5(6)-нитро-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-2-хлорбензимидазол, проявляющий биологическую активность
Изобретение относится к органической химии и медицине, а именно к новому соединению - 5(6)-нитро-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-2-хлорбензимидазолу формулы I, проявляющему спазмолитическую и бронхолитическую активность. Изобретение расширяет арсенал спазмолитических и бронхолитических средств с низкой токсичностью. 2 з.п. ф-лы, 4 табл.
проявляющий спазмолитическую и бронхолитическую активность. В качестве препаратов сравнения взяты эталонный бронхолитик эуфиллин (этилендиаминовая соль 1,3-диметилксантина), холинолитик платифиллин (3-этилиден-6-гидрокси-5,6-диметилпергидро-1,8-диоксациклододека[2,3,4-gh] пирролизин-2,7-диона гидротартрат), миотропный спазмолитик папаверин (1-[(3,4-диметоксифенил)метил] -6,7-диметоксиизохинолина гидрохлорид), бронхолитическая и спазмолитическая активность которых описана в многочисленных научных работах (Гусель В.А., Зисельсон А.Д., Смирнов Д.П. //Педиатрия. - 1990. - 7. - С.52-54. Зарудий Ф.С. //Фармакол. и токсикол. - 1985.- 5.-С. 105-108. Слуцкий М.Е. Эуфиллин. - М.: Медгиз, 1960. Чучалин А.Г., Кетенова В.А., Кукес В.Г. и др. //Тер. Арх. - 1989. - 8. - С. 30-37. Гацура В.В., Саратиков А.С. Фармакологические агенты в экспериментальной медицине и биологии, Томск, 1977, с.39). Заявляемое соединение синтезируют следующим образом. Взаимодействием 5(6)-нитро-2-хлорбензимидазола с эпитиохлоргидрином в щелочной среде получают 5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)-2-хлорбензимидазол, который окислением раствором перманганата калия в среде ледяной уксусной кислоты превращают в 5(6)-нитро-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-2-хлорбензимидазол. Пример 1. Синтез заявляемого соединения 5(6)-Нитро-2-хлорбензимидазол 9,88 г (50 ммоль) растворяют в 22 мл 10% раствора гидроксида натрия. К раствору при температуре 30-35oС добавляют 6,0 г (55 ммоль) эпитиохлоргидрина и перемешивают 1 час. Кристаллический осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром, водой, сушат при 60oС. Получают 2,29 г (85%) 5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)-2-хлорбензимидазола, очищают кристаллизацией из смеси этанол-вода (1:1). ИК-спектр, 
max, см-1: 750 и 845 (C-NO2), 1350 и 1522 (NO2), 1470 (C=N) Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), 
, м.д.: 3,6-3,7 м (2Н, S(CH)2) 4,12-4,23 м (2Н, S(СН)2) 5,9-6,1 м (1H, NCH) 7,7-8,7 м (3Н, Н аром.) Элементный анализНайдено, %: С 44,15 Н 3,30 N 13,85 S 12,04 - C10H8N3ClO2S
Вычислено, %: С 44,52 Н 2,96 N 15,58 S 11,80
К раствору 5,4 г (20 ммоль) 5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)-2-хлорбензимидазола в 300 мл ледяной уксусной кислоты добавляют в течение 30 минут 9,48 г перманганата калия (60 ммоль) в 150 мл воды. Смесь перемешивают при температуре 30oС 2 ч, добавляют 500 г льда и перемешивают 1 ч, затем раствор обесцвечивают насыщенным раствором тиосульфата натрия. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Получают 4,7 г (78%) соединения (I). Очищают кристаллизацией из н-бутанола. ИК-спектр,
max, см-1: 753 и 845 (C-NO2), 1165 и 1298 (SO2), 1350 и 1527(NO2),1480(C=N). Элементный анализНайдено, %: С 39,9 Н 2,6 N 13,7 S 10,5 - C10H8N3O4SCl
