина, получают распылительной сушкой раствора спирт/зеин/диглюконат хлоргексидина с общим содержанием твердых частиц 10%.

Пример 26 - порошкообразную смесь, содержащую 40% зеина и 60% активного хлоргексидина, получают путем нанесения в псевдоожиженном слое на диглюконат хлоргексидина покрытия раствором спирт/шеллак с общим содержанием твердых частиц 30%.

Пример 27 - порошкообразную смесь, содержащую 60% шеллака и 40% активного хлоргексидина, получают путем нанесения в псевдоожиженном слое на диглюконат хлоргексидина покрытия раствором спирт/шеллак с общим содержанием твердых частиц 30%.

Пример 28 - порошкообразную смесь, содержащую 40% зеина и 60% активного хлоргексидина, получают путем нанесения в псевдоожиженном слое на диглюконат хлоргексидина покрытия раствором спирт/зеин с общим содержанием твердых частиц 25%.

Пример 29 - порошкообразную смесь, содержащую 85% воска и 15% активного хлоргексидина, получают при замораживании распылением смеси расплавленного воска и диглюконата хлоргексидина.

Пример 30 - порошкообразную смесь, содержащую 70% воска и 30% активного хлоргексидина, получают при замораживании распылением смеси расплавленного воска и диглюконата хлоргексидина.

Пример 31 - порошкообразную смесь, содержащую 70% зеина и 30% активного хлоргексидина, получают при распылительной сушке горячей водной смеси диглюконата хлоргексидина и зеина, диспергированной в водной среде с высоким значением рН (рН 11,6-12,0) и концентрацией твердых частиц 10%.

Пример 32 - порошкообразную смесь, содержащую 20% зеина и 80% активного хлоргексидина, получают путем нанесения в псевдоожиженном слое на диглюконат хлоргексидина покрытия из водной дисперсии зеина, имеющей высокое значение рН (рН 11,6-12,0) и 10% концентрацию твердых частиц.

Пример 33 - порошкообразную смесь, содержащую 20% зеина, 20% шеллака и 60% активного диглюконата хлоргексидина, получают распылительной сушкой смеси спирт/шеллак/диглюконат хлоргексидина при последующем нанесении в псевдоожиженном слое на высушенный распылительной сушкой продукт второго слоя покрытия из спирта и зеина.

Примеры 23-33 должны обеспечить почти полное инкапсулирование и должны замедлить высвобождение диглюконата хлоргексидина при его использовании в составах жевательной резинки, содержащих сахар или не содержащих его и приведенных в таблице 4. Повышенная концентрация покрытия должна обеспечить более продолжительное замедление высвобождения диглюконата хлоргексидина, чем это происходит при более низких концентрациях покрытия.

Другие используемые для покрытия полимеры, обладающие большей растворимостью в воде, должны дать более медленное высвобождение диглюконата хлоргексидина.

Пример 34 - порошкообразную смесь, содержащую 80% желатина и 20% активного диглюконата хлоргексидина, получают распылительной сушкой горячего раствора желатин/диглюконат хлоргексидина с общим содержанием твердых частиц 20%.

Пример 35 - порошкообразную смесь, содержащую 30% гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) и 70% активного диглюконата хлоргексидина, получают при нанесении в псевдоожиженном слое покрытия на диглюконат хлоргексидина водным раствором ГПМЦ с общим содержанием твердых частиц 10%.

Пример 36 - порошкообразную смесь, содержащую 50% мальтодекстрина и 50% активного диглюконата хлоргексидина, получают распылительной сушкой горячего раствора диглюконата хлоргексидина и мальтодекстрина с общим содержанием твердых частиц 30%.

Пример 37 - порошкообразную смесь, содержащую 40% гуммиарабика и 60% активного диглюконата хлоргексидина, получают при нанесении в псевдоожиженном слое покрытия на диглюконат хлоргексидина водным раствором гуммиарабика с общим содержанием твердых частиц 30%.

