Новые промежуточные соединения и способ получения из них макролидного антибиотика

 

Изобретение относится к производному 9-O-бензодитиолоксима эритромицина А формулы (III), где Y₁ и Y₂ представляют собой атомы водорода или триметилсилильные группы, или его кристаллическому сольвату, которые используют в качестве промежуточного соединения для синтеза кларитромицина. Также предложены способы получения кларитромицина формулы (I), исходя из 9-оксима эритромицина А или его гидрохлорида с использованием триметилсилильной и 1,3-бензодитиольной защитных групп. Технический результат: повышение выхода и упрощение очистки целевого продукта. 3 с. и 5 з.п.ф-лы.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Формула изобретения

1. Производное 9-O-бензодитиолоксима эритромицина А, полезное для синтеза кларитромицина, представленное формулой (III) в которой Y₁ и Y₂ представляют атомы водорода или триметилсилильные группы или его кристаллический сольват.

2. Промежуточное соединение формулы (III) по п.1, где Y₁ и Y₂ представляют собой триметилсилильные группы, в виде кристаллического сольвата, который содержит соединение указанной формулы и ацетон в соотношении 2:1.

3. Способ получения кларитромицина формулы (I), включающий стадии 1) взаимодействия 9-оксима эритромицина А формулы (II) или его гидрохлорида с 1,0-1,2 эквивалентами тетрафторбората 1,3-бензодитиол-2-илия (BDTF) в апротонном неполярном органическом растворителе в присутствии 1,0-2,0 эквивалентов пиридина с синтезом производного 9-O-BDT оксима эритромицина А формулы (III)' с оксимной группой, защищенной 1,3-бензодитиольной (BDT) группой 2) реакции соединения формулы (III)', синтезированного на стадии 1), с 3,0-5,0 эквивалентами гексаметилдисилазана (HMDS), в присутствии таких солей, как хлористый аммоний, гидрохлорид пиридина или п-толуолсульфонат пиридина, с образованием производного 9-O-BDT оксима 2'-O-,4''-O-бистриметилсилилэритромицина А формулы (V) 3) метилирования 6-ОН группы соединения формулы (V), синтезированного на стадии 2), метилиодидом в растворителе в присутствии сильного основания с образованием производного 9-O-BDT оксима 2'-O,-4"-O-бистриметилсилил-6-О-метилэритромицина формулы (VII)

4) снятия защиты с соединения формулы (VII), синтезированного на стадии 3) с образованием соединения формулы (I). BDSA

5) перемешивания соединения формулы (I).BDSA, синтезированного на стадии 4), в воде или в смеси воды и смешиваемого с водой органического растворителя, в присутствии неорганической соли или основания с последующим его фильтрованием с образованием кларитромицина, представленного формулой (I)

4. Способ по п. 3, в котором указанный растворитель, используемый на описанной выше на стадии 3), выбирают из апротонного полярного растворителя такого как ДМФ или ДМСО, смеси указанного апротонного полярного растворителя и ТГФ в соотношении 1:1, или смеси указанного апротонного полярного растворителя, ТГФ и такого неполярного органического растворителя, как изопропиловый эфир или третбутилметиловый эфир, в соотношении 2:2:0,3 и метилирование соединения формулы (V), описанное на стадии 3), проводят при температуре от -5 до 5^oС в течение 30 мин - 2 ч 2,0-3,0 эквивалентами метилиодида в качестве метилирующего агента в указанном растворителе, взятом в 5-10-кратном количестве по отношению к количеству соединения формулы (V), и 1,0-3,0 эквивалентами такого сильного основания, как КОН, алкоксид и NaH в присутствии 0-2,5 эквивалентов Et₃N.

5. Способ по п.3, в котором смешиваемый с водой органический растворитель на стадии 5) представляет этанол.

6. Способ по п.3, в котором снятие защиты на стадии 4) проводят с использованием 1,0-3,0 эквивалентов муравьиной кислоты и 4,0-8,0 эквивалентов NаНSО₃, Na₂S₂O₄, Na₂S₂O₅ или Na₂SO₃ в 5-10 мас.ч. смеси этанола с водой в соотношении 1: 1, и перед кристаллизацией смесь охлаждают до комнатной температуры.

7. Способ по п.3, в котором реакцию нейтрализации стадии 5) проводят с помощью приготовления раствора соединения указанной выше формулы (I).BDSA смешением одной массовой части указанного соединения и 10-20 мас.ч. воды или 5-10 мас. ч. воды и 5-10 мас.ч. этанола, при соотношении в смеси 1:1, и добавлением к указанному раствору 3-5 мас.ч. растворителя, включающего 1-2 мас.ч. неорганической соли или основания.

8. Способ получения кларитромицина формулы (I), включающий стадии 1) добавления гексаметилдисилазана (HMDS) к 9-оксиму эритромицина А или его гидрохлориду с образованием производного 9-оксима 2'-O-4''-O-бистриметилсилилэритромицина А формулы (IV)

2) взаимодействия производного 9-оксима 2'-O-4''-O-бистриметилсилилэритромицина А указанной формулы (IV) в апротонном органическом растворителе, в присутствии пиридина, с BDTF с образованием производного 9-O-BDT оксима 2'-O-4''-O-бистриметилсилилэритромицина А формулы(V)

3) метилирования 6-ОН группы соединения формулы (V), синтезированного на описанной выше стадии 2), метилиодидом в апротонном полярном растворителе в присутствии сильного основания с образованием производного 9-O-BDT оксима 2'-O-, 4''-О-бистриметилсилил-6-О-метилэритромицина формулы (VII)

4) снятия защиты с соединения формулы (VII), синтезированного на стадии 3) с образованием соединения формулы (I).BDSA

5) перемешивания соединения формулы (I).BDSA, синтезированного на стадии 4) в воде или в смеси воды и смешиваемого с водой органического растворителя, в присутствии неорганической соли или основания и с последующим его фильтрованием с образованием кларитромицина, представленного формулой (I)

Приоритет по пунктам:
24.11.1998 - по пп.1, 3, 6;
16.11.1999 - по пп.2, 5, 7, 8.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22