Вычислено, %: С 39,80 Н 2,65 N 13,93 S 10,61
Заявляемое соединение представляет собой желтый кристаллический порошок, растворимый в диметилсульфоксиде, диметилформамиде. Пример 2. Острая токсичность заявляемого соединения. Острую токсичность определяли при внутрижелудочном и внутрибрюшинном введении неинбредным мышам-самцам по методу Litchfield J. и Wilcoxon F. в модификации Рота (Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л.: Медгиз, 1963). Выживаемость животных наблюдали в течение 14 суток. Результаты приведены в таблице 1. Как видно из таблицы 1, заявляемое соединение при введении в желудок относится к 3 классу опасности - умеренно опасные (Н.Ф.Измеров, И.В.Саноцкий, К.К.Сидоров. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии (справочник). //М.Медицина, 1977). Вещество при внутрибрюшинном введении является малотоксичным (Сидоров К.К. Токсикология новых промышленных химических веществ. //Вып.13, Л. Медицина, 1973. - С.47-51). Пример 3. Спазмолитическая активность
Спазмолитическую активность заявляемого соединения изучали на препарате гладких мышц изолированной кишки крысы [Биогенез природных соединений. /Под. ред. Л. М.Гинодмана. - М., 1965.- С. - 581-588]. Эксперименты проводились в термостатированной при 37oС аэрируемой воздухом ванночке объемом 50 мл с раствором Рингера-Локка. Сокращения гладких мышц вызывали добавлением карбахолина (1:100000) или хлорида бария (1:5000) и регистрировали в изотонических условиях, длительность экспозиции спазмогенов и соединения составляла 2 мин. В результате проведенных исследований установлено, что заявляемое соединение не оказывает действия на исходный тонус гладких мышц кишки крысы, но вызывает выраженное снижение спазма кишечника, вызванного карбахолином (таблица 2). После снятия карбахолинового спазма раствором заявляемого соединения повторное введение карбахолина не вызывает спазм кишечника, что свидетельствует о наличии холинолитического действия. Заявляемое соединение обладает миотропным спазмолитическим действием, о чем свидетельствует снижение спазма, вызванного хлоридом бария (таблица 3). Пример 4. Бронхолитическая активность
Бронхолитическую активность синтезированных соединений изучали на наркотизированных (нембутал 40 мг/кг, внутрибрюшинно) и курарезированных (миорелаксин 1 мг/кг) кошках массой 2,3-3,4 кг. Тонус бронхов регистрировали с помощью методики Концетта и Рослера в модификации Т.М.Турпаева (Турпаев Т. М. //Физиол. журн. СССР. - 1953. - Т. 39, 6. - С. - 732-734). Экспериментальный бронхоспазм вызывали прозерином (0,25 мг/кг) и карбахолином (5 мкг/кг). Заявляемое соединение вводили в дозе 1/10 от LD50 в виде суспензии (твин-60) на изотоническом растворе хлорида натрия, а используемый для сравнения эуфиллин - в дозе 8 мг/кг (ED50) в виде водного раствора (Ю. В.Строкин, Ф.С.Зарудий, А.А.Кремзер, Н.М.Назипов и др. //Синтез, превращения и биологические свойства 7,8-дизамещенных ксантинов/ //Хим. фарм. журнал. - 5. - С. 566-569). Влияние заявляемого соединения на тонус бронхов представлено в таблице 4. Представленное химическое соединение обладает миотропной спазмолитической активностью на уровне папаверина и большей бронхолитической активностью, чем эуфиллин, являясь в 1,3 раза менее токсичным.
