Способ получения ( )-4-ди(н-пропил)амино-6-карбамоил-1,3,4, 5-тетрагидробенз(с, @ )индола или его фармацевтически приемлемой соли

 

Изобретение касается производных , d -индолов, в частности получения (±)-4-ди(н-пропил)амино-6-карбамоил-1 ,3,4,5-тетрагидробенз с , d индола или его фармацевтически приемлемой соли, которые являются антагонистами серотонина центральной нервной системы и могут быть использованы при лечении ожирения, старческого слабоумия и против курения . Цель - создание новых активных веществ указанного класса. Синтез ведут гидролизом цианпроизводного гидроокисью калия в среде трет-бутанола в атмосфере азота в присутствии диметилсульфоксида с выделением целевого продукта хроматографическим разделением, при необходимости переводят продукт в фармацевтически приемлемую соль кислоты. Испытания показывают , что новые соединения малотоксичны и более эффективны, чем известный (±)-4-диметиламино-1,3,4,5- -тетрагидробенз с, d} индол.2 табл. U)

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н flATEHTV,«, 1

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТ1Ф (21) 3856855/23-04 (22) 04.02.85 (31) 577096 (32) 06.02.84 (33) Us (46) 15.02.88. Бюл. У. 6 (71) Эли Лилли энд Компани (US) (72) Майкл Эдвард Флауф (US) (53) 547.752.07(088.8) (56) Патент США Ф 4110339, кл. 260-326.9, опублик. 1984.

Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии.- N.: Химия, 1968, с. 326. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИН (+)-4-ДИ-(Н-ПРОПИЛ)АМИНО-6-КАРБАМОИЛ-1,3,4,5-ТЕТРАГИЦРОБЕНЗ (с, с1)ИНДОЛА ИЛИ ЕГО

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМОЙ СОЛИ (57) Изобретение касается производных бенз(с, д)-индолов, в частности получения (+)-4-ди(н-пропил)амино-6, SU„„1375128 А3 (59 4 С 07 D 209/90 // А 61 К 31/405

-карбамоил-1,3,4,5-тетрагидробенэ (с, Й) индола или его фармацевтически приемлемой соли, которые являются антагонистами серотонина центральной нервной системы и могут быть использованы при лечении ожирения, старческого слабоумия и против курения. Цель — создание новых активных веществ указанного класса. Синтез ведут гидролизом цианпроизводного гидроокисью калия в среде трет-бутанола в атмосфере азота в присутствии диметилсульфоксида с выделением целевого продукта хроматографическим разделением, при необходимости переводят продукт в фармацевтически приемлемую соль кислоты. Испытания показывают, что новые соединения малотоксичны и более эффективны, чем известный (+)-4-диметиламино-1,3,4,5-тетрагидробенз jc, dj индол.2 табл.

1375128

C0NH (СН2СИ2СИД2

Изобретение относится к гетероциклическим азотсодержащим соединениям, в частности к способу получения (+)-4-ди(н-пропил)амино-6-карба5 моил- 1-3,4,5-тетрагидробенз (с, d) индола формулы 1 или его фармацевтически приемлемой 15 соли, которые являются антагонистами серотонина центральной нервной системы и могут быть использованы при лечении ожирения, старческого слабоумия и против курения. 20

Целью изобретения является разработка способа получения новых производных общей формулы 1, обладающих ценными фармакологическими свойствами. 25

Предлагаемое изобретение иллюстрируется следующими конкретными примерами получения исходного материала, промежуточных соединений и конечных продуктов (отношения являются объем- 30 с ными, если вещества жидкие, и весовыми, .если вещества твердые).

Пример 1. Получение (+)-4-ди(н-пропил)амино-б-бром-1,2,2а,3, 4,5-гексагидробенз (с, d) индола.

