Схемы приема гестаген-антигестагена

 

Предложено: новый контрацептив непрерывной схемы приема, новые контрацептивные наборы, обеспечивающие непрерывное поступление гестагена и антигестагена в организм женщины, способ их получения и способ лечения кровотечения вследствие приема одного гестагена. В качестве контрацептива непрерывной схемы приема и компонента аналогичного набора предложено соединение со смешанным профилем гестагенных и антигестагенных свойств, в частности мифепристон (RU 486), онапристон или Org 33628. Изобретение позволяет предотвратить нерегулярные межменструальные кровотечения при приеме контрацептива и при этом не приводит к постоянным функциональным кистам яичника. 6 с. и 12 з.п. ф-лы, 2 табл.

Данное изобретение относится к контрацептивному набору (система доставки лекарственного средства), включающему средство (а) для ежедневного приема гестагена и средство (b) для приема антигестагена, обеспечивающему схему приема контрацептива, не содержащего эстрогена, т.е. типа только гестагена.

В течение некоторого времени было известно, что контрацептии можно достигнуть путем перорального введения достаточных количеств гестагена женщине репродуктивного (детородного) возраста. Контрацептивные препараты, которые минимизируют частоту случаев менструальных выделений, разрывов вследствие кровотечения, изменений в продолжительности менструального цикла и аменореи, предпочтительны. Кроме того, предпочтительно использовать контрацептивные схемы, которые минимизируют количество используемых эстрогенов и гестагенов. Препараты, которые удовлетворяют многим из этих требований, раскрыты в WO 93/21927, где описывается контрацептивная схема, не содержащая эстрогенов, причем активным, ингибирующим овуляцию ингредиентом является средство, относящееся к гестагену или гестагеноподобному средству. Это средство комбинируют, в частности с перерывами, с антигестагеном в количестве, эквивалентном от 10 до 250 мг RU 486 на дозу. Используемая схема представляет собой схему, где в качестве гестагена вводят только левоноргестрел, за исключением того, что на дни 1, 30, 60, 90, 120, 150 и 180 вводят дозу антигестагена RU 486. Фактически, эта схема является схемой приема только гестагена, прерываемой приемом антигестагена в начале каждого цикла. Хотя эта схема представляет собой значительное улучшение по сравнению с существующими схемами, включающими эстрогены, профиль кровотечения все же не является совершенным, поскольку слабое кровотечение повторяется после интервала времени, почти свободного от кровотечения, и поэтому требуется ее дальнейшее усовершенствование.

"Таблетки только с гестагеном" представляют собой предпочтительный способ контрацептии для матерей, кормящих грудью, пожилых женщин, женщин, для которых эстроген противопоказан, женщин, которые постоянно имеют повышенное артериальное давление, и женщин, у которых развиваются головные боли типа мигрени, при приеме комбинированной таблетки (т.е. таблетки, содержащей эстроген и компонент гестагена). Смотри, например, "Contraception for women over the age of 35", IPPF Medical Bulletin, 22: 3-4 (1988) and P.W. Howie "The progestogen-only pill", Brit. J. Obstet. Gynaecol., 92: 1001-2 (1985).

Хотя различные схемы только с гестагеном описаны, они связаны с неполным ингибированием овуляции и относительно высокими степенями неблагоприятного исхода. Vessey et al. "Progestogen-only oral contraception. Findings in a large prospective study with special reference to effectiveness", Brit. J. Family Planning, 292: 526-30 (1986). Было предположено увеличить суточную дозу гестагена для того, чтобы вызвать полное ингибирование овуляции, однако, такое увеличение в дозе также увеличивает частоту межменструального кровотечения (т. е. "небольших выделений"), что несомненно нежелательно. E. Diczfalusy et al., Progestogens in Therapy, p. 150 (Raven Press, NY 1983). Кроме того, сообщается о высокой распространенности функциональной кисты яичника при применении схем только с гестагеном, которая рассасывается после прекращения приема контрацептива только с гестагеном. Fotherby, К. "The Progestogen-pill", in: Filshie et al. eds. Contraception: Science and Practice, pp. 94-108 (1989), and Howie, выше.

Существует потребность в разработке схемы приема контрацептива только с гестагеном, которая более эффективно ингибирует овуляцию, однако, при этом не увеличивая частоту межменструального кровотечения или не приводя к постоянным функциональным кистам яичника. Решение этой проблемы путем добавления с перерывами антигестагена нуждается в дальнейшем развитии.