При использовании в составах жевательной резинки из таблицы 4 диглюконата хлоргексидина с покрытием (примеры 34 и 35) должно происходить медленное высвобождение диглюконата хлоргексидина. При применении в составах жевательной резинки из таблицы 4 продукта с покрытием мальтодекстрина и гуммиарабиком (примеры 36 и 37) должно быть продемонстрировано быстрое высвобождение диглюконата хлоргексидина в жевательной резинке.

Для обеспечения ускоренного или замедленного высвобождения диглюконата хлоргексидина в жевательной резинке его можно использовать в виде агломерированного соединения. Агломерированный диглюконат хлоргексидина можно получить так, как это описано в одном из следующих примеров.

Пример 38 - порошкообразную смесь, содержащую 15% гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) и 85% активного диглюконата хлоргексидина, получают агломерацией смешанных вместе диглюконата хлоргексидина и ГПМЦ и добавлением к ним воды, а полученный в результате продукт высушивают и измельчают.

Пример 39 - порошкообразную смесь, содержащую 15% желатина и 85% активного диглюконата хлоргексидина, получают агломерацией смешанных вместе диглюконата хлоргексидина и желатина и добавлением к ним воды, а полученный в результате продукт высушивают и измельчают.

Пример 40 - порошкообразную смесь, содержащую 10% зеина и 90% активного диглюконата хлоргексидина, получают агломерацией диглюконата хлоргексидина спиртовым раствором, содержащим 25% зеина, а полученный в результате продукт высушивают и измельчают.

Пример 41 - порошкообразную смесь, содержащую 15% шеллака и 85% активного диглюконата хлоргексидина, получают агломерацией диглюконата хлоргексидина спиртовым раствором, содержащим 25% шеллака, а полученный в результате продукт высушивают и измельчают.

Пример 42 - порошкообразную смесь, содержащую 20% ГПМЦ и 80% активного диглюконата хлоргексидина, получают агломерацией смешанных вместе диглюконата хлоргексидина и ГПМЦ и добавлением к ним воды, а полученный в результате продукт высушивают и измельчают.

Пример 43 - порошкообразную смесь, содержащую 20% зеина и 80% активного диглюконата хлоргексидина, получают агломерацией растворенных в воде, имеющей высокое значение рН (рН 11,6-12,0) и 15% содержание твердых частиц, диглюконата хлоргексидина и зеина, а полученный в результате продукт высушивают и измельчают.

Пример 44 - порошкообразную смесь, содержащую 20% воска и 80% активного диглюконата хлоргексидина, получают агломерацией диглюконата хлоргексидина и расплавленного воска, охлаждением и измельчением полученного в результате продукта.

Пример 45 - порошкообразную смесь, содержащую 15% мальтодекстрина и 85% активного диглюконата хлоргексидина, получают агломерацией смеси диглюконата хлоргексидина и мальтодекстрина с последующим добавлением воды, высушиванием и измельчением.

Любую из приведенных выше смесей можно добавить к любому типу жевательной резинки, имеющей состав, представленный в Таблице 5.

Если оценить качество агломерированного вещества (примеры 38-45) в составах таблицы 5, то в большинстве образцов должно происходить замедленное высвобождение диглюконата хлоргексидина. Образцы, в которых использовали зеин, воск и шеллак, обеспечат самую медленную скорость высвобождения, в то время как образцы с ГПМЦ и желатином - почти самое медленное высвобождение. Мальтодекстрин должен иметь высвобождение, сравнимое с высвобождением диглюконата хлоргексидина, добавленного непосредственно в жевательную резинку.

Диглюконат хлоргексидина с частичным или полным покрытием можно также использовать в сахаросодержащих составах жевательной резинки, которые содержат и другие сахара, типа приведенных в составах А-Ж в Таблице 6.

Указанные составы могут также содержать сахарные спирты типа сорбита, маннита, ксилита, мальтита, гидрированной изомальтозы и ликазина и их комбинации. Не содержащие сахара составы жевательной резинки, включающие диглюконат хлоргексидина с частичным или полным покрытием, можно также получить при использовании различных сахарных спиртов, типа приведенных в Таблице 7 в составах З-Р.