Смесь, содержащую 5,0 г 5-оксо-1, 2,2à,3,4,5-гексагидрОбенз (с, d) индола в 100 мл этанола, обрабатывают. 1,63 г боргидрида натрия,вводимого отдельными порциями. Получен- 40 ную смесь перемешивают примерно 4 ч после чего из нее в вакууме удаляют массу этанола. Полученный остаток разводят в воде и водную смесь подкисляют 3 м соляной кислотой ° Водныи 45 раствор фильтруют и фильтрат обрабатывают разбавленным водным раствором едкого натра. Получаемый в реакции (+)-5-окси-1,2,2а,3,,4,5 — бенэ (с,dj индол нерастворим в щелочнои сред 50 и выделяется в осадок. Осадок собира. ют, промывают водой и затем сушат.

Получают 4,72 г (+)-5 — оксид-1,2,2а, 3,4,5-гексагидробенз (с, dj индола (93X выход). Методом тонкослойной хроматографии обнаруживают одно пятно, т. пл. продукта 205 С.

Вычислено, 7: С 75,83; Н 6,94;

N 8,04.

Найдено, 7: С 75,75; Н 7,16;

N 7,89.

Раствор 35 г (+)-5-окси-1,2,2а, 3,4,5-гексагидробенз (с, d) индола в 900 мл холодной ледяной уксусной кислоты обрабатывают 22 г брома,растворенного в 100 мл ледяной уксусной кислоты. После исчезновения окраски брома уксусную кислоту отгоняют в вакууме. Остаток, включающий смесь (+)-5-окси-б-бром-1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз (c, с1) индола и соответствующего 6,8-дибром-производного; разбавляют водой и водную смесь подщелачивают 5 М водной гидроокисью натрия. Гексагидробенз fc, d) индолы, нерастворимые в основании, осаждают и осадок собирают. Перекристаллизация осадка из метанола дает примерно 3 г дибромпроизводного плюс примерно 12,5 r монобромпроизводного и значительное количество кристаллической фракции, которая представляет собой смесь 1:1 исходного вещества и монобромпроизводного. Полученный таким путем (+)-5-окси-б-бром-1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз fc, d) индол имеет т. пл. примерно 172 С (с разложением). Перео кристаллизацией различных фракций получают 24, 1 г (выход 47X) 6-бромпроизводного. Полученный продукт содержит еще небольшое количество дибромпримеси.

Реакционную смесь готовят растворением 27,43 г (+)-5-окси-6-бром— 1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз (с, Д) индола в,100 мл пиридина и затем добавляют по каплям 25 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты в течение 20 мин. Добавляют примерно 0,5 г

4- (N, N-диметиламино) пиридина (ДМАП) и затем полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре примерно в течение 4 ч.

Реакционную смесь затем охлаждают, выливая ее в 1 л смеси воды и льда.

Масло, которое отделяют, практически немедленно переходит в кристаллическую форму. Кристаллы собирают и тщательно промывают водой.Высушенный амид сложного эфира представляет собой твердое вещество, имеющее .слабую розовую окраску, т.пл. продуко та примерно 215 С (с разложением).

Выход 40,48 г (947). Анализом установлено, что в продукте в качестве

1375128 примеси содержится некоторое количество 6,8-дибромсоединения.

Осуществляют пиролиз 40, 1 г (+)-1-этоксикарбонил-5-этоксикарбонилокси-б-бром-1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз (с, d) индола в отдельных навесках (10 г). Пиролиз проводят при 215-220 С в атмосфере азота.Каждый опыт требует 25-30-минутного нагрева. Объединяют четыре темных маслянистых остатка и разводят в толуоле.Раствор в толуоле пропускают через хроматографическую колонку с силикагелем. Из фракций, содержащих исходный материал, извлекают 1,4 г этого материала, а основной продукт — 1-этоксикарбонил-б-бром-1,2, 2а,3-.тетрагидробенз (c, d) индол перекристаллизовывают из смеси гек- 20 сан-толуол, содержащей преимущественно гексан. Получают 19,36 r второй порции продукта только иэ гексана, выход 65 с поправкой на извлеченный исходный материал, т.пл. 25

122-123 С.

Вычислено, : С 54,56; Н 4,58;

N 4,55; Br 25,93.

Найдено, %: С 54,59; Н 4,61;

N 4 41; Br 25,84. 30

Ненасьпценный продукт из описанной стадии эпоксидируют следующим образом.

