Химически- и термостабильные готовые формы норастемизола

 

Изобретение относится к медицине. Описаны химически- и термостабильные фармацевтические композиции сильнодействующего антигистаминного средства норастемизола. Композиции свободны от лактозы, являются негигроскопичными или безводными или включают крупные частицы норастемизола, или покрытый инертным покрытием норастемизол, или его фармацевтически приемлемую соль и являются стабильными и легко изготавливаемыми. 7 с. и 18 з.п. ф-лы, 7 табл., 2 ил.

Ссылка на родственные заявки Эта заявка является частичным продолжением заявки 08/851786, поданной 6 мая 1997 г., которая одновременно находится на рассмотрении в патентном ведомстве США, и которая, в свою очередь, является частичным продолжением заявки 08/824477, поданной 26 марта 1997 г., при этом обе заявки специально во всей своей полноте включены в это описание в качестве ссылки.

Область изобретения Настоящее изобретение относится к химически- и термостабильным фармацевтическим композициям, содержащим норастемизол.

Предпосылки создания изобретения На стабильность фармацевтического продукта оказывают влияние многие факторы, которые включают стабильность ингредиента(ов) лекарственного препарата, возможное взаимодействие между активным(и) ингредиентом(ами) и неактивным(и) ингредиентом(ами) лекарственного препарата, способ производства такого препарата, упаковку, условия окружающей среды во время перевозки препарата, его хранения и использования, продолжительность времени между производством препарата и его употреблением и тип лекарственной формы. Кроме физической стабильности следует также принимать во внимание химическую стабильность фармацевтического продукта. Знание физической и химической стабильности лекарственного препарата является очень важным, по меньшей мере, по трем основным причинам.

Во-первых, фармацевтический продукт должен быть свежим, иметь привлекательный внешний вид и обладать соответствующим терапевтическим действием. Любые физические изменения внешнего вида и цвета, включая выцветание, изменение окраски, появление мутности и т.д., могут подорвать доверие больного к фармацевтическому продукту. Во-вторых, поскольку некоторые продукты распределяют в упаковки лекарственных средств для многократного приема, следует обеспечить стандартную дозировку лекарственного(ых) средства(в) в течение его срока годности. Так, например, мутный раствор, расслоившаяся эмульсия, обесцвеченная таблетка, обесцвеченная капсула или подобные недостатки указывают на нестандартную дозировку лекарственного средства. В-третьих, ингредиенты лекарственного препарата должны быть пригодными для больного в течение всего срока годности лекарственной формы. Разрушение физической или химической целостности лекарственной формы может привести к утрате биологической доступности лекарственного вещества или может неблагоприятно изменить биологическую доступность ингредиента(ов) лекарственного препарата.

Для успешного приема многих продаваемых лекарственных препаратов является пригодным множество фармацевтических лекарственных форм. Обычные фармацевтические лекарственные формы, перечисленные в Фармакопее США/Национальном фармакологическом справочнике (ФСША/НФС, USP/NF) включают, но без ограничения, аэрозоли, капсулы, крахмальные облатки, примочки для глаз, кремы, эмульсии, экстракты, жидкие экстракты, гели, лекарственные формы для ингаляции, инъекционные растворы, лосьоны, болтушки, взвеси (эмульсии), мази, пасты, гранулы или имплантаты, порошки, растворы, офтальмологические растворы, растворы для перорального приема, ушные растворы, пастилки, растворы для местного применения, спиртовые растворы, суппозитории, подъязычные таблетки, сиропы, таблетки, настойки, лепешки, ароматические водные растворы и т.д. Для перорального приема предпочтительными являются сиропы, растворы, суспензии, пастилки, таблетки и капсулы. Однако для облегчения приема лекарственного препарата, с целью его более удобной перевозки и для наиболее полного его соответствия прописанной схеме приема лекарственного средства, наиболее предпочтительными являются пастилки, таблетки и твердые и мягкие желатиновые капсулы. В некоторых случаях таблетки являются более предпочтительными в сравнении с капсулами, потому что таблетки иногда легче проглотить.

Пастилки, таблетки и капсулы обычно содержат лекарственное вещество, разбавитель и другие наполнители, например смазывающие вещества и подобные вещества, которые хорошо известны специалистам в данной области. Хорошо известные наполнители включают, например, средства для нанесения покрытия, красители, осушители, эмульгаторы, повышающие растворимость вещества, корригенты, вещества, препятствующие слеживанию, пластификаторы, суспендирующие агенты, средства, повышающие вязкость, связующие, разбавители, смачиватели и подобные вещества.

Обычно применяемым разбавителем является лактоза. Общепринятой доступной формой лактозы, широко применяемой в качестве наполнителя при прямом прессовании, является лактоза, высушенная распылением.

С тех пор как была получена высушенная распылением лактоза, ее широко стали применять в качестве наполнителя. Быстрое одобрение высушенной распылением лактозы частично обусловлено легкостью ее включения в таблетки при прямом прессовании. В этой заявке высушенная распылением лактоза содержится в готовой к применению форме, которая не требует дополнительной грануляции или введения сложных технологических операций. Высушенная распылением лактоза может быть также легко включена в лекарственную форму, находящуюся в виде пастилок или капсул. Высушенная распылением лактоза может быть непосредственно добавлена к лекарственному средству для получения желательного с ним соотношения. После этого комбинация из лактозы и лекарственного средства может быть сформулирована, когда это необходимо, в виде пастилок или капсул с другими наполнителями.

Высушенная распылением или не подвергнутая такой обработке лактоза обычно присутствует в равновесном состоянии между альфа- и бета-формами, в котором наблюдается взаимодействие этих форм. Альфа-лактоза представляет собой дисахарид бета-D-галактозы и альфа-D-глюкозы, бета-лактоза является дисахаридом бета-D-галактозы и бета-D-глюкозы. Бета-лактоза встречается только в безводной форме, тогда как альфа-лактоза может быть получена или в безводной форме, или виде моногидрата.

Во время превращения альфа- и бета-лактозы образуется промежуточный альдегид, который, как известно, не совместим с большинством первичных аминов. Первичные амины при добавлении к карбонильному углероду альдегидов (и кетонов) образуют имины Несовместимость большинства первичных аминов с лактозой является общепризнанной. Смотри Castello et al., J. Pharm. Sci., 51(2):106-108 (Feb. 1962). Смотри также Blaug et al., J. Pharm. Sci, 61(11):1770-1775 (Nov. 1972); Hartauer et al., Drug Dev. And Indust. Pharm., 17(4):617-630 (1991).

Castello et al. проверили совместимость сульфата амфетамина (соли первичного амина) с лактозой. Они обнаружили, что смесь лактозы и сульфата амфетамина становится обесцвеченной, особенно в присутствии щелочных смазывающих веществ, например стеарата магния. Blaug et al. проверили совместимость сульфата декстроамфетамина (соли первичного амина) с высушенной распылением лактозой. Они обнаружили, что лактоза в присутствии сульфата декстроамфетамина образует основание Шиффа (т. е. имин). Hartauer et al. проверили совместимость аминофилина с лактозой и обнаружили, что между аминофилином и лактозой наблюдается некоторая доля несовместимости, которая доказывается обесцвечиванием, особенно в случае применения нагрева примерно до 60^oС. Аминофилин содержит две молекулы теофилина (вторичного амина) на одну молекулу этилендиамина (первичного амина). Однако Hartauer et al. испытали эти компоненты и нашли, что один теофилин (вторичный амин) не взаимодействует с лактозой в присутствии или в отсутствие нагрева до 60^oС, тогда как этилендиамин взаимодействует с лактозой, особенно при нагревании до 60^oС. Таким образом, несовместимость аминофилина с лактозой является результатом несовместимости компонента первичного амина - аминофилина, которым является этилендиамин, с лактозой.

Лекарственное вещество астемизол, являющийся вторичным амином, совместимо с лактозой, когда оно коммерчески доступно в содержащей лактозу таблетированной лекарственной форме в виде HISMANAL®. В соответствии с источником информации Physician's Desk Reference, 50th Edition Medical Economics Co., Montvale, NJ, p. 1293 (1996), каждая таблетка HISMANAL® содержит 10 мг астемизола, лактозу, кукурузный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, предварительно желатинированный крахмал, повидон К90, стеарат магния, коллоидный диоксид кремния и натрийлаурилсульфат.

Подобно ожидается также, что норастемизол, являющийся другим вторичным амином и первичным метаболитом астемизола, должен быть совместим с лактозой, особенно в отсутствие нагрева. Сообщалось, что норастемизол является как более сильнодействующим, так и менее токсичным, чем астемизол. Таким образом, норастемизол является достойной альтернативой астемизолу при лечении аллергических расстройств. Следует также признать, что как астемизол, так и норастемизол являются антигистаминными средствами, содержащими группы вторичного амина; однако норастемизол имеет две вторичные аминовые группы, тогда как астемизол имеет одну такую группу.

Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к стабильным лекарственным формам норастемизола, в которых устранена несовместимость между норастемизолом и лактозой. В соответствии с одним аспектом настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, не содержащей лактозу, которая включает норастемизол или его фармацевтически приемлемую соль и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель, отличающийся от лактозы. В соответствии с другим вариантом изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, которая включает норастемизол или его фармацевтически приемлемую соль и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель, который не является лактозой.

В другом предпочтительном варианте, по меньшей мере, один, отличающийся от лактозы, фармацевтически приемлемый наполнитель представляет собой связующее, наполнитель или их смесь. В другом предпочтительном варианте, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель представляет собой связующее, наполнитель или их смесь. В более предпочтительном варианте вышеуказанные наполнители включают дополнительно смазывающее вещество, дезинтегрирующее вещество или их смесь. В более предпочтительном варианте наполнителями являются кроскармеллоза, микрокристаллическая целлюлоза, предварительно желатинированный крахмал и стеарат магния. В предпочтительном варианте дезинтегрирующее вещество является супервеществом. В другом варианте фармацевтическая композиция по существу не содержит моно- или дисахаридные наполнители.

Изобретение также относится к термостабильным твердым фармацевтическим композициям, не содержащим лактозу и включающим норастемизол или его фармацевтически приемлемую соль и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель. В другом варианте изобретение относится к химически стабильным твердым фармацевтическим композициям, не содержащим лактозу, которые включают от около 1 до около 50 вес.% норастемизола или его фармацевтически приемлемой соли и от около 99 до около 50% по весу, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого наполнителя.

Во втором варианте изобретение включает негигроскопичные фармацевтические композиции, содержащие норастемизол или его фармацевтически приемлемую соль и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель. Негигроскопичные фармацевтические композиции этого изобретения могут содержать фармацевтически приемлемые наполнители, которые по существу не содержат несвязанную воду, т.е. воду, способную принимать участие во взаимодействиях норастемизола и наполнителя, например в любых взаимодействиях между лактозой и норастемизолом, но не только в них. Настоящее изобретение также предусматривает химически- и термостабильные негигроскопичные лекарственные препараты, содержащие норастемизол и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель, который может включать лактозу или другие моно- или дисахариды.