Все составы таблиц 6 и 7, в которых использован агломерированный диглюконат хлоргексидина (примеры 38-45) и инкапсулированный диглюконат хлоргексидина (примеры 23-35), как полагают, должны обладать замедленным высвобождением этого агента по сравнению с его высвобождением в продукте, полученном непосредственным добавлением к жевательной резинке порошкообразного диглюконата хлоргексидина.

Для получения диглюконата хлоргексидина со скорректированным высвобождением в целях его использования в составах таблиц 5, 6 и 7 можно использовать и методику многостадийной агломерации/инкапсулирования. Ниже описаны примеры многостадийной технологической обработки.

Пример 46 - для получения порошка диглюконат хлоргексидина подвергают распылительной сушке с мальтодекстрином, имеющим 30% содержание твердых частиц. Этот порошок затем агломерируют с гидроксипропилметилцеллюлозой (ГПМЦ) при соотношении порошок/ГПМЦ, равном 85/15, смачивают водой и высушивают. Полученный в результате измельчения порошок должен содержать приблизительно 68% активного диглюконата хлоргексидина, 17% мальтодекстрина и 15% ГПМЦ.

Пример 47 - диглюконат хлоргексидина агломерируют с ГПМЦ при соотношении диглюконат хлоргексидина/ГПМЦ, составляющем 85/15. После высушивания и измельчения на полученный порошок в псевдоожиженном слое наносят покрытие раствором спирт/шеллак, имеющим приблизительно 25% концентрацию твердых частиц, в целях получения конечного продукта, содержащего приблизительно 60% активного диглюконата хлоргексидина, 10% ГПМЦ и приблизительно 30% шеллака.

Пример 48 - диглюконат хлоргексидина агломерируют с ГПМЦ при соотношении диглюконат хлоргексидина/ГПМЦ, составляющем 85/15. После высушивания и измельчения полученный порошок агломерируют с водным раствором зеина, имеющим 15% концентрацию твердых частиц и высокое значение рН, в целях получения конечного продукта, содержащего приблизительно 60% активного диглюконата хлоргексидина, 10% ГПМЦ и 30% зеина.

Пример 49 - диглюконат хлоргексидина подвергают распылительной сушке с 25% раствором желатина. Полученный продукт распылительной сушки затем агломерируют с водным раствором зеина, имеющим 15% концентрацию твердых частиц и высокое значение рН. Конечный продукт должен содержать приблизительно 50% активного диглюконата хлоргексидина, 20% желатина и 30% зеина.

Пример 50 - диглюконат хлоргексидина агломерируют с расплавленным воском при соотношении диглюконат хлоргексидина/расплавленный воск, составляющем 85/15. После охлаждения полученной смеси ее измельчают, и в псевдоожиженном слое наносят покрытие раствором, содержащим 25% зеина и 75% спирта. При этом получают конечный продукт, который содержит 60% активного диглюконата хлоргексидина, 10% воска и 30% зеина.

Указанные примеры 46-50 при их использовании в любом из составов, приведенных в таблицах 5, 6 и 7, обеспечивают замедленное высвобождение диглюконата хлоргексидина. Такие многостадийные методики в действительности могут обеспечить большее замедление высвобождения, чем одностадийные процессы. Многостадийные процессы, включающие более двух стадий, могут давать замедленное высвобождение еще большей продолжительности, но обычно их может характеризовать меньшая эффективность затрат и меньшая общая эффективность. Предпочтительно, если первой стадией является распылительная сушка, а дополнительные стадии - нанесение покрытия в псевдоожиженном слое, замораживание распылением и агломерация - представляют собой части последующих стадий.

Что касается примеров на абсорбцию, то замедление скорости высвобождения диглюконата хлоргексидина определяется типом абсорбирующего вещества. Следует ожидать, что большинство веществ типа кремнезема, силикатов, целлюлозы, карбонатов и гидроксидов обеспечат большее замедление высвобождения, чем аморфные сахара и сахарные спирты. Далее приведены некоторые примеры.