Раствор 7,5 1-этоксикарбонил-635

-бром- 1,2,2а,3-тетрагидробенз (с, d) индола в 250 мл хлороформа охлаждают о примерно до О С смесью лед — соль.

Добавляют 6 r 85 -ной метахлорпербензойной кислоты. Реакционную смесь 40 о перемешивают примерно при 0 С в течение 1 ч и затем выдерживают при температуре холодильника в течение ночи. Реакционную смесь промывают последовательно 1 н. водной гидро 45 окисью натрия, насьпценным водным раствором бисульфита натрия, вновь

1 н. водным едким натром и наконец рассолом. Органический раствор сушат и растворитель удаляют в вакууме.Полученный твердый остаток перекристаллизовывают из смеси толуол-гексан.

Первая порция получаемого материала

7,33 г, т.пл. 126-128 С; полный выход (из двух порций) 98 .

Вычислено, : С 51,8; Н 4,35; N 4,32; Br 24,65.

Найдено, : С 51,83; Н 11,33;

N 4,16; Br. 24,31.

Раствор 7,5 г i-ýòîêñèêàðáîíèë-4,5-эпокси-б-бром-1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз (c, с1)индола, полученного ранее, в 50 мл бензола медленно добавляют к кипящему с обратным холодильником раствору 1 г йодида цинка в 450 мл бенэола,который высушивают отгонкой 50 мл азеотропной смеси бензол-вода. Кипячение с обратным холодильником продолжают в атмосфере азота в течение 1 ч после того, как прекращают добавление. Реакционную смесь охлаждают. Всплывший слой декантируют и декантированный раствор промывают водой и затем рассолом. Раствор сушат и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток, включающий 1-этоксикарбонил-4-оксо-6-бром— 1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз (с,d)индол перекристаллизовывают из смеси то-. луол-гексан.Получают 5,36 г (71 ) кристаллического продукта, т.пл. 186188 С, Вычислено, Х: С 51,87; Н 4,35;

N 4,32; Br 24,65.

Найдено, : С 51,75; Н 4,29;

N 4,50; Br 24,80.

Готовят реакционную смесь из

14 г 1-этоксикарбонил-4 †оксо в-бром-1,2-2а,3,4,5-гексагидробенз (с, й) индола, 28,3 r н-пропиламина, 4,9 мл ледяной. уксусной кислоты и 300 мл ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота в течение примерно 1 ч. Для поглощения воды добавляют молекулярные сита 3 А.

Затем последовательно добавляют 5.6 r цианборгидрида натрия и 14 мл ледяной уксусной кислоты. Эту реакционную смесь перемешивают несколько часов и в течение этого времени добавляют 7 мл ледяной уксусной кислоты.

Реакционную смесь перемешивают еще

2 ч и вновь добавляют ледяную уксус" ную кислоту в количестве 7 мл. Затем слой над молекулярными ситами декантируют и основную массу летучих загрязняющих веществ отгоняют в вакууме.Оставшийся раствор вливают в холодный водный 2 н. раствор едкого натра. Щелочную смесь экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт промывают

0,5 н. водным раствором едкого натра, а затем рассолом. Растворитель отгоняют в вакууме. Полученный остаток растворяют в 1 н. водной соляной кислоте, к которой бып добавлен метанол. Этот кислый раствор промыва1375128 ют серным эфиром и серноэфирную промывочную жидкость сбрасывают. Кислый раствор затем подщелачивают

5 н. водным раствором едкого натра и нерастворимый в этой среде (+)-1—

-этоксикарбонил-4-пропиламино-6-бром1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз (с, d) иидол, который получают по указанной выше реакции, отделяют и экстра- 10 гируют метиленхлоридом.Метиленхлоридный экстракт отделяют и из него отгоняют растворитель, получая 16,7 r оранжевого масла, которое используют в следующей стадии без дополнительной очистки.

Полученный сырой продукт растворяют в 50 мл ацетонитрила, 3 мл н-пропилйодида и 2 мл диизопропилэтиламина. Этот раствор выдерживают 20 в темноте примерно три недели. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаточную смесь разделяют между серным эфиром и

0,5 н. водным едким натром. Органи- 25 ческий слой отделяют и водный щелочной слой экстрагируют несколько раз серным эфиром. Эфирные экстракты промывают рассолом и затем сушат.