Иными словами, композиции на основе норастемизола настоящего изобретения (а) по существу не содержат лактозу (и предпочтительно по существу не содержат моно- или дисахарид), (b) включают наполнители, по существу не содержащие несвязанную воду, которые могут включать лактозу, например моногидрат альфа-лактозы или другие моно- или дисахариды или (c) содержат крупные частицы или частицы, покрытые инертным веществом, и наполнители, которые могут включать лактозу, например моногидрат альфа-лактозы или другие моно- или дисахариды. В любом случае заявители обнаружили весьма устойчивые препараты норастемизола. Кроме того, следует отметить, что композиции изобретения, которые являются негигроскопичными, тем не менее могут включать некоторые гигроскопичные ингредиенты; однако композиции в целом должны быть по существу негигроскопичными. Более того, в негигроскопичных фармацевтических композициях настоящего изобретения могут быть также использованы гидратированные ингредиенты.

В еще одном варианте настоящее изобретение включает в себя безводные фармацевтические композиции, содержащие норастемизол или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или наполнителей, которые могут включать лактозу. Такие композиции могут быть получены с использованием безводных ингредиентов или ингредиентов с низким содержанием влаги в условиях среды с невысокой влажностью с тем, чтобы полученный лекарственный препарат был по существу безводным. Кроме того, настоящее изобретение предусматривает химически- и термостабильные безводные фармацевтические композиции, содержащие норастемизол и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель, который может включать лактозу или другие моно- или дисахариды.

Изобретение также включает в себя фармацевтические композиции для лечения расстройств, вызванных гистамином, содержащие крупные частицы норастемизола или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый наполнитель. Настоящее изобретение также предусматривает химически- и термостабильные фармацевтические композиции, имеющие крупные частицы норастемизола и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель, который может включать лактозу или другие моно- или дисахариды.

В предпочтительном варианте около 40 вес. % или более крупных частиц норастемизола или его фармацевтически приемлемой соли составляют частицы размером 200 мкм или более. В одном варианте фармацевтическая композиция, содержащая крупные частицы, может включать в качестве фармацевтически приемлемого наполнителя лактозу.

Изобретение также включает в себя твердые фармацевтические композиции для лечения расстройств, вызванных гистамином, содержащие терапевтически эффективное количество норастемизола или его фармацевтически приемлемой соли с покрытием и включающие норастемизол или его фармацевтически приемлемую соль, покрытые инертным средством, и фармацевтически приемлемый наполнитель. Настоящее изобретение, кроме того, предусматривает химически- и термостабильные фармацевтические композиции покрытого норастемизола, в которых устранена несовместимость между норастемизолом и лактозой, причем наполнитель может включать лактозу или другие моно- или дисахариды.

В одном варианте наполнитель включает лактозу. В другом варианте покрытый норастемизол или его фармацевтически приемлемая соль включает, кроме того, гранулированный состав из норастемизола или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого инертного носителя, причем гранулированный состав покрыт инертным средством. В предпочтительном варианте инертное средство для нанесения покрытия включает инертный пленкообразующий агент в растворителе. В более предпочтительном варианте инертный пленкообразующий агент выбирают из группы, состоящей из метилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, метилгидроксиэтилцеллюлозы натрийкарбоксиметилцеллюлозы и их смесей.

В одном варианте норастемизол присутствует в количестве от около 1 до около 200 мг. В более предпочтительном варианте норастемизол присутствует в количестве от около 2 до около 100 мг. В другом предпочтительном варианте норастемизол присутствует в терапевтически эффективном количестве, необходимом для лечения аллергического расстройства. В еще одном предпочтительном варианте терапевтически эффективное количество является достаточным для профилактики или лечения у людей аллергических расстройств.

Изобретение также относится к твердой фармацевтической композиции, которая включает норастемизол или его фармацевтически приемлемую соль, микрокристаллическую целлюлозу, предварительно желатинированный крахмал, стеарат магния и натрийкроскармеллозу. В одном варианте твердая фармацевтическая композиция представлена в лекарственной форме в виде таблеток или капсул.

Изобретение также относится к способу лечения у млекопитающих, по меньшей мере, одного аллергического расстройства путем введения терапевтически эффективного количества одной из вышеперечисленных композиций. В предпочтительном варианте млекопитающим является человек. В более предпочтительном варианте аллергическое расстройство представляет собой аллергический ринит.

Краткое описание чертежей
На фиг. 1 изображена химическая структура норастемизола.

На фиг. 2 представлены в виде диаграмм изменения исходной активности лекарственной формы, состоящей из норастемизола и различных фармацевтических наполнителей, в случае подвержения лекарственной формы, находящейся в негерметично закрытых упаковках (т.е. пузырьках с завинчивающейся крышкой), температуре 60^oС и относительной влажности 75%.

Подробное описание изобретения
Заявители неожиданно обнаружили, что даже в отсутствие приложенного тепла реакция обесцвечивания, которая обнаружена для первичного амина и лактозы, также обнаружена и для норастемизола. Таким образом, была определена прежде не принятая во внимание несовместимость между вторичным амином норастемизолом и лактозой. Поэтому желательно составлять лекарственные формы норастемизола, которые не содержат лактозу. Кроме того, заявители также обнаружили, что нестабильность лактозы и норастемизола может быть инициирована и/или ускорена при воздействии на состав норастемизол/лактоза водой, включая атмосферную влагу, например влажность. Нестабильность также инициируется и/или ускоряется при нагревании состава выше около 60^oС. Более того, заявители также обнаружили, что неустойчивость лактозы и норастемизола может быть инициирована и/или ускорена высокой удельной поверхностью маленьких частичек норастемизола, обычно применяемых в фармацевтических композициях. Заявители также обнаружили, что неустойчивость лактозы и норастемизола может быть ингибирована или устранена путем покрытия частиц норастемизола перед составлением норастемизола с реакционноспособными наполнителями, например лактозой.

В заявке PCT/US 93/08349, опубликованной WO 94/07495, в примере 4 предлагается состав норастемизола, не содержащий лактозу. Каждая из рецептур А, В и С примера 4 содержит 1,0 вес.% стеарата магния ВР, соответственно 94,0, 89,0 и 79,0 вес. % крахмала 1500 (предварительно желатинированного крахмала, коммерчески доступного от Colorcon, Ltd), остальным в составе является метаболит астемизола (например, норастемизол).

Однако в этой публикации не раскрывается и не предполагается, что норастемизол и лактоза являются несовместимыми, что доказывается составом таблеток норастемизола, содержащим лактозу, приведенным в примере 5.

Ввиду прежде не принятых во внимание проблем, связанных с лекарственными препаратами, включающими вторичный амин норастемизол и лактозу, желательно получить устойчивые твердые лекарственные препараты норастемизола, в которых устранена несовместимость между норастемизолом и лактозой. Настоящее изобретение признает и предусматривает лекарственные препараты норастемизола, не содержащие лактозу.

На основе фармакологических преимуществ норастемизола над астемизолом возникла потребность в устойчивых лекарственных формах норастемизола, обладающих высокой эффективностью. На сегодняшний день не имеется коммерчески доступного устойчивого препарата норастемизола. Тем не менее изобретатели обнаружили, что при устранении лактозы и применении описанных альтернативных ингредиентов лекарственные формы норастемизола, не содержащие лактозу, стали неожиданно химически-, физически- и термостабильными. Такая стабильность может быть достигнута посредством настоящего изобретения, причем без утраты простоты производства или активности лекарственных форм.

Один признак настоящего изобретения заключается в создании химически- и термостабильных лекарственных препаратов, которые включают норастемизол или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель и в которые не включены или в которых не используют любую форму лактозы. Лактоза, вследствие простоты ее производства, кроме того, широко использовалась в фармацевтической промышленности. Однако заявители обнаружили, что составы, содержащие норастемизол и лактозу, являются неустойчивыми и разлагаются более быстро при воздействии тепла и влаги.

Ранее считалось, что вторичные амины совместимы с лактозой, особенно при температуре окружающей среды или когда воздействие тепла (например, при температуре ниже около 60^oС) является или минимальным, или его в целом можно избежать. Как отмечалось, например, ранее, лекарственное вещество астемизол является доступным в лекарственной форме в виде таблеток, содержащих лактозу и другие наполнители, под торговым названием HISMANAL®.
В настоящее время обнаружено, что между вторичным амином норастемизолом и лактозой существует физическая и/или химическая несовместимость. Без намерения быть - связанным с какой-либо теорией, заявитель полагает, что несовместимость норастемизола с лактозой является результатом образования енаминов вследствие реакции между альдегидным промежуточным соединением лактозы и вторичным амином

Было также обнаружено, что несовместимость существует даже при температуре окружающей среды (например, при температурах ниже около 60^oС) и при относительной влажности окружающей среды. Кроме того, заявители также обнаружили высокостабильные фармацевтические композиции, содержащие норастемизол, в которых не применяют широко признанный наполнитель лактозу.

В соответствии с одним признаком настоящего изобретения в фармацевтических композициях, не содержащих лактозу, предусмотрен норастемизол. Эти композиции обладают высокой антигистаминной активностью и являются пригодными при лечении множества состояний. Некоторые из таких состояний включают, например, аллергический ринит, астму и другие аллергические расстройства, головокружение, укачивание, вестибулярные нарушения (например, болезнь Меньера), диабетическую ретинопатию, другие расстройства мелких сосудов, связанные с сахарным диабетом.

Более важно, что такие не содержащие лактозу композиции обеспечивают устойчивые и удобные для доставки норастемизола человеку лекарственные формы. Не содержащие лактозу композиции изобретения имеют значительный срок годности, кроме прочего, еще и потому, что они являются стабильными. Кроме того, композиции изобретения остаются устойчивыми даже в том случае, когда они подвергаются воздействию умеренных температур и изменению влажности. Более того, несмотря на то что композиции изобретения не содержат лактозу, их производство является все же легкоосуществимым и композиции имеют желательные эксплуатационные качества.

Композиции изобретения включают твердые стандартные лекарственные формы, включающие норастемизол или его фармацевтически приемлемую соль и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель, который не является лактозой. Композиции могут также необязательно включать другие лекарственные ингредиенты, связующие/наполнители, вещества, способствующие распадаемости лекарственной формы, смазывающие вещества, вещества, препятствующие слеживанию, консерванты, средства, образующие пленочное покрытие, подсластители, пигменты, корригенты, осушители, пластификаторы, красители, диспергаторы и/или поверхностно-активные вещества. Однако для обеспечения стабильности состава любой такой необязательный ингредиент должен быть совместимым со вторичным амином норастемизолом.

Предпочтительно, чтобы не содержащие лактозу лекарственные формы норастемизола, полученные в соответствии с настоящим изобретением, включали норастемизол и, по меньшей мере, один наполнитель, который не является лактозой. Примеры таких наполнителей хорошо известны в данной области и перечислены в Фармакопее США (XXI)/Национальном фармакологическом справочнике (XVI), USP (XXI)/NF (XVI), которые включены в описание в качестве ссылки. Предпочтительно также, чтобы не содержащие лактозу лекарственные формы норастемизола, полученные в соответствии с настоящим изобретением, включали норастемизол, связующее/наполнитель и смазывающее вещество в фармацевтически совместимых и фармацевтически приемлемых количествах. Кроме того, предпочтительно также, чтобы не содержащие лактозу лекарственные формы норастемизола, полученные в соответствии с настоящим изобретением, включали норастемизол, микрокристаллическую целлюлозу, предварительно желатинированный крахмал и стеарат магния.

