Лиганды меланокортиновых рецепторов



 

Изобретение относится к новым циклическим пептидам общей формулы 1 где В - мостиковая группа; Е=Н, галоген, -NO2, -NR8R8' или OR13, R8 и R8' каждый независимо представляет водород или метил; R13 представляет водород или метил; Х - заместители на фенильном кольце, выбранные из водорода, галогена, -NО2 или -OR8; Z - один или более заместителей на фенильном кольце, выбранных независимо из водорода, галогена, -OR9 или две группы Z могут быть взяты вместе с образованием сконденсированного арильного кольца; R9 - водород или метил; D - замещенный или незамещенный имидазолил; R2, R3, R4 и R5 каждый представляет собой водород, метил, или любые два радикала из R2, R3, R4 и R5 могут соединяться с образованием гетероциклического или гетероарильного кольца; р = 1 - 3; и к фармацевтической композиции, обладающей селективностью в отношении рецепторов МС-3 и/или МС-4 по сравнению с другими меланокартиновыми рецепторами. 4 с. и 9 з.п. ф-лы.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)

Формула изобретения

1. Циклический пептидный аналог, имеющий формулу (I) (см. графическую часть), в которой (В) представляет мостиковую группу, выбранную из (i) - (viii) (см. графическую часть).

Е представляет водород, галоген, -NO2, -NR8R8' или -OR13; R8 и R8' каждый независимо представляет водород или метил; R13 представляет водород или метил; Х представляет заместители на фенильном кольце, где каждый из заместителей выбран независимо из водорода, галогена, -NO2 или -OR8; каждый R8 представляет водород или метил; Z представляет один или более заместителей на фенильном кольце, выбранных независимо из водорода, галогена, -OR9, или две группы Z могут быть взяты вместе с образованием сконденсированного арильного кольца;
R9 представляет водород или метил;
D выбран из

ii) замещенный или незамещенный имидазолил;

R2, R3, R4 и R5 каждый представляют водород, метил, или любые два радикала из R2, R3, R4 и R5 могут соединяться с образованием гетероцикло-алкильного или гетероарильного кольца;
р = 1 - 3.

2. Соединение по п. 1, имеющее следующую стереохимическую формулу (см. графическую часть).

3. Соединение по п. 2, в котором В представляет собой группу, имеющую следующую стереохимическую формулу (i) - (viii) (см. графическую часть).

4. Соединение по п. 1, где Е и X, взятые вместе, образуют арильную группу, выбранную из группы, состоящей из фенила, 3-гидроксифенила, 4-гидроксифенила, 2,5-дигидроксифенила, 3-аминофенила, 4-фторфенила, 4-хлорфенила, 4-йодфенила, 4-метилфенила, 2-бромфенила, 3-йодфенила, 3-нитрофенила, 4-нитрофенила и 3-метоксифенила.

5. Соединение по п. 1, где Z имеет такое значение, при котором образуется арильная группа, выбранная из группы, состоящей из фенила, 3-гидроксифенила, 4-гидроксифенила, 2,5-дигидроксифенила, 3-аминофенила, 4-фторфенила, 4-хлорфенила, 4-йодфенила, 4-метилфенила, 2-бромфенила, 3-йодфенила, 3-нитрофенила, 4-нитрофенила и 3-метоксифенила.

6. Соединение по п. 1, где две группы Z, взятые вместе, образуют сконденсированное арильное кольцо.

7. Соединение по п. 1, где D имеет формулу

в которой р = 3.

8. Соединение по п. 1, имеющее формулу (см. графическую часть),
в которой Е и X, взятые вместе, образуют арильную группу, выбранную из группы, состоящей из фенила, 3-гидроксифенила, 4-гидроксифенила, 2,5-дигидроксифенила, 3-аминофенила, 4-фторфенила, 4-хлорфенила, 4-йодфенила, 4-метилфенила, 2-бромфенила, 3-йодфенила, 3-нитрофенила, 4-нитрофенила и 3-метоксифенила;
Z имеет такое значение, при котором образуется арильная группа, выбранная из фенила, 3-гидроксифенила, 4-гидроксифенила, 2,5-дигидроксифенила, 3-аминофенила, 4-фторфенила, 4-хлорфенила, 4-йодфенила, 4-метилфенила, 2-бромфенила, 3-йодфенила, 3-нитрофенила, 4-нитрофенила и 3-метоксифенила.

