Система доставки лекарственных препаратов для двух или более активных веществ

 

Изобретение относится к области медицины, а именно к системе доставки лекарственных препаратов, предпочтительно в форме кольца, пригодного для влагалищного введения, для одновременного высвобождения прогестогенного стероидного соединения и эстрогенного стероидного соединения в фиксированном физиологическом соотношении в течение продолжительного периода времени. Система доставки лекарственных препаратов включает, по меньшей мере, один отсек, включающий сердцевину из термопластического полимера, содержащую смесь прогестогенного и эстрогенного соединения, и термопластическое покрытие, причем прогестогенное соединение первоначально растворено в полимерном материале сердцевины в относительно низкой степени пересыщения. Система обладает способностью высвобождения лекарственных препаратов в течение продолжительного периода времени при данных материалов резервуара и наружного слоя. 2 с. и 10 з.п.ф-лы, 4 ил., 2 табл.

Изобретение относится к системе доставки лекарственных препаратов для одновременного высвобождения двух или более активных веществ, более конкретно - к влагалищной системе доставки лекарственных препаратов в форме кольца, причем система высвобождает активные вещества по существу в постоянном соотношении в течение продолжительного периода времени.

Такая система высвобождения, например, известна из патентов США 3995633 и 3995634, в которых отдельные, предпочтительно сферические или цилиндрические резервуары, содержащие различные активные вещества, собраны в специально сконструированные держатели. Такая система высвобождения описана также в патенте США 4237885, в котором трубка или спираль из полимерного материала разделена на части посредством множества "распорок", установленных в трубке, после чего каждая из отдельных частей трубки заполняется различным активным веществом в силиконовой жидкости, и два конца трубки в последующем соединяются друг с другом. Однако в этой системе высвобождения транспорт (диффузия) активного материала из одного резервуара в другой происходит через стенку трубки, особенно при длительном хранении, так что в течение периода времени предварительно установленное фиксированное соотношение между рассматриваемыми активными веществами будет изменяться.

Двухслойное влагалищное кольцо было описано в Европейской патентной публикации 0050867, причем кольцо включает фармакологически приемлемое опорное кольцо, покрытое двумя слоями, предпочтительно из силиконовых эластомеров, посредством которых внутренний слой представляет собой силиконовый эластомер, насыщенный активным веществом.

Аналогичная влагалищная система доставки в форме кольца была описана в патенте США 4292965. Использование силиконовых эластомеров в настоящее время считается менее безопасным, и ясно, что он больше не является материалом выбора.

В патенте США 4596576 было раскрыто состоящее из двух отсеков влагалищное кольцо, в котором каждый отсек содержит различное активное вещество. Однако для создания подходящего кольца с постоянным соотношением высвобождения между различными активными веществами было необходимо соединить концевые части отсеков инертными пробками, предпочтительно стеклянными пробками.

Патентная публикация WO 97/02015 раскрывает устройство из двух отсеков, причем первый отсек состоит из сердцевины, пропитанного лекарственным препаратом среднего слоя и не пропитанного лекарственным препаратом наружного слоя, а второй отсек состоит из сердцевины, пропитанной лекарственным препаратом и не пропитанного лекарственным препаратом наружного слоя.

Системы высвобождения, которые в течение длительного периода высвобождают два или более активных вещества по существу в постоянном соотношении друг относительно друга, крайне полезны для применения по определенным показаниям. Например, в области контрацепции и в области гормональной заместительной терапии широко используется одновременное введение средства, имеющего прогестогенную активность, и средства, имеющего эстрогенную активность, предпочтительно по существу в постоянном соотношении.

Однако одновременное введение этих двух препаратов в один резервуар может только чисто случайно привести к желаемому соотношению высвобождения. Фактичестки высвобождение в единицу времени определяется растворимостью активного вещества в наружном слое полимерного материала (который образует стенку резервуара) и коэффициентом диффузии активного вещества в этом наружном слое. В этом типе системы высвобождения выбор материала наружного слоя резервуара фактически в большой степени определяет соотношение высвобождения активных веществ, содержащихся в резервуаре.

