Стероидные производные, способы их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения, способ подавления роста микробов

 

Описан ряд новых стероидных производных формулы 1, которые являются антибактериальными агентами и также делают бактерии чувствительными (сенсибилизируют) к другим антибиотикам, в том числе эритромицину и новобиоцину, где R₃, R₇ и R₁₂ независимо представляют ОН, =О, С_1-10гидроксиалкил, необязательно замещенный С_1-10аминоалкил, возможно защищенный, С_1-10гидроксиалкилокси, где ОН-группа возможно защищена, С_2-10ацилокси, возможно замещенный С_1-10аминоалкилокси, возможно замещенный С_1-10аминоалкилкарбокси, где аминогруппа возможно защищена или кватернизована, Н₂N-HC(Q5)-C(O)-O, где Q5 - боковая цепь любой аминокислоты и аминогруппа возможно защищена, возможно замещенный С_1-10гуанидиноалкилокси, С_2-10алкенилокси, С_1-10цианоалкилокси, С_1-10 азидоалкилокси; R₁₇ - возможно замещенный С_1-10гидроксиалкил, где ОН необязательно защищена, или необязательно замещенный С_1-10алкилокси-С_1-10алкил, необязательно замещенный С_1-10аминоалкил, С_2-10ацил или его кетальные производные, или связывающую группу, присоединенную ко второму стероиду в положении 17, где связывающая группа представляет собой С_1-10алкиленокси-С_1-10алкилен, или их фармацевтически приемлемые соли. 8 с. и 29 з.п. ф-лы, 8 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Формула изобретения

1. Стероидные производные общей формулы I

где R₃, R₇ и R₁₂ каждый независимо выбран из группы, включающей гидрокси, оксо, (С1-С10)гидроксиалкила, необязательно замещенный (С1-С10)аминоалкил, где аминогруппа необязательно защищена, (C1-С10)гидроксиалкилокси, где гидроксигруппа необязательно защищена, (С2-С10)ацилокси, необязательно замещенный (С1-С10)аминоалкилокси, необязательно замещенный (С1-С10)аминоалкилкарбокси, где аминогруппа необязательно защищена или кватернизована, H₂N-HC(Q5)-С(О)-О-, где Q5 обозначает боковую цепь любой аминокислоты и аминогруппа необязательно защищена, необязательно замещенный (С1-С10)гуанидиноалкилокси, (С2-С10)алкенилокси, (С1-С10)цианоалкилокси и (С1-С10)азидоалкилокси;

R₁₇ представляет собой необязательно замещенный (С1-С10)гидроксиалкил, где гидроксигруппа необязательно защищена, необязательно замещенный (С1-С10)алкилокси(С1-С10)алкил, необязательно замещенный (С1-С10)аминоалкил, (С2-С10)ацил или его кеталевые производные, необязательно замещенный (С1-С10)галогеналкил или связывающую группу, присоединенную ко второму стероиду в положении 17, где связывающая группа представляет собой (С1-С10)алкиленокси(С1-С10)алкилен,

или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, где второй стероид является соединением формулы I.

3. Соединение по п.1, где связывающая группа представляет собой (С1-С10)алкиленокси(С1-С10)алкилен.

4. Соединение по п.1, где каждый из R₃, R₇ и R₁₂ независимо выбран из группы, включающей -О-(CH₂)_n-NH₂, -O-СО-(CH₂)_n-NH₂ и -O-(CH₂)_n-NH-C(NH)-NH₂, где n равно 1-3.

5. Соединение по п.4, где каждый из R₃, R₇ и R₁₂ независимо выбран из группы, состоящей из -O-ОС-(CH₂)_n-NH₂, где n равно 1 или 2.

6. Соединение по п.4, где каждый из R₃, R₇ и R₁₂ независимо выбран из группы, состоящей из -О-(CH₂)_n-NH-C (NH)-NH₂, где n равно 1-3.

7. Соединение по п.1, где каждый из R₃, R₇ и R₁₂ обозначает -О-(CH₂)_n-NH₂, где n равно 1-4.

8. Стероидные производные общей формулы I

где R₃, R₇ и R₁₂ каждый независимо выбран из группы, включающей необязательно замещенный (С1-С10)алкилокси(С1-С10)алкил, необязательно замещенный (С1-С10)аминоалкилокси и необязательно замещенный (С1-С10)аминоалкилкарбокси, где аминогруппа необязательно кватернизована, и необязательно замещенный (С1-С10)гуанидиноалкилокси;

R₁₇ представляет собой необязательно замещенный (С1-С10)гидроксиалкил, необязательно замещенный (С1-С10)аминоалкил или связывающую группу, присоединенную ко второму стероиду в положении 17, где связывающая группа представляет собой необязательно замещенный (С1-С10)алкиленокси(С1-С10)алкилен,

или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по п.8, имеющее следующую формулу:

10. Соединение по п.8, имеющее следующую формулу:

11. Соединение по п.8, имеющее следующую формулу:

12. Соединение по п.8, имеющее следующую формулу:

13. Соединение по п.8, имеющее следующую формулу:

14. Соединение по п.8, имеющее следующую формулу:

15. Соединение по п.8, имеющее следующую формулу:

16. Соединение по п.8, имеющее следующую формулу:

17. Способ получения соединения общей формулы I по п.1, где ₃, R₇ и R₁₂ такие, как указано в п.1, и по меньшей мере два из R₃, R₇ и R₁₂ необязательно замещены (С1-С10)аминоалкилокси, заключающийся в том, что способ включает взаимодействие соединения формулы IV:

где по меньшей мере два из R₃, R₇ и R₁₂ представляют собой гидроксил, а оставшийся имеет значения, указанные выше для формулы I,

с электрофилом с образованием алкилового эфира соединения формулы IV, где по меньшей мере два из R₃, R₇ и R₁₂ представляют собой алкиловые эфирные группы;

преобразование алкилового эфира соединения формулы IV в аминосоединение-предшественник, где по меньшей мере два из ₃, R₇ и R₁₂ независимо выбраны из группы, включающей (С1-С10)азидоалкилокси и (С1-С10)цианоалкилокси; и восстановление этого аминосоединения-предшественника с образованием соединения формулы I.

18. Способ по п.17, где электрофил представляет собой аллилбромид.

19. Способ получения соединения общей формулы I по п.1, где ₃, R₇, R₁₂ и R₁₇ такие, как указано в п.1, и по меньшей мере два из R₃, R₇ и R₁₂ представляют собой (С1-С10)гуанидиноалкилокси, заключающийся в том, что способ включает взаимодействие соединения формулы IV:

где по меньшей мере два из R₃, R₇ и R₁₂ представляют собой гидроксил, а оставшийся имеет значения, указанные выше для формулы I,

с электрофилом с образованием алкилового эфира соединения формулы IV, где по меньшей мере два из R₃, R₇ и R₁₂ представляют собой алкиловые эфирные группы; преобразование алкилового эфира соединения формулы IV в аминосоединение-предшественник, где по меньшей мере два из ₃, R₇ и R₁₂ независимо выбраны из группы, включающей (С1-С10)азидоалкилокси и (С1-С10)цианоалкилокси; и восстановление этого аминосоединения-предшественника с получением производного аминоалкилового простого эфира, где по меньшей мере два из R₃, R₇ и R₁₂ представляют собой (С1-С10)аминоалкилокси; и контактирование производного аминоалкилового простого эфира с образующим гуанидино электрофилом с образованием соединения формулы I.

20. Способ по п.19, где образующим гуанидино электрофилом является НSО₃-С(NН)-NH₂.

21. Способ получения соединения общей формулы I по п.1, где ₃, R₇, R₁₂ и R₁₇ такие, как указано в п.1, и по меньшей мере два из R₃, R₇ и R₁₂ представляют собой H₂N-HC(Q5)-С(О)-О-, где Q5 обозначает боковую цепь любой аминокислоты, заключающийся в том, что способ включает взаимодействие соединения формулы IV

где по меньшей мере два из R₃, R₇ и R₁₂ представляют собой гидроксил, а оставшийся имеет значения, указанные выше для формулы I,

с защищенной аминокислотой с образованием защищенного аминокислотного производного соединения формулы IV с защищенной аминокислотой, где по меньшей мере два из R₃, R₇ и R₁₂ представляют собой (P.G.-HN-C(Q5)-С(О)-О-), где Q5 является боковой цепью любой аминокислоты и P.G. обозначает аминозащитную группу; и удаление защитной группы соединения у защищенного аминокислотного производного соединения с образованием соединения формулы I.

22. Фармацевтическая композиция, обладающая противомикробными свойствами, содержащая эффективное количество соединения по п.8.

23. Фармацевтическая композиция по п.22, дополнительно содержащая антибиотики.

24. Фармацевтическая композиция по п.22, дополнительно содержащая вещество, которое должно быть введено в клетку.

25. Фармацевтическая композиция по п.24, в которой вещество, которое должно быть введено в клетку, представляет собой антимикробное вещество.

26. Фармацевтическая композиция по п.24, в котором указанное соединение и указанное вещество смешаны с фармацевтически приемлемым носителем.

27. Фармацевтическая композиция по п.25, в которой антимикробное вещество является антибиотиком.

28. Способ лечения микробной инфекции хозяина введением этому хозяину эффективного количества антимикробной композиции, содержащей соединение по п.1.

30. Способ по п.28, где хозяином является человек.

31. Способ по п.28, где антимикробная композиция дополнительно содержит второе антимикробное вещество для доставки в микробную клетку.

31. Способ по п.30, где второе антимикробное вещество представляет собой антибиотик.

32. Способ по любому из пп.28-30, где инфекция является бактериальной инфекцией.

33. Способ по п.32, где инфекция является инфекцией, вызываемой грамотрицательными бактериями.

34. Способ по п.33, где бактериальная инфекция является инфекцией бактерией, отличающийся тем, что ее наружная мембрана содержит существенный процент липида А.

35. Способ подавления роста микробов, предусматривающий контактирование микробов с эффективным количеством антимикробной композиции, содержащей соединение по п.1.

36. Способ по п.35, где антимикробная композиция содержит дополнительное антимикробное вещество.

37. Способ по п.36, где указанным веществом является дезинфектант, антибиотик, антисептик.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86