Неожиданно была найдена схема приема контрацептива, удовлетворяющая вышеупомянутому требованию, заключающаяся в том, что гестаген вводят при дозе, достаточной для ингибирования овуляции, и вводят антигестаген при дозе, не воздействующей на овуляцию, но достаточной для того, чтобы сохранить хороший контроль за циклом и почти полностью прекратить количество появления выделений и кровотечения, т.е. в общем, дозе, достаточной для предотвращения нерегулярного кровотечения и которая приводит к улучшенной, более предсказуемой и более приемлемой картине кровотечения по сравнению со схемой приема только гестагена с или без периодического приема антигестагена.

Таким образом, данное изобретение относится к контрацептивному набору типа, упомянутого во вступительном абзаце, где указанные средства (а) и (b) сконструированы таким образом, чтобы составить комбинированное средство (с) для ежедневного подкожного введения гестагена и антигестагена, причем количество суточной дозы антигестагена ниже нижней границы, указанной в WO 93/21927, т.е. ниже эквивалента 10 мг RU 486.

Кроме того, данное изобретение включает фармацевтический продукт (т.е. дозированные единицы или упаковку, содержащую дозированные единицы), способ использования продукта и способ получения фармацевтического продукта.

Кроме того, изобретение включает способ обеспечения контрацептии, включающий применение женщиной вышеупомянутых схем.

Гестагены, используемые в этом изобретении, представляют собой 3-кето-дезогестрел (этоногестрел), дезогестрел, гестоден, левоноргестрел, норгестрел и другие гестагены, обычно используемые для контрацептии. Дезогестрел имеет химическое название 13-этил-11-метилен-18,19-ди-нор-17α-прегн-4-ен-20-ин-17-ол, и он является предпочтительным гестагеном. Дезогестрел, как полагают, метаболизирует в теле в 3-кетодезогестрел (этоногестрел). Предпочтительно, единицы дозы содержат 75 мкг дезогестрела или 3-кетодезогестрела, или количество других гестагенов, имеющих действие, эквивалентное действию 75 мкг дезогестрела. Исходя из применяемых на практике доз, левоноргестрел, дезогестрел и 3-кетодезогестрел являются относительно равносильными по гестагенной активности. Гестоден приблизительно в 1,5 раза сильнее этих соединений. Норгестрел приблизительно в 2 раза слабее левоноргестрела. Кроме того, весьма подходящими являются гестагены более новой генерации, предпочтительным примером которых является Оrg 30659, известный из ЕР 210678, IUPAC химическим названием которого является (17α)-17-гидрокси-11-метилен-19-норпрегна-4,15-диен-20-ин-3-он.

Антигестаген может быть ингибитором синтеза гестагена, таким как эпостан, азастен или трилостан (Сrеаngе, Contraception 24, 289, 1981; Drugs of the Future 7, 661, 1982, van der Spuy et al., Contraception 35, 111, 1987; патент США 3296255), или антагонистом рецептора гестагена, или любым таким фармацевтическим приемлемым средством, которое противодействует нормальной биологической активности гестагена, таким как антитела или лиганды, способные связываться с гестагенами или рецептором гестагена.

Пригодным антигестагеном является антагонист рецептора гестагена. Такие соединения широко известны, например, из ЕР 277676, ЕР 289073, ЕР 321010, ЕР 549041, ЕР 582338 и многочисленных других публикаций. Хорошими примерами являются RU 486, Onapristone, Org 31710 [(6α, 11β, 17β)-11-(4-диметиламинофенил)-6-метил-4', 5'-дигидроспиро [эстра-4,9-диен-17,2'-(3'Н)-фуран]-3-он] и Org 33628 [(11β, 17α)-11-(4-ацетилфенил)-17,23-эпокси-19,24-динорхола-4,9,20-триен-3-он] , которые все, в частности, приемлемы в практике настоящего изобретения.