Серный эфир удаляют в вакууме. К по- 30 лученному остатку добавляют ксилол и испаряют для удаления следов диизопропилэтиламина. Неочищенный остаток медленно кристаллизуется. Кристаллы растворяют в 20 мл метиленхлорида и добавляют 1 мл уксусного ангидрида. Спустя примерно 1 ч удаляют в вакууме летучие примеси и полученный остаток растворяют в метиленхлориде. Метиленхлоридный раствор пе- 40 ремешивают с водным насыщенным раствором карбоната натрия для удаления любого избытка уксусного ангидрида. Отделяют метиленхлоридный слой и отгоняют метиленхлорид. Остаток раст- 45 воряют в смеси разбавленной соляной кислоты и метанола. Полученный мутный раствор промывают серным эфиром и эфир сбрасывают. Кислый слой переводят в щелочной, добавляя 5 н. водный раствор едкого натра. Получаемое нерастворимое основание, которое отделяют, экстрагируют метиленхлоридом.

После выпаривания растворителя получают влажный кристаллический остаток.

Остаток обрабатывают гексаном и гек55 сановый раствор отделяют от нерастворимого в гексане коричневого масла путем декантирования. Гексан выпаривают в вакууме и остаток хроматографируют через силикагель,используя в качестве элюирующего растворителя этилацетат. Фракции, содержащие целе. вой материал, объединяют и из них отгоняют в вакууме растворитель.Бе- . лый кристаллический остаток переносят на фильтровальную бумагу, используя холодный изооктан.Полный выход (+)-1-этоксикарбонил-4-ди(н-пропил)амино-6-бром-t 2,2а,3,4,5-гексагидробенз (с, Й)индола составляет 2,39 г и получают в двух порциях„т.пл. 90-94 С.

Вычислено, : С 58,68; Н 7, 14;

N 6,84; Br 19,52.

Найдено, : С 58,98; Н 6,88;

N 6,59; Br 18,74.

Альтернативно раствор 15,7 г сырого вторичного амина. (+) — 1-Этоксикарбонил-4-(н-пропил)амино-б-бром-1,2,2а-3,4,5-гексагидробенз (с, d) индола в 80 мл пири. о дина охлаждают примерно до 0 С. Медленно добавляют 16 мл пропионового ангидрида. Раствор выдерживают ночь при комнатной температуре. Основную массу растворителя — пиридина отгоняют в вакууме и остаток раствора перемешивают с избытком водного раствора карбоната натрия в течение нескольких часов, чем обеспечивают полное удаление непрореагировавшего пропионового ангидрида и неко,торого количества побочно образующей. ся пропионовой кислоты. Водную смесь экстрагируют мителенхлоридом, отделяют метиленхлоридный экстракт и промывают 0,5 М водным раствором гидроокиси натрия, 1 н. раствором соляной кислоты и рассолом. Органический раствор сушат, растворитель отгоняют в вакууме и получают в остатке вязкое масло. Масло растворяют в 50 мл тетрагидрофурана и этот раствор добавляют в течение примерно 15 мин к 85 мл 1 н. раствора диборана в тетрагидрофуране, который поддерживают примерно при о

0 Г. После завершения добавления охлаждающую ванну удаляют и реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение примерно 1,5 ч.Затем реакционную смесь охлаждают примеро но до 0 С и осторожно добавляют

50 мл метанола. Полученную реакционную массу перемешивают при комнатной

1375128 температуре в течение ночи. Метанол отгоняют в вакууме. Вновь добавляют метанол и вновь его выпаривают. Полученный остаток начинает отверж5 даться. Полутвердый остаток распределяют между серным эфиром и 1 M соляной кислотой, содержащей метанол. В результате этой процедуры в осадок выделяется твердое вещество, которое отфильтровывают. Фильтрат подщелачивают добавлением водной гидроокиси натрия и щелочную смесь экстрагируют метиленхлоридом. Полученный вьнпе эфирный слой, метиленхлоридный экстракт и отделенное твердое вещество объединяют и отгоняют растворитель. Остаток нагревают с влажным диметилсульфоксидом и этот раствор затем разбавляют водой 20 с достаточным количеством 1 М водного раствора едкого натра, при котором обеспечивается щелочная среда.