Было также обнаружено, что другие сахара, например фруктоза и сахароза, вызывают подобную, хотя и не такую сильную деградацию по сравнению с деградацией, вызванной лактозой, когда ее применяют в комбинации с составами, содержащими норастемизол. Таким образом, в соответствии с другим вариантом не содержащие лактозу фармацевтические композиции включают норастемизол или его фармацевтически приемлемую соль и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель, не являющийся лактозой, и при этом не содержат моно- и дисахаридные наполнители, включающие, но не ограничивающимися ими, глюкозу, сахарозу и фруктозу.

Как упоминалось выше, составы норастемизола, которые содержат лактозу и подвержены воздействию несвязанной воды, например влаги или влажности, деградируют быстрее. С целью определения таких свойств, как срок годности или устойчивость препаратов с течением времени, в области фармацевтики широко применяется добавление воды (например, в количестве 5%) в качестве средства моделирования длительного хранения. Смотри, например, Jens Т. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d ed. Marcel Dekker, NY, NY 1995, pp.379-380. В действительности вода и температура ускоряют исследование.

Влияние воды на состав имеет очень большое значение, так как во время производства, упаковки, хранения, перевозки и применения лекарственного препарата часто встречаются условия, благоприятные для гигроскопичности, например влага и/или влажность. Поэтому очевидно, что в лекарственных препаратах или составах, содержащих норастемизол, следует избегать применения лактозы, поскольку композиции при обычных условиях производства, упаковки и хранения имеют значительный контакт с влагой и/или влажностью.

Более того, хотя наполнители, иные, чем лактоза, могут быть использованы для производства известных фармацевтических композиций норастемизола, не содержащих лактозу, не оказывая влияния на технологичность и терапевтическую эффективность композиций, высушенная распылением лактоза продолжат оставаться альтернативным наполнителем. Высушенная распылением лактоза имеет самую высокую текучесть среди наполнителей для прямого прессования, и она является очень эффективной для низкодозированных препаратов (например, ≤50 мг на дозу), в которых уплотняемость активных ингредиентов не имеет особо важного значения. Смотри, например, R.Shangraw, Selection of Manufacturing Process and Excipients with Emphasis on Direct Compression, Course material from Granulation, Tableting and Capsule Technology, Center for Proffessional Advancement, East Brunswick, NJ, 1996. Поэтому, когда это возможно, желательно включить в твердые лекарственные формы или лекарственные препараты норастемизола наряду с другими доступными наполнителями лактозу.

Таким образом, в качестве альтернативы настоящее изобретение включает в себя химически- и термостабильные фармацевтические композиции, в особенности твердые готовые формы, которые содержат норастемизол или его фармацевтически приемлемую соль и необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей, включающих, но без ограничения, лактозу, причем содержащие лактозу препараты являются безводными, т.е. по существу не содержат несвязанную воду.

Кроме того, изобретение включает в себя термо- и химически стабильные негигроскопичные фармацевтические композиции, которые содержат норастемизол или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько наполнителей или ингредиентов, включающих, но без ограничения, лактозу. Без намерения ограничиться какой-либо теорией, полагают, что такие устойчивые безводные или негигроскопичные фармацевтические композиции частично основаны на открытии того, что несовместимость между норастемизолом и лактозой или другими моно- или дисахаридами ускоряется и/или возможно инициируется при воздействии на готовые формы несвязанной воды. Таким образом, получение фармацевтических композиций, которые по существу не содержат несвязанную воду, предотвратит ускоренную деградацию норастемизола, которая встречается в том случае, когда применяют реакционноспособный наполнитель и присутствует несвязанная вода.

Если желательным наполнителем является лактоза, то другой аспект изобретения относится к негигроскопичным или безводным лекарственным препаратам, включающим норастемизол, лактозу и необязательно один или несколько дополнительных наполнителей или ингредиентов, которые по существу не содержат несвязанную воду. Следует признать, что негигроскопичные или безводные готовые формы могут быть получены общепринятыми способами при условии, что подходящие наполнители выбирают таким образом, чтобы полученные лекарственные препараты не содержали несвязанную воду, и обработку при этом проводят в условиях низкой влажности.

Безводную фармацевтическую композицию норастемизола, полученную в соответствии с настоящим изобретением, следует получать и хранить таким образом, чтобы сохранился безводный характер препарата. Эти композиции с целью предотвращения воздействия воды и обеспечения включения в подходящие фармакологические комплекты могут быть соответственно упакованы с применением хорошо известных в данной области материалов. Такая упаковка будет включать, но без ограничения, герметически запечатанную фольгу, пластики или подобные материалы, контейнеры, содержащие стандартную дозу лекарственные средства, блистерные упаковки или ленточные упаковки.

Соответственно второй альтернативный аспект изобретения включает в себя способ получения твердой готовой формы, содержащей норастемизол и лактозу, который включает смешивание в безводных условиях или в условиях низкой влаги/влажности норастемизола или его фармацевтически приемлемой соли и лактозы, при этом ингредиенты по существу не содержат несвязанную воду. Способ может необязательно дополнительно включать упаковку безводного или негигроскопичного твердого препарата норастемизола в условиях низкой влажности. При применении таких условий во время обработки и хранения риск контакта с водой уменьшается и разложение норастемизола предотвращается или существенно уменьшается. Кроме того, конечный упакованный продукт не содержит воду или имеет незначительное количество несвязанной воды, которая по существу повышает устойчивость и предотвращает деградацию препарата. Такие препараты могут быть обеспечены в герметически закрытых упаковках, например пузырьках, ампулах, герметичных пакетах, блистерных упаковках и других, хорошо известных специалистам в данной области вакуумных упаковках, не содержащих влагу.

По традиции, когда получают лекарственные препараты или составы, активный ингредиент или лекарственное вещество (например, норастемизол) измельчают и/или просеивают для уменьшения размера частиц и/или сужения распределения по размерам. Обычно это осуществляют для оптимизации различных физико-химических свойств состава, например растворения, однородности содержимого, биологической доступности активного ингредиента и подобных свойств. Особое беспокойство вызывает растворимость норастемизола, поскольку растворимость является относительно низкой (примерно 10 мг/мл) при рН 3-4 и еще ниже при рН около 4. Не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией заявители, однако, предполагают, что на взаимодействие между норастемизолом и реакционноспособными наполнителями, например лактозой, оказывает влияние удельная поверхность частиц норастемизола в фармацевтической композиции или готовой форме.

Соответственно другой вариант настоящего изобретения включает в себя лекарственные препараты для лечения расстройств, вызванных гистамином, которые включают крупные частицы норастемизола или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель. Подходящие для применения в таких препаратах фармацевтически приемлемые носители включают носители, которые могут включать один или несколько носителей, выбранных из группы, состоящей из инертных наполнителей и реакционноспособных наполнителей, например лактозы или других моно- и дисахаридов. Такие содержащие "крупные частицы" лекарственные фармацевтические композиции норастемизола имеют подходящие физико-химические свойства (с точки зрения растворения, однородности содержимого, биологической доступности и подобных свойств), но не показывают несовместимость с реакционноспособными наполнителями, например лактозой.

В предпочтительном варианте присутствующий в препарате норастемизол или его фармацевтически приемлемая соль имеют такой гранулометрический состав, в котором 40 вес.% или более норастемизола или его фармацевтически приемлемой соли включает частицы размером 200 мкм или более, предпочтительно более чем около 250 мкм.

Другой способ ингибирования или предотвращения в фармацевтической композиции взаимодействия между норастемизолом и реакционноспособными наполнителями, например лактозой, состоит в предотвращении контакта норастемизола с любым реакционноспособным наполнителем композиции. Один способ, с помощью которого это может быть достигнуто, состоит в покрытии частиц норастемизола, перед формулированием его с реакционноспособными наполнителями, инертным или нереакционноспособным покрытием. Инертное покрытие предпочтительно не должно значительно влиять на фармакодинамические характеристики композиции (например, период времени до начала действия и адсорбционная способность in vivo).

Соответственно другой вариант настоящего изобретения относится к твердым фармацевтическим композициям для лечения расстройств, вызванных гистамином, содержащим терапевтически эффективное количество покрытого норастемизола или его фармацевтически приемлемой соли, которые включают норастемизол или его фармацевтически приемлемую соль, покрытые инертным средством, и фармацевтически приемлемый носитель. В предпочтительном варианте норастемизол или его фармацевтически приемлемую соль сначала гранулируют с инертным наполнителем (например, крахмалом) и затем полученные гранулы покрывают инертным или нереакционноспособным средством. После этого полученный покрытый норастемизол может быть смешан с другими наполнителями, включающими реакционноспособные наполнители.

Подходящие средства для нанесения инертного покрытия и способы покрытия частиц или гранул хорошо известны в данной области. Средства для нанесения инертного покрытия обычно включают инертный пленкообразующий агент, диспергированный в соответствующем растворителе, и могут дополнительно включать другие фармацевтически приемлемые адъюванты, например красители и пластификаторы. Частицы или гранулы норастемизола предпочтительно покрывают с применением методик нанесения водного пленочного покрытия или микрокапсуляции. Подходящие инертные пленкообразующие агенты включают, но без ограничения, целлюлозы, такие как метилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, метилгидроксиэтилцеллюлозу и натрийкарбоксиметилцеллюлозу; винилы, например поливинилпирролидон; гликоли, например полиэтиленгликоли; акрилы, например сополимер диметиламиноэтилметакрилата и сложного эфира метакриловой кислоты и сополимер этилакрилата и метилметакрилата, и другие карбогидратные полимеры, например мальтодекстрины и полидекстрозу. Средство для нанесения инертного покрытия содержит гидрофильный пленкообразующий агент, например гидроксипропилметилцеллюлозу, в связи с чем абсорбция in vivo значительно не задерживается.

После того как частицы или гранулированные составы норастемизола покрыты средством для нанесения инертного покрытия, покрытый норастемизол с применением общепринятых методик, включающих, но без ограничения, смешивание, гранулирование, прессование или их комбинации, может быть сформулирован вместе с другими инертными и/или реакционноспособными наполнителями, например лактозой, с получением различных лекарственных форм, например таблеток, каплет, капель, капсул, пастилок и подобных форм.

Предпочтительное количество норастемизола во всех лекарственных формах, изготовленных в соответствии с настоящим изобретением, должно быть терапевтически эффективным количеством, которое также является количеством, приемлемым с медицинской точки зрения. Дозы норастемизола в фармацевтических композициях настоящего изобретения могут изменяться с тем, чтобы можно было получить количество норастемизола, которое является эффективным для достижения желаемого терапевтического действия в отношении конкретного больного, получения фармацевтической композиции норастемизола и обеспечения способа введения, при этом они не обладают токсическим действием на больного.