Основное требование для суточной дозы антигестагена состоит в том, чтобы она была достаточной для предотвращения нерегулярного кровотечения. Предпочтительно, чтобы указанная доза была низкой насколько возможно. Таким образом, суточную дозу антигестагена обычно выбирают так, чтобы она была эквивалентна суточной дозе эталонного антигестагена RU 486 от 0,05 до 5 мг и предпочтительно от 0,1 до 2 мг. Для большинства антигестагенов это обычно означает суточный прием соответствующей фиксированной дозы. Например, в случае Org 33628 и Org 31710, которые представляют собой несколько более сильнодействующие антигестагены, количество суточной дозы должно обычно находиться в диапазоне от 0,02 до 4 мг и предпочтительно от 0,05 до 2 мг. Для специалистов средней квалификации очевидно, что в некоторых случаях предпочтительно подбирать схему приема лекарственного препарата так, чтобы иметь экспозицию (продолжительность действия) антигестагена, которая эквивалентна вышеупомянутой суточной дозе сравнения. Эта схема может быть определена рутинным способом исходя из периода полувыведения заданного соединения. Например, Оrg 33628 и RU 486 (имеющие соответствующие периоды полувыведения приблизительно 15 ч и 20 ч) при введении ежедневно в вышеуказанной низкой дозе приводят к соответствующей суточной экспозиции антигестагена, в то время как Оrg 31710 (имеющий период полувыведения 50 ч) при приеме ежедневно не приводит эффективно к суточной экспозиции низкой дозы, а приводит к накоплению уровня антигестагена. Чтобы достигнуть полезных эффектов при описанной выше непрерывной схеме с низкой дозой, Оrg 31710 можно вводить каждые два дня, причем обычно количества дозы находятся в диапазоне 0,05-5 мг.

Комбинированное средство (с) может включать любое число суточных таблеток, содержащих гестаген и антигестаген. По сравнению с известными контрацептивами "только с гестагеном" или "без эстрогена", упаковка суточных таблеток свободна от таблеток, содержащих только гестаген: по существу, все таблетки включают комбинацию гестагена и антигестагена. На практике предпочтительно разработать набор, имеющий, по крайней мере, 28 суточных дозированных единиц, так как это представляет нормальную протяженность менструального цикла. Кроме того, можно включить оба, как гестаген, так и антигестаген, в устройство контролируемого высвобождения, такое как имплантат или вагинальное кольцо. Возможно также включение в IUD (внутриматочное устройство). В принципе, комбинированное средство (с) для введения гестагена и антигестагена может содержать две различные формы для введения. Предпочтительно, однако, чтобы оба вещества содержались в одних и тех же дозированных единицах для перорального введения, которые затем образуют указанное комбинированное средство (с). В любом случае, указанное комбинированное средство может также включать (одно или комбинированное с одним из двух или обоими из гестагена и антигестагена) отдельное активное вещество, имеющее требуемый смешанный профиль гестагенных и антигестагенных свойств. Такие соединения известны, смотри, например, Sobek et al. in ENDO'97, page 549 (Poster Sessions of the Endocrine Society, No. P3-452) and Wagner et al. in Proc.NatI.Acad. Sci.USA, Vol.93, pp.8739-8744 (1996).

Термин "дозированная единица" обычно относится к физически дискретным единицам, пригодным как единичные дозы для людей, причем каждая содержит предварительно определенное количество активного вещества, рассчитанное для получения требуемого действия, например, таблетки, пилюли, порошки, суппозитории, капсулы и т.п.

Способы и композиции для получения таких дозированных единиц хорошо известны специалистам в данной области. Например, обычные технологии получения таблеток и пилюль, содержащих активные ингредиенты, описаны в справочной литературе, Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences, (18^th ed., Mack Publishing Company, 1990, смотри, в частности, Part 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture).

Для получения дозированных единиц, например таблеток, предполагается использование обычных добавок, например наполнителей, красителей, полимерных связующих и т.п. В общем, любая фармацевтически приемлемая добавка, которая не мешает действию активных соединений, может быть использована в одной или нескольких композициях.

Пригодные носители, которые могут быть применены в композиции, включают лактозу, крахмал, производные целлюлозы и т.п., используемые в подходящих количествах. Предпочтительным носителем является лактоза. Кроме того, можно использовать смеси носителей.

Способ получения набора данного изобретения включает смешивание предварительно определенных количеств гестагена (например, дезогестрел, 3-кетодезогестрел или их смеси) и антигестагена (например, Org 31710) с предварительно определенными количествами наполнителей и превращение смеси в дозированные единицы, содержащие гестаген и антигестаген. Предпочтительные наборы содержат, в сумме, по крайней мере, 28 указанных суточных дозированных единиц противозачаточного средства.