Щелочную смесь экстрагируют серным эфиром. Эфирный экстракт, в свою оче- 25 редь, экстрагируют 1 M соляной кислотой, -содержащей некоторое количество метанола. Кислый экстракт вновь

Делают щелочным и полученную щелочную смесь экстрагируют метиленхлоридом. Метиленхлоридные экстракты объединяют. После испарения растворителя получают 15,49 г сырого оранжево-розового соединения. Твердое вещество растворяют в этилацетате и

35 хроматографируют через силикагель.

Фракции, содержащие целевой материал, объединяют и растворитель отгоняют в вакууме. Перекристаллизацией твердого вещества из изооктана получают (+)-1-этоксикарбонил — 4 — ди(н-пропил) амино-6-бром-1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз (с, d) индол, т.пл. 87-89 С.

Выход продукта 14,8 r (947).

Раствор 1 г указанного вьппе тр — 45 тичного амина в 10 мл 6 н. соляной кислоты выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 8 ч.Методом тонкослойной хроматографии устанавливают присутствие только остаточных (следы) количеств исходного материала и определяют, что основным веществом яв.— ляется (+)-4-ди(н-пропил)амино-6бром- 1, 2, 2а, 3, 4, 5-, гексагидробенз

55 (с, d) индол. Кислый раствор выливают в разбавленный водный раствор едкого натра и получаемый щелочной слой экстрагируют хлористым метиленом. Метиленхлоридный экстракт отделяют, промывают рассолом и затем сушат. Испарением растворителя получают вязкое масло, которое кристаллизуется при -охлаждении. Перекристаллизацией осадка из изооктана получают 0,683 г (выход 832) (+)— 4-ди(H-пропил)амино-б-бром-1,2,2а, 3,4,5-гексагидробенз (с, d) индола т.пл. примерно 62-63 С.

Вычислено, 7: С 60,53; Н 7,47;

N 8,319; Br 23,69.

Найдено, Е: С 60,71; Н 7,57;

N 8,30; Br 23,78.

Пример 2. Синтез (+)-4-дивЂ(н-пропил)амино-б-бром-1,2,3,4,— тетрагидробенз (с, d) индола. о

Охлаждают примерно до О С суспензию 0,44 r N-хлорсукцинимида в 16 мл толуола. Добавляют 0,3 мл диметилсульфида. Через 15 мин реакционную смесь охлаждают в ацетоновой бане с о сухим льдом примерно до -60 С. Добавляют в течение 15 мин 0,6 r (+)-4-(ди-н-пропил)амино-б-бром-1, 2,2а,3,4,5-гексагидробенз (с, d$ индола, приготовленного по примеру

1, и 2 мл толуола. Реакционную масо су перемешивают примерно при -60 С в течение 2 ч и одновременно добавляют 0,8 мл триэтиламина. Удаляют охлаждающую баню и перемешивание продолжают в течение примерно 2,5 ч при температуре окружающей среды.

Реакционную смесь затем выливают в холодный водный 1 н. едкий натр и полученную щелочную смесь экстрагируют несколько раз толуолом.Толуольные экстракты объединяют,объединенные экстракты промывают рассолом и затем сушат. Растворитель отгоняют и полученный остаток хроматографируют на 15 г флоризила, используя смесь этилацетат-толуол (1:9). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и вновь пропускают через хроматографическую колонку с силикагелем,используя тот же элюент.Фракции, содержащие целевой продукт, вновь объединяют и растворитель отгоняют, получая зеленоватое масло. Это масло растворяют в примерно.20 мл пентана и фильтруют для удаления бесцветного осадка.Затем пентан удаляют путем испарения в вакууме. Получают желто-зеленое масло (0,303 г, 517), содержащее (+)-4-ди(н-пропил)амино-б-бром-1,.