Хотя теоретически можно провести выбор среди очень большого разнообразия полимерных материалов, на практике установлено, что только относительно небольшое число полимеров, как представляется, способны удовлетворительно функционировать в качестве определяющего высвобождение наружного слоя резервуара. Медицинское применение не только предъявляет определенные требования к полимеру, но, кроме того, большое число полимеров непригодны, например, в том, что они обладают недостаточной жесткостью, являются недостаточно инертными, обеспечивают недостаточную растворимость активной субстанции (субстанций) и т.д. Кроме того, композиция резервуара, содержащего активные вещества, аналогичным образом важна, потому что материал резервуара ответственен за соответствующую подачу активных веществ на внутреннюю сторону наружного слоя. Материал резервуара не должен давать усадку после высвобождения активных веществ, должен быть способен принимать большое количество активных веществ и т.д.

Поэтому в большинстве случаев приходится выбирать систему для высвобождения с множеством отдельных резервуаров в качестве системы для высвобождения, способной высвобождать два или более активных вещества в определенном соотношении, как ясно продемонстрировано в упомянутых выше ссылках. Кроме не всегда удовлетворительного высвобождения соотношения высвобождения и срока высвобождения в некоторых случаях, все раскрытые влагалищные кольца характеризуются относительной сложностью, что делает их изготовление более дорогостоящим.

К удивлению заявитель обнаружил, что надежное соотношение высвобождения в течение продолжительного периода времени может быть достигнуто с использованием системы доставки лекарственных препаратов, имеющей один отсек, предпочтительно форму кольца, по меньшей мере, для двух стероидных соединений (таких как прогестоген и эстроген), а более предпочтительно для этоногестрела и этинилэстрадиола, с помощью тщательного отбора и обработки материалов резервуара и наружного слоя.

Предпочтительно система доставки лекарственных препаратов в форме кольца в соответствии с настоящим изобретением (далее именуемое влагалищное кольцо) включает, по меньшей мере, один отсек, включающий сердцевину из термопластического полимера, содержащую, по меньшей мере, прогестогенное стероидное соединение и эстрогенное стероидное соединение в соотношении по массе, которое обеспечивает возможность прямого высвобождения из указанного полимера и прогестогенного соединения, и эстрогенного соединения в физиологически требуемых количествах, причем указанное прогестогенное соединение первоначально растворено в полимере сердцевины при относительно низкой степени пересыщения, предпочтительно составляя от 1 до приблизительно 6-кратного количества по массе, необходимого для получения концентрации насыщения указанного прогестогенного стероида в указанном полимере сердцевины при 25^oС, причем указанное эстрогенное соединение первоначально растворено в полимере сердцевины в концентрации, которая ниже, чем концентрация указанного прогестогенного соединения, а термопластическое покрытие (наружный слой) проницаем для указанных прогестогенных и эстрогенных соединений.

Более конкретно, влагалищное кольцо в соответствии с изобретением, предпочтительно предназначенное для использования в целях контрацепции, включает, по меньшей мере, один отсек, включающий сердцевину из термопластического полимера из этилен-винилацетатного сополимера (поли-ЭВА), содержащего, по меньшей мере, этонолгестрел (3-кето дезогестрел) в качестве прогестогенного соединения и этинилэстрадиол в качестве эстрогенного соединения в соотношении по массе приблизительно 10 частей этоногестрела и приблизительно 1,5-5 частей этинилэстрадиола, посредством чего соединение это-ногестрел растворено в сердцевине из поли-ЭВА в количестве по массе, составляющем 1, но не более чем приблизительно в 6 раз превышающем, а более предпочтительно от 2 до 5 раз превышающем количество, необходимое для получения его концентрации насыщения при 25^oС, и термопластическое покрытие из поли-ЭВА проницаемо и для этоногестрела, и этинилэстрадиола.

Как можно понять уже из приведенного выше описания, настоящее изобретение основано на удивительных данных, что стероид может удерживаться в состоянии пересыщения в течение продолжительного хранения (такого как 6 месяцев или более) при температурах от 4 до 25^oС при условии, что концентрация стероида чрезмерно не превышает растворимость при 25^oС. Естественно, допустимый избыток определяется самой низкой температурой хранения, стероидным соединением и термопластическим полимером, включая любые дополнительные присутствующие соединения (эффект совместного растворителя). Однако если указанный избыток превышает допустимые пределы, стероид выкристаллизовывается на наружной поверхности влагалищного кольца.