Превращение смеси в дозированные единицы обычно включает прессование смеси в таблетку, наполнение капсулы высушенной смесью или наполнение капсулы влажной смесью.

Предпочтительный способ получения фармацевтического продукта в соответствии с изобретением включает включение требуемых доз контрацептивного стероида (например, дезогестрел, 3-кетодезогестрел или их смеси) в таблетки с помощью технологий, таких как технологии таблетирования влажного гранулята. Упаковка, содержащая дозированные единицы, обычно содержит между 28 и 364 (13, умноженное на 28) дозированных единиц.

Что касается наборов, содержащих суточные дозированные единицы противозачаточного средства для перорального применения, то следует подчеркнуть, что контрацептивный набор настоящего изобретения заметно отличается от известных контрацептивных наборов типа "гестаген только" и, фактически, кроме того, представляет значительное усовершенствование по сравнению с теми, в которых, помимо гестагена, вдобавок применяют антигестаген (т.е. более правильно описанный как "схема без эстрогена"). Известные схемы приема контрацептива этого типа включают мультифазную комбинацию суточных дозированных единиц противозачаточного средства, содержащих только гестаген, а также суточных дозированных единиц противозачаточного средства, содержащих гестаген и антигестаген. Далее, в противоположность этим известным схемам, настоящее изобретение отличается тем, что схемы не содержат каких-либо дозированных единиц, имеющих только гестаген, т.е. суточные дозированные единицы противозачаточного средства образуют непрерывную, однофазную комбинацию гестагена и антигестагена. Это приводит к значительному преимуществу, заключающемуся в том, что можно вводить значительно более низкое количество антигестагена на дозированную единицу, получая при этом улучшенный контроль за циклом.

Как указано выше, набор в соответствии с данным изобретением может дополнительно содержать какое-либо из активных веществ в форме иной, чем форма ежедневной таблетки. Возможно для одного, например, гестагена находиться в форме ежедневной таблетки и другого в форме устройства замедленного (пролонгированного) высвобождения, такого как имплантат, внутриматочное устройство или внутривагинальное изделие, такое как вагинальное кольцо, или наоборот. Подобно тому как в случае ежедневных таблеток, также в случае других лекарственных форм, предпочтительно, когда комбинированное средство (с) в соответствии с этим изобретением представляет собой фактически одно средство, т. е. как гестаген, так и антигестаген высвобождаются из одного и того же устройства замедленного высвобождения. Именно тот факт, что схема приема контрацептива настоящего изобретения представляет собой непрерывную, однофазную схему приема, создает большие возможности, с технической точки зрения, для обеспечения других способов введения.

Способы получения устройств замедленного высвобождения, таких как имплантаты и вагинальные кольца, известны в данной области техники. В этом отношении ссылаются на Jorge Heller Drug Delivery in the Plastics Age, in "Innovations in Drug Delivery", Tom Sam and Jasper Fokkens ed., pages 134-145. Предпочтительный контрацептивный имплантат упоминается в ЕР 303306. Большое число конструкций вагинального кольца, высвобождающего два вещества, известно специалистам в данной области. Предпочтительно система доставки лекарственного средства, выполненная в форме кольца, которая может быть использована в настоящем изобретении, включает, по крайней мере, одно отделение, включающее ядро термопластичного полимера, содержащее, по крайней мере, гестаген и антигестаген в отношении, по массе, которое позволяет непосредственное высвобождение из указанного полимера обоих соединений в физиологически требуемых количествах. С этой целью гестаген сначала растворяют в полимере ядра при относительно низкой степени перенасыщения, которая предпочтительно превышает в 1-6 раз количество, по массе, необходимое для получения концентрации насыщения указанного гестагена в указанном полимере ядра при 25^oС, и антигестаген сначала растворяют в полимере ядра в концентрации, которая ниже концентрации указанного гестагенного соединения, и термопластичную оболочку (наружный слой), который при этом является проницаемым для гестагена и антигестагена.

Кроме того, данное изобретение относится к способу лечения. Способ относится к введению антигестагена женщинам, которые, в результате использования обычной схемы приема только гестагена, страдают экстенсивным (протяженным) и/или нерегулярным кровотечением. В этом отношении, изобретение представляет собой способ лечения кровотечения, вызванного схемой приема контрацептива на основе только гестагена, где антигестаген вводят ежедневно при дозе, рассчитанной как эквивалент RU 486, от 0,05 до 5 мг и предпочтительно от 0,1 до 2 мг, так чтобы получить лучше контролируемую и более предсказуемую картину кровотечения.