9. Соединение по п. 8, имеющее формулу (см. графическую часть).

10. Соединение по п. 1, имеющее формулу (см. графическую часть).

11. Циклический пептидный аналог, имеющий формулу (см. графическую часть),
в которой В представляет мостиковую группу, выбранную из (i) - (viii) (см. графическую часть),
где Е представляет водород, галоген, -NO2, -NR8R8' или OR13; R8 и R8' каждый независимо представляют водород или метил; R13 представляет водород или метил;
X представляет заместители на фенильном кольце, где каждый из заместителей выбран независимо из водорода, галогена, -NO2 или -OR8, где каждый R8 представляет водород или метил;
Z представляет один или более заместителей на фенильном кольце, выбранных независимо из водорода, галогена, -OR9, или две группы Z могут быть взяты вместе с образованием сконденсированного арильного кольца;
R9 представляет водород или метил;
D выбран из

ii) замещенный или незамещенный имидазолил;

R2, R3, R4 и R5 каждый представляют водород, метил, или любые два радикала из R2, R3, R4 и R5 могут соединяться с образованием гетероциклоалкильного или гетероарильного кольца;
р = 1 - 3.

12. Циклический пептидный аналог, выбранный из группы, состоящей из
N-{ 3-[9-бензил-12-(4-гидроксибензил)-3-(1Н-индол-3-илметил)-2,5,8,11тетраоксо-1-окса-4,7,10-триазациклононадец-6-ил] пропил} гуанидин;
N-{ 3-[9-бензил-12-(4-гидроксибензил)-3-(1Н-индол-3-илметил)-2,5,8,11-тетраоксо-1-окса-4,7,10-триазациклогексадец-6-ил] пропил} гуанидин;
N-{ 3-[2-бензил-24-(4-гидроксибензил)-8-(1Н-индол-3-илметил)-10-метил-3,6,11,25-тетраоксо-1,4,7,10-тетраазациклопентакоз-5-ил] пропил} гуанидин;
N-{ 3-[2-бензил-24-(4-гидроксибензил)-10-метил-8-нафталин-1-илметил-3,6,11,25-тетраоксо-1,4,7,10-тетраазациклопентакоз-5-ил] пропил} гуанидин;
N-{ 3-[2-бензил-24-(4-гидроксибензил)-10-метил-8-нафталин-2-илметил-3,6,11,25-тетраоксо-1,4,7,10-тетраазациклопентакоз-5-ил] пропил} гуанидин;
N-(3-[9-бензил-12-(4-гидроксибензил)-3-нафталин-2-илметил-2,5,8,11-тетраоксо-1-окса-4,7,10-триаазациклопентакоз-6-ил] пропил} гуанидин;
нафталин-1-иламид 9-бензил-6-(3-гуанидинопропил)-12-(4-гидрокси-бензил)-5,8,11-триоксо-1-окса-4,7,10-триазациклогексадекан-3-карбоновой кислоты;
нафталин-1-иламид 10-бензил-7-(3-гуанидинопропил)-13-(4-гидрокси-бензил)-6,9,12-триоксо-1-окса-5,8,11-триазациклогептадекан-4-карбоновой кислоты;
нафталин-1-иламид 2-бензил-5-(3-гуанидинопропил)-13-(4-гидрокси-бензил)-3,6,14-триоксо-1,4,7-триазациклотетрадекан-8-карбоновой кислоты;
нафталин-1-иламид 2-бензил-5-(3-гуанидинопропил)-12-(4-гидрокси-бензил)-3,6,13-триоксо-1,4,7-триазациклотридекан-8-карбоновой кислоты;
нафталин-1-иламид 12-бензоиламино-9-бензил-6-(3-гуанидинопропил)-5,8,11-триоксо-1-окса-4,7,10-триазациклопентадекан-3-карбоновой кислоты;
нафталин-1-иламид 3-бензоиламино-6-бензил-9-(3-гуанидинопропил)-4,7,10-триоксо-1-окса-5,8,11-триазациклопентадекан-12-карбоновой кислоты;
нафталин-1-иламид 12-бензоиламино-9-бензил-6-(3-гуанидинопропил)-5,8,11-триоксо-1,14-диокса-4,7,10-триазациклооктадекан-3-карбоновой кислоты;
нафталин-1-иламид 12-бензоиламино-9-бензил-6-(3-гуанидинопропил)-5,8,11-триоксо-1,15-диокса-4,7,10-триазациклононадекан-3-карбоновой кислоты;
нафталин-1-иламид 13-бензоиламино-10-бензил-7-(3-гуанидинопропил)-6,9,12-триоксо-1,16-диокса-5,8,11-триазациклоэйкозан-4-карбоновой кислоты;
нафталин-1-иламид 13-бензоиламино-2-бензил-5-(3-гуанидино-пропил)-3,6,14-триоксо-1,4,7-триазациклотетрадекан-8-карбоновой кислоты;
нафталин-1-иламид 13-бензоиламино-10-бензил-7-(3-гуанидинопропил)-6,9,12-триоксо-1,15-диокса-5,8,11-триазациклононадекан-4-карбоновой кислоты;
нафталин-1-иламид 12-бензоиламино-2-бензил-5-(3-гуанидинопропил)-3,6,13-триоксо-1,4,7-триазациклотридекан-8-карбоновой кислоты;
нафталин-1-иламид 11-бензоиламино-2-бензил-5-(3-гуанидинопропил)-3,6,12-триоксо-1,4,7-триазациклододекан-8-карбоновой кислоты.