1375128

9

3,4,5-тетрагидробенз fc, d) индол, который образовался при окислении.

Продукт кристаллизуется при стоянии, т.пл. 72-73 С °

Вычислено, 7: С 60,90; Н 6,91.;

N 8,36; Br 23,83.

Найдено, 7: С 60,77; Н 6,87;

N 8,28; Br 23,61.

Пример 3. Синтез (+) -4-ди 10 (н-пропил)амино-б-бром-1,3,4,5-тетрагидробенз (с, д)индола, Готовят раствор 1 г (+) 4-ди-(н-пропил)амино-б-бром-1,2,2а,3,4,5-гексагидробенз (с, Й)индола, приготовленного в соответствии с примером

1, в 50 мл гексана. Добавляют 4 г активированной двуокиси марганца и полученную суспензию обрабатывают ультразвуком с частотой 50-55 кГц 20 в атмосфере азота в течение примерно 1 ч. Тонкослойная хроматография к этому моменту показывает почти полное отсутствие исходного материала. Реакционную смесь фильтруют под 25 разрежением и полученный осадок диоксида марганца тщательно промывают свежим гексаном. Гексан удаляют из фильтрата и полученный остаток хроматографируют, как прежде. Фракции, содержащие целевой индол, объединяют и растворитель. удаляют выпариванием. Перекристаллизацией полученного осадка из изооктана получают

0,62 г (выход 62X) (+)-4-ди(н-пропил) амино-б-бром-1,3,4,5-тетрагидробенз

35 (с, й)индола, т.пл. 73-74 С.

Пример З.Синтез (+)-4-ди(н-пропил)амино-б-циано-1,3,4,5-тетрагидробенз (с, Й)индола. 40

Готовят раствор, растворителя

0,7 г цианида меди (I) в 10 мл И-метил-2-пирролидона, предварительно отдутого азотом. К раствору цианида меди добавляют 1 г (+)-4-ди(н †проп) 45 амино-6-бром-1,3,4,5-тетрагидробенз (с, d) индола. Раствор выдерживают в о атмосфере азота при 200 С в течение

1 ч.Затем реакционную смесь охлаждают и распределяют между этилацетатом и разбавленной водной гидроокисью аммония. Щелочной слой несколько раз экстрагируют этилацетатом.Этилацетатные слои объединяют и последовательно промывают разбавленной водой гидроокисью аммония, разбавленным водным этилендиамином и рассолом.

Затем этилацетатный слой- сушат и растворитель отгоняют. Остаточное масло растворяют в серном эфире, полученный раствор дважды промывают рассолом. Эфирный слой отделяют и эфир отгоняют в вакууме. Остаток затем растворяют в эфире, эфир разбавляют несколькими объемами петролейного эфира. Всплывающий слой декантируют, темное остаточное масло вновь обрабатывают смесью эфира и петролейного эфира. Объединенные всплывшие слои упаривают, получая в остатке вязкое оранжевое масло. Полученный остаток хроматографируют через силикагель, используя в качестве элюента смесь (1: 10) . этилацетата и толуола, получают фракции, содержащие целевой (+)-4-ди(н-пропил)амино-б-циано-1, 3,4,5-тетрагидробенз (с, д)индол,синтезированный в предыдущей реакции.

Перекристаллизацией твердого вещества из смеси толуол — гексан получают кристаллический материал, т.пл. 132133 С. Выход 44Х.

Вычислено, Х: С 76,83; Н 8,24;

N 14,83.

Найдено, 7: С 76,56; Н 8,09;

N 14,86.

Пример 4. Синтез (+)-4-(н-пропил)амино-б-карбамоил-1,3, 4-5-тетрагидробенз (с, й)индола.