Кроме того, в сочетании с вышеупомянутым, изобретение относится к новому медицинскому показанию ежедневного введения антигестагена. Таким образом, изобретение также относится к использованию антигестагена для получения лекарственного препарата для лечения (путем ежедневного приема дозы, эквивалентной дозе RU 486 от 0,05 до 5 мг) кровотечения, являющегося результатом использования контрацептива на основе только гестагена.

В дальнейшем данное изобретение иллюстрируется нижеследующими примерами.

Пример I Этот пример относится к получению стандартным способом таблеток A-F для одноразового ежедневного приема. Основная композиция всех таблеток, кроме активных веществ, представляет собой 6,500 мг кукурузного крахмала, 1,950 мг повидона, 0,650 мг стеариновой кислоты, 0,650 мг коллоидного силикона, 0,080 мг dl-α-токоферола и 65,000 мг лактозы. Таблетки обеспечиваются слоем покрытия, включающим 0,75 мг гидроксипропилметилцеллюлозы, 0,15 мг полиэтиленгликоля 400, 0,1125 мг диоксида титана и 0,1875 мг талька.

Таблетки, в общем, составляют комбинированное средство для введения гестагена и антигестагена. Количества активных веществ (в мг) приведены в табл. 1.

В каждой таблетке единственным веществом, ингибирующим овуляцию, является дезогестрел.

Пример II Этот пример относится к таблеткам G-L для одноразового ежедневного приема, имеющим ту же самую основную композицию и слой покрытия как в примере I, причем количества активных веществ (в мг) приведены в табл. 2.

В каждой таблетке единственным веществом, ингибирующим овуляцию, является Оrg 30659.

Пример III Этот пример относится к двойному слепому, плацебо контролируемому, статистическому, клиническому исследованию, проведенному в одном центре, в котором таблетки, соответствующие А, С, Е и F, вводят 40 здоровым волонтерам женского пола для того, чтобы исследовать антигестаген при трех различных дозах в непрерывной комбинированной схеме в соответствии с изобретением. Субъектов исследуют на протяжении периода 180 дней, причем введение (прием внутрь) лекарственного средства начинают с первого дня спонтанной менструации. Одна группа из 10 женщин получает только таблетки А (в комбинации с плацебо), выполняя роль контрольной группы. Три группы из 10 женщин, каждая из которых получает таблетки А ежедневно и дозу Оrg 31710 через день, причем дозы последнего отличаются в каждой группе, составляя 1, 2 и 5 мг, соответственно. Ежедневно, в числе других данных, регистрируют кровотечение (или отсутствие кровотечения).

Пример IV Этот пример относится к испытанию на ингибирование овуляции при комбинированном лечении гестагеном и антигестагеном на короткохвостой обезьяне (Масаса Arctoides).

Схема эксперимента. Это испытание используют для оценки воздействия комбинации гестагена (дезогестрел) и антигестагена (Оrg 33628) на ингибирующую овуляцию активность и действия на контроль цикла после ежедневного перорального приема в течение 21 дня. Взрослых обезьянок-самок, Масаса Arctoides, с, по крайней мере, 2 регулярными ovulatory estrous циклами (5-20-летнего возраста, 5-17 кг) обрабатывают со дня цикла 2-22. Продолжительность цикла контролируют, беря ежедневно мазки из влагалища с помощью аппликатура с ватой на конце. Считают, что первый день менструального кровотечения является днем 1 цикла, и эксперимент начинают с предобработки контрольного цикла. Образцы крови берут дважды в неделю во время цикла обработки и контрольных циклов (пред-обработка и пост-обработка) для определения эстрадиола и гестагена, которые используют для оценки наступления овуляции.

Дозы соединений. Соединения применяют перорально; дезогестрел принимают при дозе 4 мкг/кг/день, антипрогестин Оrg 33628 при 0,5 мг/кг/день или 0,1 мг/кг/день.

Оценка результатов. Отсутствие лютеинового пика гестагена (уровни выше 1 нг/мл) во время обработки является предсказуемым в случае ингибирования овуляции. Отсутствие уровня эстрадиола выше 150 пг/мл во время обработки указывает на ингибируемый фолликулогенез.