Эти данные обеспечивают возможность создания влагалищного кольца, которое можно легко изготовить и которое обеспечивает надежное и прогнозируемое высвобождение стероидных соединений. В отличие от известных влагалищных колец, включающих содержащую стероид жидкую сердцевину, твердая термопластическая сердцевина настоящего влагалищного кольца не создает опасность утечки включающей стероид жидкости, например, вследствие разгерметизирующейся заглушки. Кроме того, настоящие влагалищные кольца могут быть легко и дешево изготовлены с помощью способов выдавливания. Исключается необходимость изготовления сложного устройства, то есть включающего отсеки, отличающиеся и числом слоев, и композицией стероидов.

Термопластический полимер, который может использоваться при реализации изобретения, в принципе может быть любым термопластическим полимерным или эластомерным материалом, пригодным для фармацевтического использования, таким как полиэтилен низкой плотности, этилен-винилацетатные сополимеры и стирол-бутадиен-стироловые сополимеры. Этилен-винилацетатный сополимер (поли-ЭВА) очень предпочтителен ввиду его отличных механических и физических свойств (в частности, растворимости стероидов в материале). Материал поли-ЭВА может предпочтительно использоваться и для сердцевины, и для покрытия, и может быть любым имеющимся в продаже этилен-винилацетатным сополимером, таким как продукты, имеющиеся под торговыми названиями: Elvax, Evatane, Lupolen, Movriton, Ultrathene и Vestypar.

Влагалищное кольцо в соответствии с изобретением может быть изготовлено любого требуемого размера. Однако на практике кольцо имеет наружный диаметр от 50 до 60 мм, а более предпочтительно от 52 до 56 мм; диаметр поперечного сечения составляет предпочтительно приблизительно от 2,5 до 5 мм.

Поверхность корпуса сердцевины составляет предпочтительно более 800 мм², более предпочтительно по меньшей мере 1000 мм², и обычно будет порядка 1700-2000 мм², хотя возможны значительно большие поверхности при условии, что конструкция (физические размеры) влагалищного кольца предотвращает неудобства для пациентки. Хотя это и не является предпочтительным, иногда может потребоваться добавить второй отсек, который является отсеком плацебо, или отсек, насыщенный одним или более других лекарственных препаратов. Такой дополнительный отсек может, например, быть необходим при проведении гормональной заместительной терапии, при которой соотношение между прогестогеном и эстрогеном отличается от соотношения, подходящего для контрацепции. Однако предпочтительным вариантом реализации этого изобретения является влагалищное кольцо, включающее только один отсек; его легко изготовить и оно имеет регулируемый и отличный тип высвобождения.

В соответствии с изобретением влагалищное кольцо первоначально предназначено для контрацептивного использования, но, как сказано выше, может также использоваться в определенных условиях при ГЗТ (гормональной заместительной терапии). Прогестогенным стероидным соединением может быть любой подходящий прогестоген, такой как дезогестрел, этоногестрел, левоноргестрел, норгестимат, гестоден или любое другое стероидное соединение с прогестогенной активностью. Эстрогенное стероидное соединение может быть любым подходящим эстрогеном, таким как эстрадиол, эстриол, местранол и этинилэстрадиол. Предпочтительным прогестогеном является этоногестрел. Предпочтительным эстрогеном для контрацептивного использования является этинилэстрадиол, тогда как эстрадиол является предпочтительным эстрогеном для ГЗТ.

Для контрацепции у людей влагалищное кольцо в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно отличается тем, что корпус сердцевины из поли-ЭВА включает этоногестрел и этинилэстрадиол в соотношении по массе приблизительно 1: 0,2-0,4, более предпочтительно 1: 0,2-0,3, посредством чего этоногестрел растворен в материале поли-ЭВА до относительно низкой степени пересыщения, предпочтительно в 1-6 раз превышающей его концентрацию насыщения при 25^oС, с тем чтобы обеспечить возможность в течение 21 суток среднюю скорость высвобождения от 95 до 145 мкг, предпочтительно 120 мкг этоногестрела и 10-20 мкг, предпочтительно 15 мкг этинилэстрадиола в 24 часа in situ.

В преимущественном варианте реализации такого влагалищного кольца покрытие представляет собой этилен-винилацетатный сополимер, имеющий толщину от 40 до 300 мкм, и содержание винилацетата от 5 до 15%, а более конкретно, покрытие отсека имеет толщину 110 мкм и составлено из этилен-винилацетатного сополимера с содержанием винил-ацетата от 9 до 10%.

Такое покрытие имеет отличную растворимость и свойства диффузии стероидов, обеспечивая возможность комбинированного высвобождения этоногестрела и этинилэстрадиола в должном соотношении в умеренных концентрациях стероидов во влагалищном кольце в течение продолжительного периода времени.