Примерно 1,5 г порошкообразной гидроокиси калия суспендируют в

10 мл перегнанного трет-бутанола и

0,3 мл диметилсульфоксида. Добавляют 0,3 г (+)-4-ди(н-пропил)амино-6-циано-1;3,4,5 -тетрагидробенэ (с, д)индола,Смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение примерно 72 ч. К этому моменту тонкослойная хроматография показывает, что реакция проходит частично, Кипячение с обратным холодильником продолжают еще 24 ч. Затем реакцию прекращают добавлением холодной воды и водную смесь экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой отделяют, промывают рассолом и затем сушат. Выпариванием раствррителя получают остаток, который хроматографируют через флоризил, используя в качестве элюента этилацетат с содержанием метанола вплоть до 103. Исходный материал элюируют смесью метанол — этилацетат (5:95) и целевой продукт (+)-4-ди(н-пропил) амико-6-карбамоил- l,3,4,5-тетрагидробенз (с, d èíäoë элюируют смесью метанол — этилацетат (10:90).Получа1375128

40

ll ют 0,14 r продукта и примерно

О, 17 г исходного материала. Извлеченный исходный материал обрабатывают как описано выше, порошкообразным едким калием в трет-бутаноле и диметилсульфоксиде. Вторую гидратационную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение примерно четырех дней. Реакцию прек- 10 ращают добавлением холодной воды

Ъ но тонкослойная хроматография показывает, что гидратация не завершается. Масса 6-карбамоилпроизводного, полученного иэ второго .опыта, равна примерно 0,5 г. Извлеченный исходный материал обрабатывают, как и прежде, и кипятят с обратным холодильником с основанием в течение примерно одной недели. В результате получают дополнительное количество 6-карбамоилпроизводного. Все фракции, содержащие (+)-4-ди(н-пропил)амино-6-карбамоил- 1,3,4,5-тетрагидробенэ (с, д) индол, объединяют,хроматографируют 25 через флориэил, используя этилацетат,а затем смесь (1:1) метанола, и этилацетата в качестве элюента.

Исходный материал элюируют этилацетатом.Вьщеленный (+)-4-ди(н-цропил) амино-б-карбамоил-1,3,4,5-тетрагидробенз (с, Й) индол после перекристаллизации сначала из смеси толуола и гексана,а затем из толуола имеет т.пл. 163165 C. Выход 54%.

Вычислено, %: С 72,21; Н 8,42;

N 14,03.

Найдено, %: С 72,23; Н 8,27; N 13,57.

Пример 5. Получение 4-диметиламино-б-карбамоил-1,3, 4,5ттетрагидробенз (с, й)индол цитрата.

100 мг 4-диметиламино-6-карбамоил-1,3,4,5-тетрагидробенз 1с,й 1ин- 45 дола растворяют в небольшом количестве этилацетата и медленно добавляют при перемешивании раствор 71 мг лимонной кислоты (моногидрат) в 10 мл этилацетата. Полученный осадок отдео ляют и сушат при 50 С при давлении

0,07 мм рт.ст. в течение ночи.

Выход 151 мг (92%)..

Вычислено, %: С 58 64; Н 6,77;

N 8,55.

Найдено, %: С 58,50; Н 6,94;

N 8,34.

Центральное серотонергическое действие соединения I.

Подавление поглощения меченого серотонина., Мозговое вещество берут от крыссамцов вида Вистар весом 150-200 r.

Иссекают кору головного мозга и затем гомогенизируют и центрифугируют, используя предварительную инкубацию в буфере без добавления ингибитора фермента моноаминоксидаэы, с тем, чтобы подавить эндогенный серотонин. Для связывания рецепторов каждый образец содержит 300-400 мкг белка мембраны и 10 мкг паргилина в добаВок в Н-лиганду в 1 мл

0,05 М трис-буфера, рН 7,4.Анализ связующего серотонина осуществляют в соответствии с методом Беннета и

Снидера, анализ меченного спиперона в соответствии с методом Пероутка и

Снидера. Образцы выдерживают в течеО ние 15 мин при 37 С и затем фильтруют через GF/Ñ стеклянную волокнистую фильтровую подушку, используя

Брендел M-24 клеточный аппарат, модифицированный для связующего рецепторов. После двух ополаскиваний (по 5 мл) фильтровые диски помещают в сцинтилляционные пробирки и измерения проводят в 10 мл сцинтилляционной среды