Пример 51 - 20% раствор диглюконата хлоргексидина распыляют по поверхности осажденного кремнезема для абсорбции указанного диглюконата хлоргексидина. Полученную смесь высушивают и измельчают. Конечный продукт содержит приблизительно 50% активного диглюконата хлоргексидина.

Пример 52 - 20% раствор диглюконата хлоргексидина распыляют по поверхности глины. Полученную смесь высушивают и измельчают. Конечный продукт содержит приблизительно 80% глины и 20% активного диглюконата хлоргексидина.

Пример 53 - 20% раствор диглюконата хлоргексидина распыляют по поверхности порошка микрокристаллической целлюлозы. Полученную смесь высушивают и измельчают. Конечный продукт содержит приблизительно 70% микрокристаллической целлюлозы и 30% активного диглюконата хлоргексидина.

Пример 54 - 20% раствор диглюконата хлоргексидина распыляют по поверхности крахмала с высокой абсорбирующей способностью. Полученную смесь высушивают и измельчают. Конечный продукт содержит приблизительно 80% крахмала и 20% активного диглюконата хлоргексидина.

Пример 55 - 20% раствор диглюконата хлоргексидина распыляют по поверхности порошка карбоната кальция. После высушивания и измельчения смеси получают продукт, содержащий приблизительно 90% карбоната кальция и 10% активного диглюконата хлоргексидина.

Пример 56 - 20% раствор диглюконата хлоргексидина распыляют по поверхности декстрозы с высокой абсорбирующей способностью. Полученную смесь высушивают и измельчают. Полученный в результате этого продукт содержит приблизительно 80% декстрозы и 20% активного диглюконата хлоргексидина.

Пример 57 - для абсорбции 20% раствор диглюконата хлоргексидина распыляют по поверхности порошка сорбита. После высушивания и измельчения смеси получают продукт, содержащий приблизительно 90% сорбита и 10% активного диглюконата хлоргексидина.

Образцы, приготовленные в примерах 51-57, можно использовать в составах жевательной резинки, указанных в таблицах 5, 6 и 7. Те составы, которые содержат диглюконат хлоргексидина, абсорбированный на поверхности нерастворимого в воде вещества, как ожидается, обеспечат замедленное высвобождение, а составы, которые содержат диглюконат хлоргексидина, абсорбированный на поверхности водорастворимого вещества, как ожидается, обеспечат быстрое высвобождение.

Другая модификация методики абсорбции предусматривает совместное высушивание диглюконата хлоргексидина с сахаром или с сахарным спиртом или повторное затвердевание указанного диглюконата хлоргексидина с сахаром или с сахарным спиртом при их смешивании в расплавленном состоянии.

Пример 58 - диглюконат хлоргексидина добавляют к расплавленному сорбиту в соотношении 90 частей сорбита на 10 частей диглюконата хлоргексидина. Полученную после смешения смесь охлаждают и измельчают.

Пример 59 - диглюконат хлоргексидина добавляют к расплавленной декстрозе в соотношении 90 частей декстрозы на 10 частей диглюконата хлоргексидина. Полученную после смешения смесь охлаждают и измельчают.

Пример 60 - 4% диглюконат хлоргексидина растворяют в 96% кукурузном сиропе с высоким содержанием фруктозы. Полученную смесь упаривают до низкого содержания влаги и измельчают.

Продукт, полученный в примерах 58-60, можно добавить к составам жевательной резинки, приведенным в таблицах 5, 6 и 7.

Многие из приведенных примеров являются одностадийными процессами. Однако большее замедление высвобождения диглюконата хлоргексидина можно получить при сочетании различных процессов: инкапсулирования, агломерации, абсорбции и захвата. Для любого из составов, полученных в примерах 51-60, затем для инкапсулирования возможна обработка при нанесении покрытия в псевдоожиженном слое, замораживании распылением или коацервации, возможна также агломерация с различными веществами, придерживаясь различных методик многостадийных процессов.