Кроме того, корпус сердцевины преимущественно составлен из этилен-винилацетатного сополимера с содержанием винилацетата от 25 до 35%, предпочтительно от 26 до 30%.

Процентное содержание винилацетата может быть установлено с использованием потенциометрического титрования, как описано в различных руководствах по этому предмету.

Как сказано ранее, существенным элементом настоящего изобретения является предоставление прогестогенного стероида, растворенного в материале сердцевины в относительно низкой степени пересыщения. Эта "относительно низкая степень пересыщения" может в целом определяться как количество прогестогенного стероида, которое от одного до шести раз превышает количество, необходимое для получения концентрации насыщения стероида в полимере при 25^oС, а более предпочтительно от 2 до 5 раз. Концентрация насыщения стероида может быть определена с помощью различных способов, известных как таковые в этой области техники. Например, термопластический полимер вводится в насыщенном растворе стероида (обеспеченного дополнительными кристаллами стероида) при 25^oС и выдерживается в этом насыщенном растворе до тех пор, пока концентрация стероида в полимере останется постоянной. Другим подходящим способом определения концентрации насыщения является так называемый метод расчета трансформации стока с учетом времени добегания. В более предпочтительном варианте реализации изобретения, в котором прогестогенным стероидным соединением является этоногестрел, эстрогенное соединение представляет собой этинилэстрадиол, а материалом сердцевины является поли-ЭВА, "низкая степень пересыщения" получается с помощью использования количества этоногестрела в указанном поли-ЭВА материале сердцевины от приблизительно 0,3 до приблизительно 1 мас.%, причем количество этинилэстрадиола затем составляет приблизительно от 0,05 до приблизительно 0,3 мас.%. При такой исходной низкой степени пересыщения содержащее этоногестрел влагалищное кольцо является удивительно устойчивым.

Сердцевина из поли-ЭВА может преимущественно включать от 0,5 до 1 мас.%, предпочтительно от 0,55 до 0,8 мас.% этоногестрела и от 0,10 до 0,23 мас.%, предпочтительно от 0,12 до 0,18 мас.% этинилэстрадиола. При этих предпочтительных концентрациях стероидов в материале сердцевины описанное выше покрытие обеспечивает возможность комбинированного высвобождения этоногестрела и этинилэстрадиола с нужной физиологической скоростью в течение продолжительного периода времени, посредством чего устройство подачи лекарственных препаратов, влагалищное кольцо проявляет отличную устойчивость (отсутствие кристаллизации на внешней поверхности кольца) при хранении в течение значительного периода времени.

Влагалищное кольцо в соответствии с изобретением может быть изготовлено любым подходящим способом. Предпочтительный способ изготовления включает совместное выдавливание насыщенной лекарственным препаратом сердцевины и не содержащего лекарственный препарат наружного слоя. Полученные таким образом волокна разрезаются на куски требуемой длины, и каждый кусок любым подходящим образом компонуется в устройство в форме кольца. Затем кольца упаковываются, например, в подходящий пакет-саше, необязательно после стерилизации или дезинфекции.

Далее изобретение иллюстрируется следующими примерами, описывающими изготовление влагалищного кольца в соответствии с изобретением.

На фиг.1 показан вид в плане в поперечном разрезе первого варианта реализации влагалищного кольца в соответствии с настоящим изобретением.

На фиг.2 показан вид в плане в поперечном разрезе второго варианта реализации влагалищного кольца в соответствии с настоящим изобретением.

На фиг.3 показан вид в плане в поперечном разрезе третьего, не кругового варианта реализации влагалищного кольца в соответствии с настоящим изобретением.

На фиг. 4 показан частичный вид в плане в поперечном разрезе четвертого варианта реализации влагалищного кольца в соответствии с настоящим изобретением, имеющего углубления.

На фиг.1 показано влагалищное кольцо с корпусом сердцевины 1 и покрытием 2, которое покрывает корпус сердцевины 1 и регулирует скорость высвобождения. Как показано на фиг.3, кольцо необязательно представляет собой совершенно круговой объект, в то время как разрез влагалищного кольца в соответствии с изобретением, показанного на фиг.4, демонстрирует, что кольцо может включать увеличивающую поверхность конструкцию. Фиг.2 иллюстрирует, что в качестве части кольца может быть включен другой корпус 3.