Амерсам PCS. Неепецифическое связующее Н-серотонина (Н-5НТ) опредеэ э

-5 ляют в присутствии 10 М серотонина и Н-спиперона в присутствии

-6

10 М ЛСД. Специфическое связующее подсчитывают как разность между количеством связующего беэ добавленного нерадиоактивного соединения и неспецифическим связующим. Определяют

ТС, т.е. количество вещества, вызывающего 50%-ное подавление специфического связующего, используя 10-з

12 концентраций в диапазоне 10

10 4 М. Концентрации Н-лигандов э следующие: серотонин (Амершам, 1 1

Кю/ммоль), 2-3 нМ; ЛСД (Амерыам, 1,8 Кю/ммоль), 1,8-2,6 нМ; спиперон (Амершам, 20 Кю/ммоль), 0,6-0,7 нМ.

Полученные результаты сведены в табл. 1

Определение активности центрального серотонинного агониста, а также допаминового агониста по изменению количества метаболитов серотонина в головном мозге и допаминовых метаболитов соответственно.

Крысам вида Вистар весом 150200 г подкожно вводят (+)-4-ди(н5128

14 (СН СН2СН312

Та блица 1

Соединения

IC,, нМ

Н-5НТ Н-SPIP (+)-4-Ди(н-пропил)амино"6-аминокарбо30 нил-1,3,4,5-тетрагидробенз (с, djиндол

4980 (+)-4-Ди(н-про-"

35 пил)амино-6-циано-1,3,4,5-тетрагидробенз (с, с1)индол

390

40 (+)-4-Диметиламино-1, 3, 4, 5-тетрагидробенз (с, d) индол соън (СН2СН2СН3 12

730

120

13 137

-пропил)амино-6- замещенный тетрагидробенз (с, dj индол (0,3 мг/кг).

Затем спустя 60 мин каждую крысу обезглавливают и иссекают гипоталамус и стриатум и экстрагируют.Методом высокоэффективной жидкостной хроматографии определяют количество гомованилиновой кислоты (ГВК) и

3,4-диоксифенилуксусной кислоты (ДОФУК) в стриатуме и 5-оксииндолуксусной кислоты (5-ОИУК) в гипоталамусе, используя при этом электрохимическое детектирование. Измеряют также кортикостероиды сыворотки.

Результаты приведены в табл. 2.

Соединение I не показывает значительной активности как агонист допамина, однако в отличие от цианосоединения обнаруживает значительную активность как агонист серотонина при одинаковых дозировках.

Соединение 1 можно вводить парентерально в виде изотонического раствора фармацевтически приемлемой соли.

Предпочтительно пероральное введение при каждой схеме лечения лекарства смешиваются с одним или несколькими фармацевтическими наполнителями и загружаются в пустые желатиновые капсулы или прессуются в виде таблеток, причем каждая таблетка.или капсула содержит разовую дозу антидепрессанта.

Формула изобретения

Способ получения (+)-4-ди(н-пропил)амино-б-карбамоил-1,3,4,5-тетрагидробенз 1с, d) формулы 1 или его фармацевтически приемлемой .соли, отличающийся тем, что (+)-4-ди(н-пропил)амино-6-циано-1,3,4,5-тетрагидробенз с, д 1индол формулы подвергают гидролизу гидроокисью калия в среде трет-бутанола в атмосфере азота в присутствии диметилсульфоксида.с выделением целевого продукта хроматографическим разделением и при необходимости переводят в фармацевтически приемлемую соль кислоты.

45

1375128

Таблица 2

Метаболиты.допамина в стриатуме, нМ/г

Соединение

ДОФУК ГВК

2,27+0,16 47 т 4

4,25+0,25

6,23+0,56

Контроль

5,58+0,38

2,59+0, 11

Ф

Статические величины.

Составитель Н.Нарышкова

Редактор Л.Веселовская Техред Л.Сердюкова

Корректор М.Максимиыинец

Заказ 621/57 Тираж 370

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам иэобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Рауаская наб., д. 4!5

Подписное

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

50ИУК в гипоталамусе нМ/г

2,34+0,07

1,58+0 03

4,12+0,27

4,24+0,27

Кортикостерон сыворотки, мкг/100 мл

49+2

7 + 1