13. Фармацевтическая композиция, обладающая селективностью в отношении рецепторов МС-3 и/или МС-4 по сравнению с другими меланокортиновыми рецепторами, включающая безопасное и эффективное количество соединений по пп. 1-12 и фармацевтически приемлемый эксципиент.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96, Рисунок 97, Рисунок 98, Рисунок 99, Рисунок 100, Рисунок 101, Рисунок 102, Рисунок 103, Рисунок 104, Рисунок 105, Рисунок 106, Рисунок 107, Рисунок 108



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к циклическому связывающемуся с интегрином пептиду длиной 7-11 аминокислотных остатков, включающему в себя аминокислотную последовательность (RKK)

Изобретение относится к производным циклических пептидов общей формулы I цикло (Arg-X-Asp-R1), где Х обозначает Gly, Ala; R1 - остаток формулы II где R2, R3 обозначают Н; R4 = R5 - Ar или R4 = Ar; где R5 - алкилен (С1-С6); Ar - незамещенный фенил; или R4 = А, где А = (С1-С6)алкил, причем, если имеются в виду остатки оптически активных аминокислот, указанные соединения включают как D-, так и L-формы, а также их солям, способу их получения, фармацевтической композиции, обладающей способностью ингибировать интегрин, содержащей в качестве активного ингредиента соединение формулы I

Изобретение относится к циклопептидам формулы I: Сус1о-(Arg-Gly-Asp-X-Y) (I), где Х означает Phe, гомо-Phe, Phg, Phe(4-F) или Phe (4-Cl), Y означает hPro, Ahds, Aos, Nhdg, Acha, Aib, Acpа или Тle, причем в случае остатков оптически активных аминокислот и производных аминокислот также D- и L-формы, а также производные, в особенности -эфир аспарагиновой кислоты или N-гуанидинацильные производные аргинина, пролекарства и их физиологически приемлемые соли

Изобретение относится к способу получения циклоспорина А высокой чистоты путем очистки сырого продукта, содержащего циклоспориновый комплекс, путем многоступенчатой хроматографии на силикагеле при высокой загрузке колонны от 10 до 52%, с использованием в качестве элюента смеси толуола с ацетоном в количестве от 10 до 30 об.% или толуола с этилацетатом в количестве от 10 до 35 об.%, циклоспорина А высокой чистоты с содержанием в нем циклоспорина L, U и D менее 0,05% и содержанием в нем циклоспорина В и С < 0,02 об.%, промышленного способа очистки циклоспорина А от сырого продукта, содержащего циклоспориновый комплекс