Выбранная доза и частота введения фармацевтических композиций изобретения будут зависеть от множества факторов, включающих способ применения лекарственного средства, время приема, скорость экскреции активного(ых) вещества(в), включающего(их) норастемизол, продолжительность лечения, другие лекарственные средства, соединения и/или вещества, применяемые в комбинации с норастемизолом, возраст, пол, вес, состояние, здоровье и историю болезни пациента, подвергаемого лечению, и подобные факторы, хорошо известные в области медицины. Так, например, схема приема лекарственного средства при лечении беременных женщин, кормящих матерей и детей по сравнению со здоровыми взрослыми людьми будет, вероятно, изменена.

Лечащий врач может легко определить и прописать необходимое терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции. Так, например, лечащий врач может прописать более низкие начальные дозы норастемизола в фармацевтической композиции настоящего изобретения, чем те, которые требуются для достижения желательного терапевтического действия, и затем постепенно увеличивать дозу до тех пор, пока будет достигнут желаемый эффект.

Подходящая суточная доза норастемизола представляет собой такое количество норастемизола, которое является самой низкой дозой, эффективной для получения желаемого терапевтического эффекта. Такая терапевтически эффективная доза будет обычно зависеть от вышеописанных факторов. Так, например, стандартная доза норастемизола, не содержащего лактозу, может содержать от около 1 до около 200 мг и предпочтительно от около 2 до около 100 мг. Стандартные дозы могут быть получены с использованием 2,5, 5, 10, 12,5, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 или 62,5 мг норастемизола. В случае необходимости эффективная суточная доза норастемизола может быть принята через определенные интервалы в виде отдельных доз в количестве от 1 до 6. Как отмечалось ранее, предпочтительными лекарственными формами являются таблетки, каплет, капсулы, пастилки, лепешки, пилюли, сиропы, капсулы и подобные лекарственные формы. Однако могут быть использованы и другие фармацевтически приемлемые лекарственные формы, например порошки, гранулы, драже и т.д.

Следует отметить, что все компоненты, составляющие лекарственные формы норастемизола, изготовленные в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно удовлетворяют всем стандартам и требованиям для лекарственных ингредиентов и их комбинаций, содержащимся в USP/NF или даже превосходят такие требования. Целью USP/NF является обеспечение авторитетных стандартов и спецификаций для материалов и веществ и способов их получения, которые применяются в области здравоохранения. USP/NF устанавливают названия, определения, описания и стандарты для идентификации подлинности, качества, эффективности, чистоты, упаковки и маркировки, а также обеспечивают на практике биологическую доступность, устойчивость, методики манипулирования и хранения и методы их проверки и рецептуры для производства или приготовления.

Представленные в описании и формуле изобретения не содержащие лактозу, негигроскопичные, безводные, содержащие крупные частицы и покрытые лекарственные формы норастемизола удовлетворяют фармацевтическим стандартам, изложенным в USP/NF (например, USP XXI/NF XVI) для каждого из ингредиентов, а также для не содержащих лактозу, негигроскопичных, безводных крупных частиц или покрытых лекарственных форм норастемизола, изготовленных с применением таких ингредиентов. В действительности не содержащие лактозу, негигроскопичные, безводные, содержащие крупные частицы и покрытые лекарственные формы норастемизола являются фармацевтически приемлемыми лекарственными формами, изготовленными из фармацевтически приемлемых ингредиентов в фармацевтически приемлемых комбинациях и в фармацевтически приемлемых количествах, удовлетворяющих стандартам, изложенным в USP XXI/NF XVI, включенным в это описание во всей своей полноте к качестве ссылки. Кроме того, следует отметить, что норастемизол может быть получен в соответствии со способами, известными в данной области, включая те способы, которые раскрыты в находящейся на рассмотрении в Патентном ведомстве США заявке 08/182685, поданной 18 января 1994, которая включена в это описание в качестве ссылки с целью обучения способам получения норастемизола.

Стабильность фармацевтического продукта может быть определена как способность конкретного состава оставаться в пределах физических, химических, микробиологических, терапевтических и токсикологических технических требований, хотя имеются и исключения, а также сохранять, по меньшей мере, около 90% уровня активности, указанного на этикетке к упаковке лекарственного средства. Таким образом, дату окончания срока определяют как время, при котором фармацевтический продукт остается устойчивым, если его хранят при рекомендуемых условиях.

На устойчивость фармацевтического продукта влияют многие факторы, включающие стабильность терапевтического ингредиента(ов), возможное взаимодействие между терапевтическим(и) и неактивным(и) ингредиентом(ами) (например, между норастемизолом и наполнителями) и подобные факторы. Физические факторы, например тепло, свет и влага, могут инициировать или ускорять химические реакции.

Для удобства примененные в этом описании конкретные термины определены следующим образом. Термин "носитель", который применяется здесь, является синонимом термина "наполнитель" (растворитель). Термин "не содержащий лактозу", который используется здесь, означает количество присутствующей лактозы, если она присутствует, в лекарственной форме норастемизола, которое является недостаточным для того, чтобы вызвать несовместимость между норастемизолом и лактозой, которая, как обнаружили изобретатели, оказывает неблагоприятное воздействие на активность норастемизола, значение которой при этом будет составлять менее чем около 90% от начальной активности на протяжении всего срока годности лекарственной формы. Термин "несвязанная вода", который применяется здесь, означает воду, которая не присутствует в форме устойчивого гидрата одного или нескольких компонентов лекарственного препарата, например в форме моногидрата альфа-лактозы. Подобно термин "безводный", который применяется здесь, означает, что количество присутствующей несвязанной воды в лекарственной форме норастемизола является недостаточным для того, чтобы инициировать и/или ускорить несовместимость между норастемизолом и лактозой. Далее термин "безводный", "безводные условия" или "безводный характер (природа)", которые применяются здесь, означают по существу отсутствие несвязанной воды, включая влагу. Термин "негигроскопичный", который применяется здесь, означает, что весь состав по существу является негигроскопичным, т. е. не предусматривает несвязанную воду в количестве, достаточном для инициирования и/или ускорения несовместимости между норастемизолом и реакционноспособными наполнителями, например лактозой. Термин "добавки" является синонимом термина "наполнитель", который применяется здесь. Термин "по существу не содержит" означает менее чем около 5 вес.%, предпочтительно менее около 1 вес. % и более, предпочтительно менее около 0,1 вес.%. Термин "крупная частица", который применяется здесь, означает композицию, в которой норастемизол включает около 40 вес.% или более частиц норастемизола или его фармацевтически приемлемой соли, размером 200 мкм или более, предпочтительно более чем около 250 мкм. Термины "покрытый", "инертное покрытие" или "инертно покрытый", которые применяется здесь, предпочтительно означают средство для нанесения инертного покрытия, применяемое для покрытия частиц норастемизола и ингибирования взаимодействия частиц с реакционноспособными наполнителями, например лактозой. Хотя инертные покрытия, подходящие для применения в общепринятых фармацевтических применениях, являются также подходящими для использования с несодержащими лактозу, негигроскопичными безводными составами изобретения, включающими крупные частицы, предпочтительно, чтобы любое применяемое покрытие было инертным и ингибировало взаимодействие норастемизола с реакционноспособными наполнителями.

Термин "фармацевтически приемлемый", который применяется здесь, относится к таким соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые в пределах общепризнанных медицинских рассуждений являются подходящими для введения и использования в контакте с тканями и жидкостью человеческого организма и животных и не вызывают чрезмерную токсичность, раздражение, аллергическую реакцию или другие проблемы или осложнения, при разумном соотношении полученная выгода/степень риска.

Кроме того, термин "фармацевтически приемлемый наполнитель" применяют для обозначения того, что не имеется неблагоприятных химических или физических несовместимостей между норастемизолом (или его солью) и любыми наполнителями данной лекарственной формы. Так, например, неблагоприятной химической реакцией является такая, в которой активность норастемизола (или его соли) значительно снижается или повышается вследствие добавления одного или нескольких наполнителей. Другим примером неблагоприятной химической реакции является такая, при которой вкус лекарственной формы норастемизола (или его соли) становится чрезмерно сладким, кислым и т.п. до такой степени, что лекарственная форма становится неприятной. Каждый наполнитель должен быть "приемлемым" в смысле его совместимости с другими ингредиентами состава норастемизола и не должен быть вредным для больного.

Физическая несовместимость относится к несовместимости между различными компонентами лекарственной формы, например норастемизолом (или его солью) и любым из ее наполнителей. Так, например, комбинация из наполнителя(ей) и норастемизола может образовать чрезмерно гигроскопичную смесь или смесь, сегрегированную до такой степени, что желательный вид лекарственной формы (например, таблетки, пастилки и т.д.), ее устойчивость или подобные свойства становится невозможным сохранять, вследствие чего лекарственная форма не может быть использована в соответствии с прописанной лечащим врачом схемой приема лекарственного средства.

Наиболее часто антигистаминные средства, например астемизол или норастемизол, вводят пероралъно посредством твердых лекарственных форм, например таблеток, капсул, пастилок, каплет и подобных форм. Кроме того, могут быть использованы лекарственные формы в виде капсул, например твердых желатиновых капсул, мягких желатиновых капсул и т.д.

Однако предпочтительной лекарственной формой остаются таблетки вследствие их преимуществ, полученных как для больного (например, точность дозировки, компактность, портативность, мягкость вкуса, а также простота приема), так и для производителя (например, простота и экономичность приготовления, устойчивость, а также удобство при упаковке, перевозке и распределении). Таблетки представляют собой фармацевтические лекарственные формы, содержащие лекарственное вещество вместе с подходящими добавками или без них.

Для того чтобы лекарственные вещества или терапевтические ингредиенты настоящего изобретения (т.е. не содержащие лактозу, негигроскопичные, безводные, крупные частицы и покрытые лекарственные формы норастемизола) с разбавителями или без разбавителей превращались в твердые лекарственные формы (например, таблетки) с применением давления и пригодного оборудования, необходимо, чтобы материал, находящийся в кристаллической или порошковой форме, обладал множеством физических свойств. Эти свойства включают, например, способность к свободному течению, когда порошок сцепляется при уплотнении, и легкое выделение из инструмента. Поскольку большинство материалов не имеет этих свойств или имеет лишь некоторые из этих свойств, были созданы методы формулирования и приготовления таблеток для придания материалу, который подлежит прессованию в таблетки или подобную лекарственную форму, желаемых свойств.

Как отмечалось, кроме лекарственного вещества или терапевтического ингредиента таблетки и подобные лекарственные формы могут содержать ряд материалов, отнесенных к добавкам. Эти добавки классифицируют в соответствии с той ролью, которую они играют при формулировании лекарственной формы, например таблеток, каплет, капсул, пастилок или подобных форм. Одна группа включает, но без ограничения, связующие, разбавители (наполнители), средства, способствующие распадаемости, и смазывающие вещества.

Хотя приведенное ниже обсуждение различных добавок, предназначенных для применения в настоящем изобретении, конкретно относится к лекарственным формам, не содержащим лактозу, специалистам в данной области понятно, что подгруппа каждой категории включает добавки, подходящие для применения в негигроскопичных, безводных, содержащих крупные частицы или покрытых лекарственных препаратах норастемизола настоящего изобретения. Кроме того, негигроскопичные, безводные, содержащие крупные частицы и покрытые лекарственные препараты настоящего изобретения могут также включать в качестве наполнителей лактозу или другие моно- или дисахариды. В другом варианте для повышения устойчивости композиций норастемизола могут быть использованы неорганические бисульфиты.