Пример 1 Смешивают 57 частей этоногестрела, 12 частей этинилэстрадиола (ЭЭ), 5 частей стеарата магния и 9926 частей Evatane® 28-25. Эту смесь совместно выдавливают с Evatane® 1020 VN3 для образования коаксиального волокна с наружным диаметром 4,0 мм и толщиной покрытия 80 мкм. Волокно разрезают на куски по 157 мм. В последующем концы кусков волокна соединяют с использованием клея (фиг.1).

Полученное кольцо хранят при 25^oС и окружающей относительной влажности (ОВ) в течение 6 месяцев, после чего определяют количество стероидов на внешней поверхности с помощью промывания метанолом и последующего анализа ВЭЖХ. Количество стероида на поверхности кольца меньше 10 мкг этоногестрела и менее 2 мкг этинилэстрадиола, которое считается очень небольшим и сравнимо с ситуацией нулевого времени. Этот пример показывает, что даже при этоногестреле при относительно низкой степени пересыщения можно получить устойчивую лекарственную форму.

Пример 2 Смешивают 75 частей этоногестрела, 16 частей этинилэстрадиола, 5 частей стеарата магния и 9904 части Evatane® 28-25. Эту смесь совместно выдавливают с Evatane® 1020 VN3 для образования коаксиального волокна с наружным диаметром 3,5 мм и толщиной покрытия 90 мкм. Волокно разрезают на куски по 147 мм. В последующем два конца каждого куска волокна соединяют с использованием клея.

Полученное кольцо хранят при 25^oС, окружающей ОВ в течение 6 месяцев, после чего определяют количество стероидов на внешней поверхности с помощью промывания метанолом и последующего анализа ВЭЖХ. Количество стероида на поверхности кольца меньше 10 мкг этоногестрела и менее 2 мкг этинилэстрадиола, которое считается очень небольшим и сравнимо с ситуацией нулевого времени.

Пример 3 В соответствии с процедурой примера 1 изготавливают устройства в форме кольца с характеристиками, перечисленными в таблице 1. Следует отметить, что концентрация насыщения этоногестрела определяют при 25^oС с использованием теста растворимости, и она составляет 0,35%. При проведении теста растворения растворимость активных веществ этоногестрела и этинилэстрадиола в полимере сердцевины (Evatane® 28-25) определяют с помощью насыщения плоских пленок (толщиной 200 мкм) насыщенными водными растворами указанных активных веществ с использованием (встряхиваемого) инкубатора. Через 4 и 6 недель пленки анализируют на содержание стероидов. Два периода времени были выбраны для гарантии того, что достигается максимальное насыщение (заключение о котором может быть сделано на основании факта, что не выявляется достоверного различия между 4 и 6 неделями). Величины при 25^oС составляют приблизительно 0,35% для этоногестрела и приблизительно 1,30 для этинилэстрадиола.

Пример 4 Смешивают 57 частей этоногестрела, 12 частей этинилэстрадиола, 5 частей стеарата магния и 9926 части Evatane® 28-25. Эту смесь совместно выдавливают с Evatane® 1020 VN3 для образования коаксиального волокна с наружным диаметром 4,0 мм и толщиной покрытия 90 мкм. Волокно разрезают на куски по 147 мм. Кусок волокна помещают в форму для литья при температуре 40^oС, концы волокна соединяют с помощью инжектирования расплавленного полиэтилена высокой плотности (ПЭВП) между концами волокна и затем охлаждают. На фиг.2 показан корпус 3 из ПЭВП, соединяющий концы корпуса сердцевины 1, покрытого покрытием 2.

Пример 5 Смешивают 69 частей этоногестрела, 16 частей этинилэстрадиола, 5 частей стеарата магния и 9910 частей Evatane® 28-25. Эту смесь совместно выдавливают с Evatane® 1020 VN3 для образования коаксиального волокна с наружным диаметром 4,0 мм и толщиной покрытия 110 мкм. Волокно разрезают на куски по 157 мм. В последующем концы кусков волокна соединяют с помощью сварки.

Эталонный пример Смешивают 500 частей этоногестрела, 500 частей этинилэстрадиола и 9000 частей Evatane® 28-25. Эту смесь совместно выдавливают с Evatane® 1080 VN5 для образования коаксиального волокна с наружным диаметром 2,75 мм и различной толщиной покрытия. Волокна хранят при комнатной температуре, после чего определяют количество стероидов на внешней поверхности с помощью промывания метанолом и последующего анализа ВЭЖХ. Количество стероида на поверхности кольца представлено в таблице 2. Этот пример ясно показывает, что при высокой степени пересыщения невозможно получить устойчивую лекарственную форму.