Изобретение относится к соединениям формулы I R1-Q1-X-Q2-R2, (I) в которых Q1, Q2 в каждом случае, независимо от один от другого либо отсутствуют, либо представляют собой -NH-(CH2)n-CO-, R1, R2 в каждом случае, независимо друг от друга либо отсутствуют, либо представляют собой цикло-(Arg-Gly-Asp-Z), где Z связан в боковой цепи с Q1 или Q2, или, если Q1 и/или Q2 отсутствуют (ет), с X и где по меньшей мере один из радикалов R1 или R2 должен всегда присутствовать, X представляет собой -CO-R18-CO-, и если R1-Q1- или R2-Q2- отсутствует, то представляет собой R10, R13, R16, Het-CO- или остаток флуоресцентного красителя, который химически связан посредством CONH-, -COO-, -NH-C(=S)-NH- -NH-C(=O)-NH-, - SO2NH- или -NHCO-связей, Z в каждом отдельном случае независимо представляет собой остаток аминокислоты или ди-, три- или тетрапептидный остаток, где аминокислоты независимо выбирают из группы, включающей Ala, Asn, Asp, Arg, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val или M, где указанные аминокислоты могут быть производными и остатками аминокислот, соединенными один с другим подобно пептиду при помощи -амино- и -карбоксильных групп, и где М всегда присутствует, М представляет собой NH(R8)-CH(R3)COOH, R3 - -R5-R4, -R6-R4 или -R7-R4 R4 представляет собой ОН, NH2, SH или COOH, R5 - алкилен, содержащий 1-6 атомов углерода, R6 - алкиленфенилен, содержащий 7-14 атомов углерода, R7 - алкиленфенилалкилен, содержащий 8-15 атомов углерода, R8-H, A или алкиленфенил, содержащий 7-12 атомов углерода, A - алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, R10 - алканоил, содержащий 1-18 атомов углерода, который является незамещенным или содержит один заместитель из числа COOH, COOA, SR11 или NR12R12, R11 - H или тритил, пиридил-2-тио- или алкилтиогруппа, содержащая 1-6 атомов углерода, R12, R12' - каждый, независимо друг от друга, представляет собой H, алкил, содержащий 1-8 атомов углерода или защитную группу аминогруппы, R13 - ароил, который содержит 7-11 атомов углерода и является незамещенным или замещенным и содержит один или два заместителя, выбранных из группы, включающей алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую 1-4 атомов углерода, алканоил, содержащий 1-8 атомов углерода, Hal, SR14 или NR15R15', R14 - H или A, R15, R15' - в каждом случае независимо один от другого H или A, R16 представляет собой аралканоил, который содержит 7-19 атомов углерода и который не замещен или замещен в арильном фрагменте на один, два или три заместителя, включающих Hal, алкоксигруппу, содержащую 1-6 атомов углерода, или ОН, и в котором арильный фрагмент может также представлять собой группу: E - CH2 или О, D - карбонил или [C(R17R17')]m, R17R17' каждый независимо представляет собой H или A, R18 - отсутствует или представляет собой R19, R20, R19-R20-R19 или фенилен, который не замещен или замещен и содержит один или два заместителя R5, длина цепи у которого является в каждом случае независимой друг от друга, R19 представляет собой алкилен, содержащий 1-8 атомов углерода, где 1 или 2 метиленовых группы могут быть замещены S, -CH=CH- или , R20 - циклоалкилен, содержащий 3-7 атомов углерода, Hal -F, Cl, Br или I, Het - моноциклический или бициклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, который содержит от 1 до 4 атомов N, О и/или S, присоединяется через атом N или С и является незамещенным или замещенным и содержит один, два или три заместителя, выбранных из группы, включающей Hal, A, R3, NR4R4', CN, NO2 и/или карбонильный кислород, n - 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 и m равно 1 или 2, где, при условии, что остатки представляют собой остатки оптически активных аминокислот и производных аминокислот, включаются обе D и L формы, и их соли

Изобретение относится к циклопептолидам и к их терапевтическому применению в качестве ингибиторов экспрессии молекул адгезии

Изобретение относится к медицине, в частности к эндокринологии, и касается лечения инсулининдуцированного ожирения

Изобретение относится к медицине, в частности к терапии и эндокринологии, и касается лечения ожирения и гипертриглицеридемии

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, производящей лекарственные средства при недостатке грудного молока у кормящих женщин, при отягощенном акушерском анамнезе и гипогалактии, при гипотрофии и анорексии у детей грудного и раннего возраста

Изобретение относится к медицине
Изобретение относится к медицине, а именно к терапии и эндокринологии, и предназначено для лечения ожирения с помощью комбинированной гипокалорийной диеты со сниженным содержанием жира

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии и эндокринологии, и предназначено для лечения ожирения с помощью импульсной гипокалорийной диеты со сниженным содержанием жира

Изобретение относится к циклическому связывающемуся с интегрином пептиду длиной 7-11 аминокислотных остатков, включающему в себя аминокислотную последовательность (RKK)
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2013-03-23T22:14:04
Наверх