Указанный диглюконат хлоргексидина можно также использовать вместе с различными интенсивными подсластителями и до проведения инкапсулирования, агломерации, абсорбции и захвата перемешать с ними. Ниже приведены некоторые примеры.

Пример 61 - диглюконат хлоргексидина и аспартам в виде порошков смешаны друг с другом в соотношении 2/1. Затем полученную смесь вымораживают распылением вместе с воском при соотношении смесь/воск, равном 60/40, для получения порошка, содержащего 40% диглюконата хлоргексидина, 20% аспартама и 40% воска.

Пример 62 - диглюконат хлоргексидина и тауматин в соотношении 4/1 растворяют в воде, содержащей 10% раствор желатина, и подвергают распылительной сушке. Полученный порошок затем агломерируют водным 15% раствором зеина, имеющим высокое значение рН. Смесь высушивают и измельчают, чтобы получить порошок, который содержит 40% диглюконата хлоргексидина, 10% тауматина, 35% желатина и 15% зеина.

Пример 63 - из диглюконата хлоргексидина и алитама при их соотношении 7/1 готовят 20% раствор. Полученный раствор распыляют по поверхности кремнезема с высокой абсорбирующей способностью. Образовавшуюся смесь высушивают, измельчают, и на нее в псевдоожиженном слое наносят покрытие смесью спирт/шеллак. В результате получают продукт, который содержит 35% диглюконата хлоргексидина, 5% алитама, 40% кремнезема и 20% шеллака.

Пример 64 - диглюконат хлоргексидина и цикламат натрия в виде порошков смешивают друг с другом в соотношении 1/1, а затем агломерируют с водой и гидроксипропилметилцеллюлозой (ГПМЦ). Полученную смесь высушивают, измельчают и подвергают дальнейшей агломерации водным 15% раствором зеина, имеющим высокое значение рН, чтобы в результате получить продукт, содержащий 34% диглюконата хлоргексидина, 34% цикламата натрия, 12% ГПМЦ и 20% зеина.

Пример 65 - диглюконат хлоргексидина и глицирризин в виде порошков смешивают друг с другом в соотношении 1/1, а затем в псевдоожиженном слое наносят покрытие раствором 25% шеллака в спирте. Потом полученный продукт с нанесенным на него покрытием агломерируют водой и гидроксипропилметилцеллюлозой (ГПМЦ), чтобы в результате получить продукт, который содержит 30% диглюконата хлоргексидина, 30% глицирризина, 25% шеллака и 15% ГПМЦ.

Пример 66 - диглюконат хлоргексидина и сахарин натрия в виде порошков смешивают друг с другом в соотношении 1/1, а затем в псевдоожиженном слое наносят покрытие раствором 25% шеллака в спирте. Потом полученный продукт с нанесенным на него покрытием агломерируют водой и гидроксипропилметилцеллюлозой (ГПМЦ), чтобы в результате получить продукт, который содержит 30% диглюконата хлоргексидина, 30% сахарина натрия, 25% шеллака и 15% ГПМЦ.

Если смеси диглюконата хлоргексидина и других сильных подсластителей из примеров 61-66 испытать в составах жевательной резинки, таких как составы из таблиц 4, 5, 6 и 7, то следует ожидать значительного замедления высвобождения этих подсластителей и антимикробного агента. Такое замедленное высвобождение должно улучшить качество ароматизатора. Далее приведены примеры смесей, содержащих волокна экструдированного поливинилацетата/диглюконат хлоргексидина, которые используют для обеспечения замедленного высвобождения диглюконата хлоргексидина.

Пример 67 - смешали друг с другом порошки поливинилацетата средней молекулярной массы и диглюконата хлоргексидина при их соотношении 3/1, и подвергли экструзии. Полученные в результате экструзии волокна охладили и измельчили для получения продукта, содержащего 75% поливинилацетата и 25% диглюконата хлоргексидина.