При выборе наполнителей и добавок для гигроскопичных составов следует выполнять специальные меры предосторожности с тем, чтобы в отсутствие контроля условий окружающей среды не существовала склонность к сорбции влаги (абсорбции или адсорбции). Так, например, применяемые в таких составах наполнители включают, но без ограничения, моногидрат альфа-лактозы, маннит и подобные соединения.

Для безводных составов следует применять безводные или низковлажные формы указанных ниже наполнителей или добавок, например AVICEL-PH-103^TM и Starch 1500LM.

С целью обеспечения свободнотекущего порошка из смеси ингредиентов, входящих в состав таблеток, и свободного течения материала при использовании его в таблетировочной машине применяют связующее. Связующее также придает таблеткам норастемизола когезионную способность. Слишком малое количество связующего будет создавать проблемы с текучестью, в результате полученные таблетки не смогут сохранять свою целостность. Слишком большое количество связующего может оказать неблагоприятное воздействие на выделение (скорость растворения) из таблетки лекарственного вещества. Таким образом, для обеспечения свободнотекущей смеси ингредиентов таблеток и устранения возможности неблагоприятного воздействия на скорость растворения лекарственных ингредиентов из таблеток в них следует включить достаточное количество связующего. При пониженной дозе необходимость в высокой степени сжимаемости может быть до определенной степени устранена путем применения подходящих разбавляющих наполнителей, названных вспомогательными средствами для прессования. Количество применяемого связующего будет изменяться в зависимости от типа состава и способа введения лекарственного средства, и оно может быть легко определено специалистом в данной области.

Связующее, подходящее для применения в не содержащих лактозу, негигроскопичных, безводных, содержащих крупные частицы или покрытых лекарственных препаратах норастемизола, изготовленных в соответствии с настоящим изобретением, включают, но без ограничения, кукурузный крахмал, картофельный крахмал или другие крахмалы, желатин, природные и синтетические смолы, например, аравийскую камедь, альгинат натрия, альгиновую кислоту, другие альгинаты, порошок трагаканта, гуаровую камедь, целлюлозу и ее производные (например, этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу), поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, предварительно желатинированный крахмал, гидроксипропилметилцеллюлозу (например, 2208, 2906, 2910), микрокристаллическую целлюлозу или их смеси.

Подходящими формами микрокристаллической целлюлозы являются, например, материалы, продаваемые под торговым названием AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 и AVICEL-PH-105 (доступные от FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA., США). Примером природного связующего является смесь микрокристаллической целлюлозы и натрийкарбоксиметилцеллюлозы, продаваемая FMC Corporation под торговым названием AVICEL-RC-581.

Вес большинства поступающих в продажу таблеток составляет от около 100 мг до около 500 мг. Поэтому в большинстве сильнодействующих лекарственных препаратов, включая лекарственные формы норастемизола, значительную часть таблеток составляет наполнитель. Для того, чтобы получить приемлемый размер таблеток, капсул или других предпочтительных лекарственных форм и придать порошку (например, в таблетках или капсулах) объем, применяют наполнители (например, разбавители). Обычно активные ингредиенты образуют подходящую лекарственную форму, имеющую соответствующий размер, при включении в нее разбавителя. При применении связующего может происходить связывание лекарственного средства с наполнителем, что окажет влияние на биологическую доступность. Следовательно для достижения желаемой степени разбавления и отсутствия неблагоприятного воздействия на степень выделения активного(ых) ингредиента(ов) их лекарственной формы, содержащей наполнитель, следует применять достаточное количество наполнителя. Кроме того, следует использовать такой наполнитель, который физически и химически совместим с активным(и) ингредиентом(ами) лекарственной формы. Поэтому для образования лекарственных форм норастемизола, изготовленных в соответствии с настоящим изобретением, в случае отсутствия мер предосторожности при устранении несвязанной воды, не следует использовать вместе с норастемизолом лактозу. Предпочтительно также, чтобы не содержащие лактозу лекарственные формы норастемизола в соответствии с настоящим изобретением не включали такие моно- или дисахариды, как глюкоза, сахароза и фруктоза, но не только их. Количество применяемого наполнителя будет изменяться в зависимости от типа состава и способа введения лекарственного средства, и оно может быть легко определено специалистом в данной области.

Примеры подходящих наполнителей, применяемых в лекарственных формах норастемизола, не содержащих лактозу, изготовленных в соответствии с настоящим изобретением, включают, но без ограничений, тальк, карбонат кальция (например, гранулы или порошок), микрокристаллическую целлюлозу, порошковую целлюлозу, декстраты, каолин, маннит, кремниевую кислоту, сорбит, крахмал, предварительно желатинированный крахмал или их смеси.

Доля связующего/наполнителя в лекарственных препаратах настоящего изобретения обычно составляет от около 50 до около 99 вес.% от веса фармацевтической композиции.

Для распада таблеток при подвержении их воздействию водной среды применяют вещества, способствующие распадаемости лекарственной формы. Слишком большое количество способствующего распадаемости вещества приведет к получению таблеток, которые могут разрушаться в емкости вследствие атмосферной влаги и обеспечения несвязанной воды, достаточной для инициирования и/или ускорения взаимодействия между норастемизолом и лактозой. Слишком малое количество такого вещества может быть недостаточным для распадаемости лекарственной формы и поэтому может изменить скорость и степень выделения лекарственного(ых) вещества(в) из лекарственной формы. Таким образом, для получения лекарственных форм норастемизола, изготовленных в соответствии с настоящим изобретением, следует применять достаточное количество способствующего распадаемости лекарственной формы вещества, которое является не слишком малым и не слишком большим, вследствие чего оно не будет неблагоприятно изменять скорость и степень выделения лекарственного(ых) вещества(в). Количество вещества, способствующего распадаемости лекарственной формы, изменяется в зависимости от типа состава и способа введения лекарственного средства, и оно может быть легко определено специалистом в данной области. Обычно в лекарственном препарате может быть использовано от около 0,5 до около 15 вес.% способствующего распадаемости вещества, предпочтительно от около 1 до около 5 вес.%.

Способствующие дезинтеграции лекарственной формы вещества, которые могут быть использованы для образования лекарственных форм норастемизола, не содержащих лактозы, изготовленных в соответствии с настоящим изобретением, включают, но без ограничения, агар-агар, альгиновую кислоту, карбонат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, натрийкроскармеллозу, кросповидон, калийполакрилин, гликолят натриевого крахмала, картофельный крахмал или крахмал из кассавы, другие крахмалы, предварительно желатинированный крахмал, глины, другие альгины, другие целлюлозы, смолы или их смеси.

Обычно желательно сформулировать не содержащие лактозу, негигроскопичные, безводные, содержащие крупные частицы и покрытые лекарственные препараты норастемизола, основываясь на физико-химических свойствах норастемизола с тем, чтобы они быстро растворялись при введении их человеку, например в желудке человека. Поэтому в предпочтительном варианте не содержащие лактозу, негигроскопичные, безводные, содержащие крупные частицы и покрытые лекарственные препараты настоящего изобретения включают супервещества, способствующие распадаемости лекарственной формы, включающие, например, но без ограничения, натрийкроскармеллозу или гликолят натриевого крахмала.

При любой дозе следует избегать прилипания ингредиентов лекарственной формы к пуансону таблетировочной машины. Так, например, когда лекарственное вещество (например, норастемизол) аккумулируется на поверхности пуансона, поверхность таблетки покрывается ямками и поэтому она становится неприемлемой. Кроме того, прилипание лекарственного вещества или других ингредиентов лекарственной формы в этом случае неизбежно требует приложения значительных сил выталкивания для удаления таблетки из пресс-формы. Чрезмерные силы выталкивания могут привести к высокой скорости разрушения и повысить стоимость продукции, не упоминая уже о чрезмерном износе и пресс-формы. На практике слипание можно уменьшить путем смачивания или путем применения высоких уровней смазывающих веществ, например стеарата магния. Однако выбор лекарственной соли с хорошими антиадгезионными свойствами также сведет к минимуму эти проблемы.

Как отмечалось выше, для повышения текучести таблетировочной порошковой смеси норастемизола, не содержащей лактозу, в таблетировочной машине и для предотвращения слипания таблетки с пресс-формой после ее прессования, используют смазывающее вещество. Слишком малое количество смазывающего вещества не обеспечит получение таблеток удовлетворительного качества, а слишком большое количество такого вещества может привести к получению таблеток с водопроницаемым гидрофобным покрытием. Поскольку смазывающие вещества обычно представляют собой гидрофобные материалы, например стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция и подобные вещества, водонепроницаемое гидрофобное покрытие может быть образовано при применении слишком большого количества смазывающего вещества. Кроме того, водонепроницаемое гидрофобное покрытие может ингибировать распадаемость таблеток и растворение лекарственного(ых) ингредиента(ов). Таким образом, для легкого изъятия прессованной таблетки из пресс-формы без образования водонепроницаемого гидрофобного покрытия, которое неблагоприятно влияет на желательную распадаемость лекарственной формы и/или растворение лекарственного(ых) ингредиента(ов), следует применять достаточное количество смазывающего вещества.

Такие смазывающие вещества, применяемые в не содержащих лактозу лекарственных формах норастемизола, изготовленных в соответствии с настоящим изобретением, включают, но без ограничения, стеарат кальция, стеарат магния, минеральное масло, легкое минеральное масло, глицерин, сорбит, маннит, полиэтиленгликоль, другие гликоли, стеариновую кислоту, натрийлаурилсульфат, тальк, гидрированное растительное масло (например, арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло), стеарат цинка, этилолеат, этиллаурат, агар или их смеси. Дополнительные смазывающие вещества включают, например, силоидный силикагель (AEROSIL 200, производимый фирмой W.R.Grade Co. of Baltimore MD), коагулированный аэрозоль синтетического диоксида кремния (продаваемый Deaussa Co. of Piano, Texas), CAB-0-SIL (пирогенный продукт диоксида кремния, продаваемый Cabot Co. of Boston, Mass) или их смеси. Смазывающее вещество может быть необязательно добавлено к лекарственному препарату в количестве менее чем около 1 вес.% в расчете на лекарственный препарат.

Другой класс добавок, применяемых в лекарственных формах норастемизола, включает, но без ограничения, средства, препятствующие слеживанию, противомикробные консерванты, средства для нанесения покрытия, красители, осушители, корригенты и отдушки, пластификаторы, вещества, увеличивающие вязкость, подсластители, буферы, увлажнители и подобные добавки.

Подходящие препятствующие слеживанию средства, применяемые в не содержащих лактозу лекарственных формах норастемизола, изготовленных в соответствии с настоящим изобретением, включают, но без ограничения, силикат кальция, силикат магния, диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния, тальк и их смеси.