Формула изобретения

1. Система доставки лекарственных препаратов, отличающаяся тем, что содержит, по крайней мере, один отсек, включающий сердцевину из термопластического полимера и покрытие из термопластического полимера, покрывающее сердцевину, причем указанная сердцевина содержит смесь стероидного прогестогенного соединения и стероидное эстрогенное соединение в соотношении по массе, которое обеспечивает возможность прямого высвобождения из указанного полимера и указанного прогестогенного соединения, и указанного эстрогенного соединения в физиологически требуемых количествах, причем указанное прогестогенное соединение первоначально растворено в указанном полимерном материале сердцевины при относительно низкой степени пересыщения, причем указанное эстрогенное соединение растворено в указанном полимерном материале сердцевины в концентрации, которая ниже, чем концентрация указанного прогестогенного соединения, а термопластическое покрытие проницаемо для указанных прогестогенных и эстрогенных соединений.

2. Система доставки лекарственных препаратов по п.1, отличающаяся тем, что система доставки имеет, по существу, кольцевидную форму и предназначено для влагалищного введения смеси прогестогенных и эстрогенных соединений.

3. Система доставки лекарственных препаратов по п.1 или 2, отличающаяся тем, что, по меньшей мере, покрытие, но предпочтительно также и материал сердцевины включает в качестве термопластического полимера этиленвинилацетатный сополимер.

4. Система доставки лекарственных препаратов по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что прогестогенное соединение растворено в термопластическом материале сердцевины в количестве по массе, по меньшей мере, приблизительно составляющем однократное, но не более чем приблизительно 6-кратное количество, необходимое для получения его концентрации насыщения (при 25^oС).

5. Система доставки лекарственных препаратов по п.4, отличающаяся тем, что растворенное количество в 2-5 раз превышает необходимое количество.

6. Система доставки лекарственных препаратов, имеющая, по существу, кольцевидную форму и пригодная для влагалищного введения, отличающаяся тем, что включает, по меньшей мере, один отсек, содержащий сердцевину из термопластического полимера и покрытие из термопластического полимера, покрывающее указанную сердцевину, причем указанная сердцевина содержит смесь стероидного прогестогенного соединения и стероидное эстрогенное соединение в соотношении по массе 10 частей прогестогенного соединения к 1,5-5 частям эстрогенного соединения, причем указанное прогестогенное соединение первоначально растворено в указанном полимерном материале сердцевины при относительно низкой степени пересыщения, а указанное полимерное покрытие проницаемо и для прогестогенных и эстрогенных соединений.

7. Система доставки лекарственных препаратов по п.6, отличающаяся тем, что термопластический полимер, используемый для материала сердцевины, представляет собой этиленвинилацетатный сополимер, термопластический полимер, используемый для материала покрытия, представляет собой этиленвинилацетатный сополимер, причем указанная сердцевина включает смесь прогестогенного соединения этоногестрела и эстрогенного соединения этинилэстрадиола в соотношении 10 частей к 2-4 частям, причем указанная сердцевина включает от 0,3 до 1 мас.% этоногестрела от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,3 мас.% этинилэстрадиола.

8. Система доставки лекарственных препаратов по п.7, отличающаяся тем, что соотношение этоногестрела и этинилэстрадиола составляет 10 частей к 2-3 частям, причем масса в процентах этоногестрела составляет от 0,5 до 1,0%.

9. Система доставки лекарственных препаратов по п.7 или 8, отличающаяся тем, что покрытие представляет собой покрытие из этиленвинилацетатного сополимера, имеющего толщину в диапазоне от 40 до 300 мкм и содержание винилацетата в диапазоне от 5 до 15%.

10. Система доставки лекарственных препаратов по п.9, отличающаяся тем, что толщина покрытия составляет от 80 до 150 мкм, а содержание винилацетата составляет 9-10%.

11. Система доставки лекарственных препаратов по пп.6-10, отличающаяся тем, что материал сердцевины состоит из этиленвинилацетатного сополимера с содержанием винилацетата от 25 до 35%.

12. Система доставки лекарственных препаратов по любому из пп.6-11, отличающаяся тем, что материал сердцевины включает от 0,55 до 0,8 мас.% этоногестрела и от 0,12 до 0,18 мас.% этинилэстрадиола.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6