Пример 68 - смешали друг с другом порошки поливинилацетата средней молекулярной массы, диглюконата хлоргексидина и аспартама при их соотношении 12/4/1 и подвергли экструзии. Полученные волокна измельчили для получения продукта, содержащего 70% поливинилацетата, 24% диглюконата хлоргексидина и 6% аспартама.

Следует принять во внимание, что возможно включение способов и составов настоящего изобретения в виде разнообразных вариантов его осуществления, только некоторые из которых проиллюстрированы и описаны выше. Настоящее изобретение может быть воплощено в других формах, не отступая от его сущности или основных его характеристик. Необходимо понимать, что для настоящего изобретения добавление некоторых других ингредиентов, стадий процесса, веществ или компонентов, конкретно не оговоренных, будет неблагоприятным. Наилучший способ реализации настоящего изобретения, таким образом, вероятно, исключает включение в настоящее изобретение ингредиентов, стадий процесса, веществ или компонентов, отличных от указанных выше, или их использование. Однако описанные варианты осуществления настоящего изобретения следует рассматривать только как иллюстративные, а не ограничительные, и границы настоящего изобретения, таким образом, определяются в большей степени приведенной патентной формулой, нежели предшествующим описанием. Все изменения, входящие в пределы значений и диапазона эквивалентности указанных пунктов патентной формулы, необходимо в них включить.

Формула изобретения

1. Способ получения готовой жевательной резинки, содержащей антибактериальный агент, модифицированный физическим способом для сдерживания скорости его высвобождения, который включает следующие стадии: а) смешивания некоторого количества антибактериального агента и модифицирующей добавки; б) добавления некоторого количества полученной смеси к составу жевательной резинки с тем, чтобы концентрация антибактериального агента в указанном составе жевательной резинки составляла от приблизительно 0,01 до приблизительно 5,0%, кроме этого, другое некоторое количество этой смеси антибактериального агента представляет собой часть соединения, наносимого на готовую жевательную резинку при каландровании (опудривании), при этом соединение, наносимое при каландровании (опудривании), составляет от приблизительно 0,25 до приблизительно 10% от массы готовой жевательной резинки, а количество порошкообразного антибактериального агента, добавляемого к указанному соединению, наносимому при каландровании (опудривании), составляет от приблизительно 0,05 до приблизительно 10% от массы этого соединения или приблизительно 5•10^-6 до приблизительно 1000•10^-6 от массы всего состава жевательной резинки.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанная модифицирующая добавка представляет собой инкапсулирующий агент.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанные антибактериальный агент и инкапсулирующий агент смешивают также с растворителем, а полученную в результате смесь высушивают до ее добавления в указанную жевательную резинку.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанный инкапсулирующий агент выбирают из группы, включающей мальтодекстрин и гуммиарабик.

5. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанную смесь подвергают распылительной сушке, а растворитель выбирают из группы, включающей спирт и воду.

6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что обладающий сильной интенсивностью подсластитель, выбранный из группы, включающей аспартам, алитам, соли ацесульфама, цикламат и его соли, сахарин и его соли, тауматин, монеллин, дигидрохальконы, перемешивают с антибактериальным агентом с получением смеси.

7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный антибактериальный агент выбирают из группы, включающей: 1) 2,4,4-трихлор-2-гидроксидифениловый эфир, 2) хлорид цетилпиридина, 3) гексилрезорцин и 4) диглюконат хлоргексидина.

8. Способ по п.2, отличающийся тем, что на указанный антибактериальный агент в псевдоожиженном слое наносят покрытие раствором инкапсулирующего агента и растворителя для сдерживания скорости высвобождения указанного антибактериального агента в жевательной резинке.

9. Способ по п.8, отличающийся тем, что указанный растворитель выбирают из группы, включающей спирт и воду.

10. Способ по п.8, отличающийся тем, что указанный инкапсулирующий материал выбирают из группы, включающей шеллак и зеин.