Подходящие противомикробные консерванты, применяемые в не содержащих лактозу лекарственных формах норастемизола, изготовленных в соответствии с настоящим изобретением, включают, но без ограничения, раствор бензалконийхлорида, бензетонийхлорид, бензойную кислоту, бензиловый спирт, бутилпарабен, цетилпиридинийхлорид, хлорбутанол, крезол, дегидроуксусную кислоту, этилпарабен, метилпарабен, фенол, фенилэтиловый спирт, фенилртуть(II)ацетат, фенилртуть(II)нитрат, сорбат калия, пропилпарабен, бензоат натрия, дегидроацетат натрия, пронионат натрия, сорбиновую кислоту, тимерсол, тимол или их смеси.

Подходящие средства для нанесения покрытия, применяемые в не содержащих лактозу лекарственных формах норастемизола, изготовленных в соответствии с настоящим изобретением, включают, но без ограничения, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, ацетатафталат целлюлозы, этилцеллюлозу, желатин, фармацевтическую глазурь, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу (например, 2208, 2906, 2910), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (например, 200731, 220824), метилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, поливинилацетатфталат, шеллак, сахарозу, диоксид титана, воск карнаубы, микрокристаллический воск или их смеси. Количество применяемого средства для нанесения покрытия и носителя (разбавителя) (водного или неводного) зависит от типа состава и способа введения лекарственного средства, и оно может быть легко определено специалистом в данной области.

На таблетки норастемизола (например, таблетки в форме капсул, которые часто относят к каплетам), изготовленные в соответствии с настоящим изобретением, может быть необязательно нанесено покрытие из пленкообразующего полимера с применением одного или нескольких видов оборудования, например обычного чана для нанесения покрытия, воздушно-суспензионной колонны Accelacota, High-Cola или Worster. Такое оборудование обычно имеет для способствования быстрой сушке вытяжную систему, предназначенную для удаления пыли и растворителя или паров воды. В чаны для нанесения покрытия с целью обеспечения видов распыления, приводящих к быстрому и однородному покрытию таблеточного слоя, могут быть введены пистолеты-распылители или другое подходящее для распыления жидкости оборудование. Обычно на таблеточный слой непрерывно или с перерывами подают нагретый или охлажденный воздух с целью ускорения сушки пленкообразующего раствора. Для негигроскопичных, безводных, содержащих крупные частицы или покрытых лекарственных препаратов изобретения, содержащих реакционноспособные наполнители, например лактозу, предпочтительными являются неводные процессы, например следует применять неводное покрытие.

Раствор для нанесения покрытия может быть нанесен распылением с применением системы пневматического перемещения или системы перистальтических насосов и непрерывного или прерывистого цикла сушки распылением. Конкретный вид нанесения покрытия распылением выбирают в зависимости от эффективности сушки чана для нанесения покрытия.

В большинстве случаев материал для нанесения покрытия распыляют до тех пор, пока не содержащие лактозу, негигроскопичные, безводные, содержащие крупные частицы или покрытые таблетки норастемизола будут однородно покрыты с получением покрытия желательной толщины покрытия и внешнего вида. Для получения быстродействующих таблеток может быть нанесено множество различных типов покрытий, например энтеросолюбильное покрытие, медленно высвобождающие или быстро растворяющиеся покрытия для таблеток быстрого действия. Для обеспечения более быстрого выделения активных ингредиентов предпочтительно применяют быстрорастворяющийся тип покрытий, которые ускоряют начало процесса. Толщина покрытия из пленкообразующего полимера, нанесенного на таблетку, может изменяться. Однако предпочтительно, чтобы толщина соответствовала внешнему виду, ощущению (осязанию и на вкус) и функции желатиновых капсул. В зависимости от того, является желательным более быстрое или замедленное выделение лекарственного(ых) веществ(в), специалисты в данной области могут легко определить тип пленки и толщину, основываясь на таких характеристиках, как желательные уровни активного ингредиента в крови, скорость выделения, растворимость активного ингредиента и желательная эффективность лекарственной формы.

Подходящие пленкообразующие агенты, применяемые в покрытии конечной лекарственной формы, например таблеток, включающих не содержащие лактозу, негигроскопичные, безводные, крупные частицы или покрытые таблетки норастемизола, включают, например, метилцеллюлозу, гидроксипропилметил целлюлозу, (PHARMACOAT 606 6 сантипуаз), поливинилпирролидон (повидон), этилцеллюлозу (ETHOCEL 10 сантипуаз), различные производные метакриловой кислоты и сложные эфиры метакриловой кислоты, ацетатфталат целлюлозы или их смеси.

Подходящие красители, применяемые в не содержащих лактозу лекарственных формах норастемизола, изготовленных в соответствии с настоящим изобретением, включают, но без ограничения, фармацевтически приемлемые красители и лаки, карамель, красный оксид трехвалентного железа, желтый оксид трехвалентного железа или их смеси. Подходящие осушители, применяемые в не содержащих лактозу лекарственных формах норастемизола, изготовленных в соответствии с настоящим изобретением, включают, но без ограничения, хлорид кальция, сульфат кальция, силикагель или их смеси.

Подходящие корригенты, применяемые в не содержащих лактозу лекарственных формах норастемизола, изготовленных в соответствии с настоящим изобретением, включают, но без ограничения, аравийскую камедь, трагакант, миндальное масло, анетол, анисовое масло, бензальдегид, тмин, тминовое масло, кардамоновое масло, семя кардамона, настойку кардамона, имеющую сложный состав, вишневый сок, корицу, коричное масло, гвоздичное масло, какао, кориандровое масло, эриодиктин, жидкий экстракт эриодиктина, этилацетат, этилванилин, эвкалиптовое масло, фенхеловое масло, солодковый корень, чистый экстракт солодкового корня, жидкий экстракт солодкового корня, лавандовое масло, лимонное масло, ментол, метилсалицилат, мононатрийглутамат, мускатное масло, масло апельсинового цветка, апельсиновое масло, сладкую настойку кожуры апельсина, спиртовую настойку апельсина, имеющую сложный состав, мяту, мятное масло, мятный спирт, масло иголок хвои, розовое масло, концентрированную розовую воду, мяту колосковую, масло мяты колосковой, тимол, настойку бальзама, ваниль, настойку ванили и ванилин или их смесь.

Подходящие пластификаторы, применяемые в не содержащих лактозу лекарственных формах норастемизола, изготовленных в соответствии с настоящим изобретением, включают, но без ограничения, касторовое масло, диацетилированные моноглицериды, диэтилфталат, глицерин, моно- и диацетилированные моноглицериды, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль и триацетин или их смеси.

Подходящие повышающие вязкость агенты, применяемые в не содержащих лактозу лекарственных формах норастемизола, изготовленных в соответствии с настоящим изобретением, включают, но без ограничения, аравийскую камедь, агар, аламиновую кислоту (alamic acid), моностеарат алюминия, бентонит, густую водную суспензию бентонита, карбомер 934, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, натрий-12-карбоксиметилцеллюлозу, каррагинан (ирландский или жемчужный мох), целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, желатин, гуаровую смолу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу ( 2208; 2906; 2910), алюмосиликат магния, метилцеллюлозу, пектин, поливиниловый спирт, повидон, силикагель, коллоидальный диоксид кремния, альгинат натрия, трагакант и ксантановую смолу или их смеси.

Подходящие подсластители, применяемые в не содержащих лактозу лекарственных формах норастемизола, изготовленных в соответствии с настоящим изобретением, включают, но без ограничения, аспартам, декстраты, маннит, сахарин, кальцийсахарин, сорбит, раствор сорбита или их смеси.

Подходящие буферы, применяемые в не содержащих лактозу лекарственных формах норастемизола, изготовленных в соответствии с настоящим изобретением, включают, но без ограничения, гидроксид магния, гидроксид алюминия и подобные вещества или их смеси. Подходящие увлажнители включают, но без ограничения, глицерин, другие увлажнители или их смеси. Лекарственные формы норастемизола настоящего изобретения дополнительно включают одну или несколько из следующих добавок: (1) добавки, замедляющие растворение, например парафин; (2) ускорители абсорбции, например четвертичные аммониевые соединения; (3) смачивающие агенты, например такие, как цетиловый спирт и глицеринмоностеарат; (4) абсорбенты, например каолиновую и бентонитовую глину; (5) антиоксиданты, например водорастворимые антиоксиданты (например, аскорбиновую кислоту, цистеингидрохлорид, бисульфат натрия, метабисульфат натрия, сульфит натрия и подобные соединения), маслорастворимые антиоксиданты (например, аскорбилпальмитат, гидроксианизол (ГА), бутилированный гидрокситолуол (БГТ), лецитин, пропилгаллат, альфа-токоферол и подобные соединения) и (6) хелатообразователи, например лимонную кислоту, этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA) (ЭДТК), сорбит, винную кислоту, фосфорную кислоту и подобные соединения.

Не содержащие лактозу, негигроскопичные, безводные, содержащие крупные частицы или покрытые лекарственные формы норастемизола настоящего изобретения могут быть также предусмотрены в форме твердых или мягких капсул, например желатина или других подходящих материалов, вместе с различными, ранее указанными в отношении таблеток наполнителями. Для образования таблеток норастемизол соединяют в различных пропорциях с одним или несколькими наполнителями (например, разбавителями, связующими, дезинтегрирующими веществами, диспергаторами, поверхностно-активными веществами, смазывающими веществами, средствами для нанесения покрытий, корригентами, красителями, агентами, повышающими вязкость, суспендирующими агентами, подсластителями, красителями, пигментами и т.д.) с применением общепринятого таблетировочного оборудования, например смесителей с двойной оболочкой или смесителей V-образной формы, посредством известных методов для производства химически- и термостабильных лекарственных форм (например, таблеток, каплет и подобных форм), имеющих однородное распределение и содержащих смесь лекарственных веществ. Точные количества каждого из различных наполнителей могут быть легко определены специалистом в данной области.

Для крупномасштабного производства не содержащих лактозу, негигроскопичных, безводных, содержащих крупные частицы или покрытых лекарственных форм норастемизола, изготовленных в соответствии с настоящим изобретением, могут потребоваться кроме активного(ых) лекарственного(ых) вещества(в) добавки, включающие, но без ограничения, разбавители, связующие, смазывающие вещества, вещества, способствующие распадаемости лекарственных форм, красители, корригенты, подсластители и подобные вещества или их смеси. При включении этих и других добавок может быть изготовлено множество лекарственных форм (например, таблетки, капсулы, каплеты, пастилки и т.д.). Они включают, например, твердые желатиновые капсулы, каплеты, таблетки, покрытые сахаром, таблетки, покрытые энтеросолюбильной оболочкой для замедления их действия, многократно прессованные таблетки, таблетки с пролонгированным действием, таблетки для растворения, шипучие таблетки, таблетки для медленного растворения в щечном кармане и подъязычные таблетки, пастилки и подобные формы. Покрытые сахаром таблетки предпочтительно не включают лактозу и моно- или дисахариды, за исключением составов норастемизола, по существу не содержащих несвязанную воду.