Формула изобретения

1. Контрацептивный набор, включающий в себя средство (а) для ежедневного введения гестагена и средство (b) для введения антигестагена, отличающийся тем, что указанные средства (а) и (b) составляют комбинированное средство (с) для одновременного ежедневного продолжительного действия гестагена и антигестагена, причем количество суточной дозы антигестагена ниже эквивалента 10 мг RU 486.

2. Контрацептивный набор по п. 1, отличающийся тем, что средство (а) для ежедневного введения гестагена предназначено для ежедневного введения дозы, достаточной для ингибирования овуляции, и средство (b) для ежедневного введения антигестагена предназначено для ежедневного введения дозы, не оказывающей воздействия на овуляцию.

3. Контрацептивный набор по п. 1, отличающийся тем, что ежедневная доза антигестагена эквивалентна дозе RU 486 от 0,05 до 5 мг.

4. Контрацептивный набор по п. 3, отличающийся тем, что ежедневная доза антигестагена эквивалентна дозе RU 486 от 0,1 до 2 мг.

5. Контрацептивный набор по п. 3 или 4, отличающийся тем, что он обеспечивает непрерывную суточную экспозицию гестагена и антигестагена.

6. Контрацептивный набор по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что комбинированное средство (с) включает суточные дозированные единицы противозачаточного средства, содержащие гестаген и антигестаген.

7. Контрацептивный набор по п. 6, отличающийся тем, что суточными дозированными единицами противозачаточного средства являются таблетки.

8. Контрацептивный набор по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что гестаген представляет собой дезогестрел, гестоден или Org 30659, а антигестаген представляет собой RU 486 или Org 33628.

9. Контрацептивный набор по п. 3 или 4, отличающийся тем, что комбинированное средство (с) включает принимаемые ежедневно таблетки, содержащие гестаген, и устройство контролируемого высвобождения, содержащее антигестаген.

10. Контрацептивный набор по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что комбинированное средство (с) включает, по крайней мере, одно активное вещество, имеющее смешанный профиль гестагенных и антигестагенных свойств.

11. Контрацептивный набор по п. 1, включающий таблетки, содержащие ингибирующее овуляцию количество гестагена, и таблетки, содержащие антигестаген в количестве, эквивалентном, относительно in vivo антипрогестеронной активности, дозе RU 486 от 0,05 до 5 мг, причем набор сконструирован так, чтобы обеспечить суточное введение гестагена и суточную экспозицию антигестагена.

12. Контрацептивный набор по п. 1, отличающийся тем, что антигестаген представляет собой RU 486 или Org 33628 и каждая из таблеток содержит гестаген и антигестаген и их следует применять ежедневно.

13. Контрацептивный набор, включающий в себя последовательные суточные дозированные единицы противозачаточного средства для перорального введения, включающие дозированные единицы, имеющие в качестве фармацевтически активных ингредиентов гестаген и антигестаген, отличающийся тем, что последовательные суточные дозированные единицы противозачаточного средства образуют непрерывную, однофазную комбинацию гестагена и антигестагена.

14. Контрацептивный набор по п. 13, отличающийся тем, что гестаген представляет собой дезогестрел, гестоден или Org 30659, а антигестаген представляет собой RU 486 или Org 33628.

15. Способ получения контрацептивного набора по любому одному из пп. 1-8, 10 и 12-14, включающий смешивание предварительно определенных количеств гестагена и антигестагена с предварительно определенными количествами наполнителей и переработку смеси в дозированные единицы, причем каждая включает гестаген и антигестаген, и упаковку, по меньшей мере, 28 указанных дозированных единиц в набор.

16. Способ лечения кровотечения, вызванного схемой приема контрацептивного средства на основе только гестагена, отличающийся тем, что антигестаген вводят ежедневно в дозе, эквивалентной дозе RU 486, от 0,05 до 5 мг.

17. Контрацептив непрерывной схемы приема, отличающийся тем, что он представляет собой композицию, содержащую гестаген и антигестаген, причем доза антигестагена эквивалента 0,05-5 мг RU 486.

18. Контрацептив непрерывной схемы приема, отличающийся тем, что он представляет собой соединение со смешанным профилем гестагенных и антигестагенных свойств.

Приоритет по пунктам: 14.11.1997 по пп. 1-9, 11-18; 08.05.1998 по пп. 10 и 19.

РИСУНКИ

Рисунок 1