11. Способ по п.8, отличающийся тем, что дополнительный обладающий сильной интенсивностью подсластитель, выбранный из группы, включающей аспартам, алитам, соли ацесульфама, цикламат и его соли, сахарин и его соли, тауматин, монеллин, дигидрохальконы, перемешивают с антибактериальным агентом с получением смеси.

12. Способ по п.8, отличающийся тем, что указанный антибактериальный агент выбирают из группы, включающей: 1) 2,4,4-трихлор-2-гидроксидифениловый эфир, 2) хлорид цетилпиридина, 3) гексилрезорцин и 4) диглюконат хлоргексидина.

13. Способ по п. 2, отличающийся тем, что указанный антибактериальный агент инкапсулируют методом коацервации для сдерживания скорости его высвобождения в жевательной резинке.

14. Способ по п. 2, отличающийся тем, что указанный антибактериальный агент смешивают с расплавленным инкапсулирующим агентом и указанный антибактериальный агент инкапсулируют путем замораживания распылением для сдерживания скорости высвобождения этого антибактериального агента в жевательной резинке.

15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что указанный инкапсулирующий агент содержит воск.

16. Способ по п. 2, отличающийся тем, что указанный антибактериальный агент перемешивают с полимером, являющимся инкапсулирующим агентом, а из полученной смеси экструдируют волокна таким образом, чтобы инкапсулировать указанный антибактериальный агент для сдерживания скорости его высвобождения в указанной жевательной резинке.

17. Способ по п.16, отличающийся тем, что указанный полимер выбирают из группы, включающей поливинилацетат, гидроксипропилцеллюлозу, полиэтилен и пластичные полимеры.

18. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный антибактериальный агент смешивают с абсорбентом, играющим роль модифицирующей добавки.

19. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанное соединение, наносимое при каландровании (опудривании), составляет от приблизительно 1 до приблизительно 3% от массы готовой жевательной резинки.

20. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанное соединение, наносимое при каландровании (опудривании) на готовую жевательную резинку, содержит порошкообразный антибактериальный агент в сочетании с маннитом, сорбитом, сахарозой, крахмалом, карбонатом кальция, тальком и веществами, пригодными для орального применения.

21. Способ по любому из пп.1-20, отличающийся тем, что указанный антибактериальный агент представляет собой диглюконат хлоргексидина.

22. Готовая жевательная резинка, полученная согласно способу, изложенному в любом из пп.1-21.

23. Способ получения готовой жевательной резинки, содержащей антибактериальные агенты, модифицированные физическим способом для сдерживания скорости их высвобождения, который включает следующие стадии: а) смешивания некоторого количества указанного антибактериального агента с агломерирующей добавкой и с растворителем для нанесения на указанный антибактериальный агент частичного покрытия; б) удаления растворителя из указанной смеси антибактериального агента с агломерирующей добавкой с целью получения высушенного вещества и в) добавления к составу жевательной резинки некоторого количества этого высушенного вещества с тем, чтобы концентрация антибактериального агента в этой резинке составляла от приблизительно 0,01 до приблизительно 5%, кроме этого, другое некоторое количество этого высушенного вещества антибактериального агента представляет собой часть соединения, наносимого на готовую жевательную резинку при каландровании (опудривании), при этом соединение, наносимое при каландровании (опудривании), составляет от приблизительно 0,25 до приблизительно 10% от массы готовой жевательной резинки, а количество порошкообразного антибактериального агента, добавляемого к указанному соединению, наносимому при каландровании (опудривании), составляет от приблизительно 0,05 до приблизительно 10% от массы этого соединения, или приблизительно 5•10^-6 до приблизительно 1000•10^-6 от массы всего состава жевательной резинки.

24. Способ по п.23, отличающийся тем, что указанное соединение, наносимое при каландровании (опудривании) на готовую жевательную резинку, содержит порошкообразный антибактериальный агент в сочетании с маннитом, сорбитом, сахарозой, крахмалом, карбонатом кальция, тальком и веществами, пригодными для орального применения.