Таблетки из не содержащих лактозу, негигроскопичных, безводных, крупных частиц норастемизола или покрытые лекарственные формы норастемизола настоящего изобретения обычно изготавливают путем формования, прессования или посредством общепринятых методов образования таблеток. Соответственно прессованные таблетки обычно получают посредством крупномасштабных методов производства, тогда как получение формованных таблеток осуществляют с помощью мелкомасштабных операций. Так, например, существует три основных метода приготовления таблеток для изготовления лекарственных форм норастемизола: (1) метод мокрого гранулирования; (2) метод сухого гранулирования и (3) метод прямого прессования. Эти методы хорошо известны специалистам в данной области. Смотри Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th и 18th Eds., Mask Publishing Co. , Easton, Pennsylvania (1980 и 1990). Смотри также US Pharmacopeia XXI, US Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Maryland (1985). Для получение негигроскопичных или безводных лекарственных форм мокрое гранулирование не применяют.

В соответствии с настоящим изобретением могут быть изготовлены различные таблетированные, не содержащие лактозу, негигроскопичные, безводные, содержащие крупные частицы или покрытые лекарственные формы норастемизола. Они включают таблетированные лекарственные формы, например таблетки, покрытые сахаром, таблетки, покрытые пленкой, таблетки с энтеросолюбильным покрытием, распадающиеся в кишечнике, многократно прессованные таблетки, таблетки с пролонгированным действием и подобные формы. Не содержащие лактозу, негигроскопичные, безводные, содержащие крупные частицы или покрытые сахаром таблетки норастемизола представляют собой таблетки, имеющие сахарное покрытие. Такие покрытия могут быть окрашенными, и они являются преимущественными при покрытии лекарственных веществ, обладающих неприятным вкусом или запахом, и при защите материалов, чувствительных к окислению. Не содержащие лактозу, негигроскопичные, безводные, содержащие крупные частицы или покрытые пленкой таблетки норастемизола представляют собой прессованные таблетки, которые покрыты тонким слоем или пленкой из водорастворимого материала. Может быть использовано множество полимерных веществ с пленкообразующими свойствами. Пленочное покрытие придает те же самые общие свойства, что и сахарное покрытие, однако в случае пленочного покрытия достигается дополнительное преимущество, состоящее в значительном снижении периода времени, необходимого для осуществления операции покрытия. Для применения в настоящем изобретении являются также подходящими таблетки с энтеросолюбильным покрытием, распадающиеся в кишечнике. Не содержащие лактозу, негигроскопичные, безводные, содержащие крупные частицы или покрытые энтеросолюбильным покрытием таблетки норастемизола представляют собой прессованные таблетки, покрытые веществами, которые противостоят растворению в желудочной жидкости, но распадаются в кишечнике. Энтеросолюбильное покрытие может быть использовано для таблеток, содержащих лекарственные вещества, которые инактивируются или разрушаются в желудке, для таких таблеток, которые раздражают слизистую оболочку, или в качестве средства лекарственной терапии с пролонгированным действием.

Не содержащие лактозу, негигроскопичные, безводные, содержащие крупные частицы или многократно прессованные покрытые таблетки норастемизола представляют собой прессованные таблетки, полученные в результате более одного цикла прессования, например многослойные таблетки или таблетки со спрессованным покрытием. Многослойные таблетки получают путем прессования дополнительного таблетировочного гранулята на ранее прессованный гранулят. Для получения многослойных таблеток, состоящих из двух, трех или более слоев, операцию можно повторить. Обычно для изготовления многослойных таблеток необходимы специальные таблетировочные прессы. Смотри, например, патент США 5213738, включенный в это описание во всей своей полноте в качестве ссылки.

Таблетки со спрессованным покрытием являются другой формой многократно прессованных таблеток. Такие таблетки, которые также можно отнести к таблеткам с сухим покрытием, получают путем подачи ранее прессованных таблеток на таблетировочную машину и прессования вокруг ранее сформованных таблеток другого гранулированного слоя. Эти не содержащие лактозу, негигроскопичные или безводные таблетки норастемизола имеют все преимущества прессованных таблеток, т. е. прорез, монограмму, скорость распадаемости и т.д., и одновременно они сохраняют свойства таблеток с сахарным покрытием, маскируя вкус лекарственного вещества в ядре таблетки. Таблетки со спрессованным покрытием могут быть также использованы для разделения несовместимых лекарственных веществ. Кроме того, их можно использовать для обеспечения энтеросолюбильного покрытия на ядре таблеток. Оба вида таблеток норастемизола (т.е. многослойные таблетки и таблетки со спрессованным покрытием) могут быть использованы, например, при моделировании лекарственных форм пролонгированного действия.

Не содержащие лактозу, негигроскопичные, безводные, содержащие крупные частицы или покрытые таблетки норастемизола пролонгированного действия могут включать прессованные таблетки, сформулированные для выделения лекарственного вещества таким способом, который предусматривает лекарственную терапию в течение некоторого периода времени. Имеются также другие типы таблеток, которые включают таблетки с пролонгированным действием, в которых выделение лекарственного вещества предотвращается в период времени, следующий после введения лекарственного средства или до тех пор, пока существуют определенные физиологические условия. Могут быть образованы таблетки с пролонгированным действием, которые периодически выделяют дозу лекарственного вещества в желудочно-кишечную жидкость. Могут быть также образованы таблетки с пролонгированным действием, которые непрерывно выделяют инкременты содержащегося лекарственного вещества в желудочно-кишечную жидкость.

Способ получения и добавки, подлежащие включению в не содержащие лактозу, негигроскопичные, безводные, содержащие крупные частицы или покрытые таблетки норастемизола, выбирают таким образом, чтобы получить таблетировочный состав с желательными физическими свойствами и одновременно обеспечить быстрое прессование таблеток. После прессования таблетки предпочтительно будут иметь ряд дополнительных свойств, таких как соответствующий внешний вид, твердость, способность к распадаемости и однородность, на которые влияют как способ получения, так и присутствующие в таблетировочном составе добавки.

Основной узел оборудования для прессования таблеток включает нижний пуансон, который вставляется из донной части в штамп, и верхний пуансон, имеющий головку той же самой формы и тех же размеров, которые имеет нижний пуансон, и который входит в полость штампа из верхней части, после того как полость штампа заполнена таблетировочным материалом. Таблетка образуется посредством приложенного к пуансонам давления. Затем таблетки удаляют из штампа. Вес таблеток определяется объемом материала, который заполняет полость штампа.

Способность не содержащих лактозу, негигроскопичных, безводных, содержащих крупные частицы или покрытых таблетировочных или гранулированных лекарственных форм норастемизола свободно перетекать в полость штампа является важной для обеспечения равномерного заполнения его полости. Текучесть гранулята является также важной для обеспечения непрерывного движения гранулята из источника питания или сырьевого бункера. Кроме того, если таблетировочный гранулят не обладает когезивными свойствами, после прессования таблетки крошатся и при обращении с ними разрушаются. Более того, поскольку пуансоны должны свободно передвигаться в штампе и таблетки должны легко удаляться с лицевой стороны пуансона, таблетировочный материал должен иметь такую степень смазывания, чтобы можно было свести к минимуму трение и обеспечить удаление прессованной таблетки. Для облегчения грануляции может быть добавлено гранулирующее средство. Количество применяемого гранулирующего средства будет изменяться в зависимости от типа состава и способа введения лекарственного средства, и оно легко определяется специалистом в данной области. Обычно в лекарственном препарате применяют от около 5 до около 15 вес.% гранулирующего средства. Предпочтительно, чтобы в случае присутствия в безводных или негигроскопичных составах настоящего изобретения лактозы гранулирующее средство было безводным.

Кроме того, следует отметить, что устойчивые, не содержащие лактозу, негигроскопичные, безводные, содержащие крупные частицы или покрытые таблетки норастемизола или его другие лекарственные формы сохраняют свои первоначальные размеры, форму, вес и цвет при нормальных условиях обращения и хранения на протяжении всего срока годности. Поэтому, например, чрезмерно мелкий порошок или находящиеся в донной части упаковки твердые частицы, трещины или крошка на лицевой стороне таблеток или появление кристаллов на поверхности таблеток или на стенках упаковки являются показателем физической неустойчивости непокрытых таблеток. Следовательно, для обеспечения достаточной физической устойчивости таблеток следует осуществить умеренное, равномерное и воспроизводимое встряхивание и падение таблеток. Твердость таблеток может быть определена с применением коммерчески доступных приборов для испытаний. Кроме этого, с течением времени не должна изменяться доступность активного ингредиента in vitro.

Не содержащие лактозу фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть также сформулированы в виде стандартных лекарственных форм, представляющих собой мягкие эластичные желатиновые капсулы, с помощью хорошо известных в данной области общепринятых методов (смотри, например, Ebert, Pharm. Tech. , 1(5): 44-50 (1977)). Мягкие эластичные желатиновые капсулы имеют мягкую, сферическую желатиновую оболочку, до некоторой степени более толстую, чем оболочка твердых желатиновых капсул, причем желатин пластифицируют путем добавления глицерина, сорбита или подобного полиола. Твердость оболочки капсулы может быть изменена посредством изменения типа желатина и количеств пластификатора и воды. Для предотвращения роста грибов мягкие желатиновые оболочки могут содержать консервант (например, метил- и пропилпарабены и сорбиновую кислоту). Активный ингредиент может быть растворен или суспендирован в жидком наполнителе или носителе, например в растительных или минеральных маслах, гликолях, например в полиэтиленгликоле и пропиленгликоле, триглицеридах, поверхностно-активных веществах, например полисорбатах, или в их комбинации.

Таблетки и другие лекарственные формы фармацевтических композиций настоящего изобретения, например драже, капсулы, пилюли и гранулы, могут необязательно иметь зарубки или могут быть получены с покрытиями и оболочками, например с энтеросолюбильными покрытиями и другими покрытиями, хорошо известными в области технологии приготовления лекарственных средств.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть также сформулированы таким образом, чтобы можно было обеспечить медленное или регулируемое выделение из них активного ингредиента с применением, например, в различных пропорциях гидроксипропилметилцеллюлозы, обеспечивающей желаемый профиль выделения, других полимерных матриц, липосом и/или микросфер.

В настоящем описании, если не указано иначе, все процентные содержания представлены в процентах по весу в расчете от общего веса всех компонентов конкретной лекарственной формы.

Не содержащие лактозу, негигроскопичные, безводные, содержащие крупные частицы или покрытые композиции норастемизола могут дополнительно содержать, например, аналгетик, противоотечное средство, подавитель кашля или отхаркивающее средство.

Несовместимость норастемизола с лактозой проиллюстрирована в таблице 1. Оценивалось влияние лактозы на норастемизол при различных температурах (например, при 25, 40 и 60^oС), различных уровнях относительной влажности (например, при относительной влажности 60 и 75%) и в различные моменты времени (например, в нулевой точке, через 1 неделю, 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца, 6 месяцев и 9 месяцев). Результаты такой оценки представлены в таблице 1. С применением высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) измерили уровень примесей в испытуемых капсулах и представили его в таблице 1 в виде процентного содержания в испытуемой лекарственной форме. Следует отметить, что появление обесцвечивания капсул, которые первоначально имели белый цвет и были непрозрачными, служило показателем несовместимости между норастемизолом и лактозой, которая подтверждалась увеличенными процентными содержаниями примесей, обнаруженных ВЭЖХ.

Таким образом, результаты показывают, что когда норастемизол сформулирован с лактозой, заключен в твердые желатиновые капсулы, и они хранятся в негерметично закрытых упаковках, состав при повышенной температуре и влажности является химически неустойчивым. Более того, даже при 25^oС и относительной влажности 60% капсулы норастемизола/лактозы имели повышенное содержание примесей и пониженную активность in vitro через шесть (6) и девять (9) месяцев, что указывало на несовместимость между норастемизолом и лактозой.

При попытке идентифицировать наполнители, подходящие для использования с норастемизолом, которые являются иными, чем лактоза, изучение наполнителя проводили с применением различных классов других наполнителей. Примеры испытуемых наполнителей включали кукурузный крахмал, дигидрат сульфата кальция, стеарат кальция, сахарозу, фруктозу, карбонат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, мальтодекстрин, CaHPO₄•2H₂O, СаНРO₄, стеарат магния, крахмал 1500®, натрийкроскармеллозу или их смеси.

Влияние различных наполнителей на разрушение норастемизола изображено на фиг. 2, где сочетание норастемизола и наполнителя подвергалось температуре 60^oС и относительной влажности 75% и хранилось в негерметично закрытой упаковке, эти условия были типичными для исследования совместимости наполнителя.

Как ясно следует из фиг. 2, вследствие резкого падения активности лекарственного вещества норастемизол и лактоза являются несомненно несовместимыми. Однако для норастемизола и других испытуемых наполнителей такого резкого падения не наблюдалось. Тем не менее при принятии во внимание изменения активности различных наполнителей, которые показаны на фиг. 2, может возникнуть необходимость в регулировании суточной дозы.

Фиг. 2 также предусматривает указание на то, что предпочтительно следует избегать применения в составах норастемизола моно- и дисахаридных наполнителей, как следует, например, из деградации, наблюдаемой в случае применения комбинаций из норастемизола и сахарозы. Вышеприведенные результаты были получены с применением упаковок с винтовыми колпачками, высокой температуры и влажности, которые являются широко распространенными средствами для определения взаимодействий соединений с наполнителями в условиях, ускоряющих такие взаимодействия. Заявители также обнаружили, что один норастемизол при хранении его в условиях высокой влажности (т.е. при воздействии на него несвязанной воды) является чрезвычайно устойчивым в течение продолжительного периода времени. Для оценки влияния изменения влаги на взаимодействие лактозы и норастемизола проводили другое исследование. В 20-миллиметровых пузырьках из янтарного стекла с завинчивающейся крышкой получили следующие образцы.

Чистый норастемизол:
20% норастемизола/80% лактозы
20% норастемизола/80% лактозы с 5% Н₂O
1% норастемизола/99% лактозы
1% норастемизола/99% лактозы с 5% H₂O
Пузырьки с завинчивающейся верхней частью выдержали при 60^oС в течение 14 дней и анализировали на содержание норастемизола.

Результаты показывают, что несовместимость норастемизола и лактозы существенно уменьшается в случае отсутствия несвязанной воды и герметически закрытой упаковки. В действительности влияние влаги на скорость реакции является значительным. Когда в хорошо закрытые упаковки намеренно не добавляли несвязанную воду, существенной разницы по сравнению с контролем, т.е. чистым норастемизолом, обнаружено не было. В присутствии несвязанной воды наблюдалась пониженная активность, тогда как в отсутствие несвязанной воды наблюдалось уменьшение активности по сравнению с не содержащим лактозу или чистым норастемизолом.

% норастемизола - Результаты анализа
Чистый норастемизол - 96,90
20% норастемизола/80% лактозы - 98,33
20% норастемизола/80% лактозы с 5% H₂O - 65,16
1% норастемизола/99% лактозы - 92,59
1% норастемизола/99% лактозы с 5% H₂O - 77,22
Не содержащие лактозу, негигроскопичные, безводные, содержащие крупные частицы или покрытые лекарственные формы норастемизола, например пастилки, могут быть образованы путем соединения норастемизола или его фармацевтически приемлемой соли с одним или несколькими фармацевтически совместимыми наполнителями, которые описаны выше, в фармацевтически совместимых количествах с образованием лекарственного препарата норастемизола, содержащего стандартные дозы в количестве от около 1 до 200 мг норастемизола и предпочтительно от около 2 до около 100 мг норастемизола. Лекарственные формы в виде таблеток, пастилок или капсул могут быть образованы, например, известными в данной области методами, включающими мокрое гранулирование, сухое гранулирование или прямое прессование. С другой стороны, мокрое гранулирование не является пригодным для негигроскопичных или безводных составов. Для формирования таблеток, пастилок и капсул могут быть использованы другие, хорошо известные в данной области методы. Однако для формулирования таблеток и пастилок предпочтительным является прямое прессование. Что касается капсул, то предпочтительными являются твердые желатиновые капсулы, которые заполняют норастемизолом и одним или несколькими наполнителями.

STARCH 1500® представляет собой предварительно желатинированный крахмал, производимый фирмой Colorcon Ltd., который не рекомендуется применять в количествах, превышающих 75 вес.%. Кроме того, когда со STARCH 1500® в качестве смазывающего вещества применяют стеарат магния, не следует применять стеарат магния в количествах более 0,25 вес.%, так как это может оказать неблагоприятное действие на растворение. Такое неблагоприятное действие на растворение составов, содержащих STARCH 1500® и стеарат магния в количествах более 0,25 вес.%, является в особенности важным для соединения, имеющего относительно низкую растворимость в воде, например для такого, как норастемизол.

Последующие примеры иллюстрируют предпочтительные варианты заявленного изобретения. Следует понимать, что примеры приведены только с целью иллюстрации и не ограничивают сущность или объем приложенной формулы изобретения.

Активный ингредиент просеяли и смешали с перечисленными наполнителями. Смесь заключили в подходящие, склеенные из двух частей твердые желатиновые капсулы с применением оборудования и методов, хорошо известных в данной области. Смотри Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th и 18th Editions, включенные в это описание во всей полноте в качестве ссылки. Другие дозы могут быть получены путем изменения веса состава, заключаемого в капсулы и, если необходимо, путем изменения размера капсулы. Может быть получена любая из вышеприведенных стабильных, не содержащих лактозу, негигроскопичных и безводных готовых форм в виде желатиновых капсул.

Активный ингредиент просеяли через подходящее сито и смешали с не содержащими лактозу наполнителями до образования однородной смеси. Сухую смесь просеяли и смешали со стеаратом магния. Затем полученную порошковую смесь прессовали в таблетки желаемой формы и размера. Таблетки другой активности могут быть получены путем изменения отношения активного ингредиента (т.е. норастемизола) к наполнител(ям) или модифицирования веса таблетки.

Активный ингредиент просеяли через подходящее сито и смешали с не содержащими лактозу наполнителями (исключая половину количества кроскармеллозы (или гликолята натриевого крахмала) и всю микрокристаллическую целлюлозу) до тех пор, пока образовалась однородная смесь. Добавили соответствующие объемы воды и гранулировали порошок. После сушки гранулы просеяли и смешали с микрокристаллической целлюлозой, остатками кроскармеллоэы или гликолята натриевого крахмала и быстро со стеаратом магния. Затем полученный свободнотекущий порошок прессовали в таблетки желаемой формы и размера. Таблетки другой активности могут быть получены путем изменения отношения активного ингредиента (т. е. норастемизола) к наполнителям или модифицирования веса таблетки.

Активный ингредиент просеяли через подходящее сито и смешали с не содержащими лактозу наполнителями (за исключением стеарата магния) до образования однородной смеси. Сухую смесь просеяли и быстро смешали со стеаратом магния. Затем образовавшуюся порошковую смесь прессовали в таблетки желаемой формы и размера. Таблетки другой активности могут быть получены путем изменения отношения активного ингредиента (т.е. норастемизола) к наполнителям или модифицирования веса таблетки.

Несмотря на то что настоящее изобретение было описано со ссылкой на конкретные варианты, для специалистов в данной области очевидно, что могут быть сделаны различные изменения и модификации без отклонения от объема и сущности изобретения, которые определены в формуле изобретения.

Формула изобретения

1. Твердая фармацевтическая композиция, свободная от лактозы, включающая норастемизол или его фармацевтически приемлемую соль, растворитель, связующее, дезинтегрирующее вещество, смазывающее вещество, причем растворитель, связующее, дезинтегрирующее вещество, смазывающее вещество не являются одним и тем же веществом.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что дезинтегрирующее вещество присутствует в количестве от около 0,5 до около 15% и смазывающее вещество присутствует в количестве до около 1%.

3. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что представляет собой лекарственную форму в виде таблеток или капсул.

4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что норастемизол или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве от около 1 мг до около 200 мг.

5. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что норастемизол или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве от около 2 мг до около 100 мг.

6. Твердая фармацевтическая композиция, включающая норастемизол или его фармацевтически приемлемую соль, микрокристаллическую целлюлозу, предварительно желатинизированный крахмал, натрийкроскармеллозу и стеарат магния.

7. Композиция по п.6, отличающаяся тем, что представляет собой лекарственную форму в виде таблеток или капсул.

8. Композиция по п. 6, в которой норастемизол или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве около 1 мг до около 200 мг.

9. Композиция по п. 8, в которой норастемизол или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве от около 2 мг до около 100 мг.

10. Способ лечения аллергических расстройств у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества композиции по п.1.

11. Способ по п.10, в котором указанное млекопитающее является человеком.

12. Способ по п.10, в котором аллергическим расстройством является аллергический ринит.

13. Способ лечения аллергических расстройств у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества композиции по п.6.

14. Способ по п.13, в котором млекопитающее является человеком.

15. Способ по п.13, в котором аллергическим расстройством является аллергический ринит.

16. Твердая фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество частиц норастемизола или его фармацевтически приемлемой соли с нанесенным на них покрытием, причем на указанные частицы нанесено инертное покрытие и фармацевтически приемлемый наполнитель.

17. Твердая фармацевтическая композиция по п.16, в которой частицы норастемизола или его фармацевтически приемлемой соли с нанесенным покрытием включают гранулированные частицы норастемизола или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый инертный наполнитель.

18. Композиция по п.16, в которой инертное покрытие включает инертный пленкообразующий агент в растворителе.

19. Композиция по п.18, в которой инертный пленкообразующий агент выбирают из группы, состоящей из метилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, метилгидроксиэтилцеллюлозы, натрийкарбоксиметилцеллюлозы и их смесей.

20. Способ лечения аллергического расстройства у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.16.

21. Способ по п.20, в котором млекопитающее является человеком.

22. Способ по п.20, в котором аллергическим расстройством является аллергический ринит.

23. Твердая фармацевтическая композиция, включающая норастемизол или его фармацевтически приемлемую соль, растворитель, связующее, дезинтегрирующее вещество, смазывающее вещество, причем дезинтегрирующим веществом является супердезинтегрирующее вещество.

24. Композиция по п.23, отличающаяся тем, что супердезинтегрирующим веществом является натрийкроскармеллоза или натрийкрахмалгликолят.

25. Композиция по п.24, отличающаяся тем, что супердезинтегрантом является натрийкроскармеллоза.

Приоритет по пунктам:
26.03.1997 и 06.05.1997 - по пп.1-15, 23-25;
25.03.1998 - по пп.16-22.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9