25. Способ по п.23, отличающийся тем, что указанное соединение, наносимое при каландровании (опудривании), составляет от приблизительно 1 до приблизительно 3% от массы готовой жевательной резинки.

26. Способ по п.23, отличающийся тем, что концентрация покрытия на указанном агломерированном антибактериальном агенте составляет, по меньшей мере, приблизительно 5%.

27. Способ по п.23, отличающийся тем, что концентрация покрытия на указанном агломерированном антибактериальном агенте составляет, по меньшей мере, приблизительно 15%.

28. Способ по п. 23, отличающийся тем, что концентрация покрытия на указанном агломерированном антибактериальном агенте составляет, по меньшей мере, приблизительно 20%.

29. Способ по п.23, отличающийся тем, что указанное высушенное вещество растирают в порошок, прежде чем это высушенное вещество добавляют в указанную жевательную резинку.

30. Способ по любому из пп.23-29, отличающийся тем, что указанный антибактериальный агент представляет собой диглюконат хлоргексидина.

31. Способ получения готовой жевательной резинки, содержащей антибактериальный агент, отличающийся тем, что указанный антибактериальный агент представляет собой часть соединения, наносимого на готовую жевательную резинку при каландровании (опудривании), при этом соединение, наносимое при каландровании (опудривании), составляет от приблизительно 0,25 до приблизительно 10% от массы готовой жевательной резинки, а количество порошкообразного антибактериального агента, добавляемого к указанному соединению, наносимому при каландровании (опудривании), составляет от приблизительно 0,05 до приблизительно 10% от массы этого соединения или приблизительно 5•10^-6 до приблизительно 1000•10^-6 от массы всего состава жевательной резинки.

32. Способ по п.31, отличающийся тем, что указанное соединение, наносимое при каландровании (опудривании), составляет от приблизительно 1 до приблизительно 3% от массы готовой жевательной резинки.

33. Способ по п.31, отличающийся тем, что указанное соединение, наносимое при каландровании (опудривании) на готовую жевательную резинку, содержит порошкообразный антибактериальный агент в сочетании с маннитом, сорбитом, сахарозой, крахмалом, карбонатом кальция, тальком и веществами, пригодными для орального применения.

34. Способ по любому из пп.31-33, отличающийся тем, что указанный антибактериальный агент представляет собой диглюконат хлоргексидина.

35. Способ получения готовой жевательной резинки, содержащей антибактериальный агент, отличающийся тем, что указанный антибактериальный агент представляет собой часть покрытия на таблетированной жевательной резинке при укладке ее в формы или на листы-трафареты, при этом количество антибактериального агента составляет от приблизительно 100•10^-6 (0,01%) до приблизительно 25000•10^-6 (2,5%) от массы покрытия и от приблизительно 50•10^-6 (0,005%) до приблизительно 10000•10^-6 (1%) от массы самой жевательной резинки, а масса самого покрытия составляет от приблизительно 20 до приблизительно 50% от массы готовой жевательной резинки.

36. Способ по п.35, отличающийся тем, что указанное покрытие включает углеводный материал, выбранный из группы, включающей сахарозу, декстрозу, мальтозу, палантинозу, ксилит, лактит, гидрированную изомальтозу.

37. Способ по п.36, отличающийся тем, что указанное покрытие дополнительно содержит ароматизаторы.

38. Способ по п.36, отличающийся тем, что указанное покрытие дополнительно содержит модификатор, выбранный из группы, включающей гуммиарабик, мальтодекстрины, кукурузный сироп, желатин, вещества типа целлюлозы, такие, как карбоксиметилцеллюлоза или гидроксиметилцеллюлоза, крахмал и модифицированные крахмалы, растительные смолы типа альгинатов, смолы рожкового дерева, гуаровой смолы и трагакантовой камеди, нерастворимые карбонаты типа карбоната кальция или карбоната магния и тальк, а также антиадгезив.

39. Способ по любому из пп.35-38, отличающийся тем, что указанный антибактериальный агент представляет собой диглюконат хлоргексидина.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8