Формула изобретения
2. Вещество по п.1, обладающее спазмолитической активностью.3. Вещество по п.1, обладающее бронхолитической активностью.РИСУНКИ
Рисунок 1
Похожие патенты:
Изобретение относится к 4-гидрокси-3-хинолинкарбоксамидам и гидразидам общей формулы (I), где А представляет собой -СН2- или -NH-, a R1, R2, R3 и R4 такие, как определено в формуле изобретения
Изобретение относится к новым соединениям - смеси изомеров 2-моноэтаноламино-5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)бензимидазола формулы I
Изобретение относится к трехъядерным конденсированным гетероциклическим соединениям формулы I, Х означает, например, СН, СН2, СНR (где R означает низшую алкильную группу или замещенную низшую алкильную группу) или CRR' (где R и R' имеют значения, указанные выше для R); Y означает, например, СН, СН2 или С=О; z означает, например, S, S=O=; U означает С; R1-R4 независимо означают, например, атом водорода, SR (где R имеет указанные выше значения), фенильную группу, замещенную фенильную группу, фурильную группу, тиенильную группу, бензофурил или бензотиенил, по крайней мере один элемент из R5 и R8 означает, например, ОН и остальные элементы R5 и R8 независимо означают, например, атом водорода; а также к их оптическим изомерам, конъюгатам и фармацевтически приемлемым солям
Сульфониламинокарбоновые кислоты // 2193027
Изобретение относится к сульфониламинокарбоновым кислотам формулы и/или их стереоизомерным формам, и/или физиологически приемлемым солям, где R1 означает фенил, фенил, одно- или двукратно замещенный группой С1-С6-алкил-О, галогеном, трифторметилом, группой С1-С6-алкил-О-С(О)-, метилендиокси-, R4-(R5)N-; триазол, тиофен, пиридин; R2 означает Н, С1-С6 алкил; R4 и R5 являются одниковыми или разными и означают Н, С1-С6-алкил; R3 означает Н, С1-С10-алкил, где алкил незамещен и/или один атом водорода алкильного остатка заменен гидроксилом, С2-С10-алкенил, R2-S(O)n-C1-C6-алкил, где n означает 0, 1, 2; R2-S(O)(=NH)-(С1-С6)-алкил и другие или R2 и R3 вместе образуют цикл с карбоксильной группой в качестве заместителя цикла частичной формулы II: где r означает 0, 1, 2, 3 и/или один из атомов углерода в цикле заменен -O-, и/или атом углерода в цикле частично формулы II однократно замещен фенилом; А означает ковалентную связь, -O-; В означает (СН2)m, где m означает нуль; Х означает -СН=СН- или S
Изобретение относится к новым нестероидным соединениям, которые представляют собой высокоаффинные модуляторы стероидных рецепторов
Изобретение относится к амидному производному общей формулы I, символы в формуле имеют следующие значения: D представляет пиразолильную группу, которая может иметь 1-3 галогенозамещенных или незамещенных низших алкильных группы в качестве заместител(я)ей, В представляет фениленовую или тиофендиильную группу, Х представляет группу формулы -NH-CO- или -CO-NH- и А представляет фенильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими атомами галогена, или пяти- или шестичленную моноциклическую гетероарильную группу, которая может быть замещенной одной или более из низших алкильных групп
Гетероциклические о-дикарбонитрилы // 2183627
Изобретение относится к области получения новых гетероциклических о-дикарбонитрилов формулы I о-Дикарбонитрилы могут быть использованы для получения гексазоцикланов-флуорофоров, в качестве фрагмента-донора для получения гексазоцикланов-бифлуорофоров и гексазоцикланов-трифлуорофоров
Изобретение относится к новым производным бензимидазола формулы 1, где R1 представляет водород или углеводородную группу с короткой цепью, R2 - СН2ОН, СООН, СООR3 и 4,4-диметил-2-оксазолинил
Изобретение относится к новым химическим соединениям, а именно к бис-четвертичным солям бензимидазолия формулы где В= Н, СН3, R= алкил, В1=Н, СН3, Cl, ОСН3, m=0-8, n=0-2, Х=остаток формулы где Y= NH, O, B=H, H, Сl, которые могут найти применение в качестве антивуалента-стабилизатора галогенсеребряных фотографических эмульсий, сенсибилизированных карбоцианиновыми красителями, а также к способам сенсибилизации галогенсеребряных эмульсий с их использованием
Изобретение относится к 2-/2-имидазолин-2-ил/бензогетероциклическим соединениям, которые имеют следующую структуру: в которых: R1 является водородом, ди/C1-C4/ алкилимино, C1-C12 алкилом, может быть замещенным одним-тремя заместителями: C1-C4 алкокси, C1-C4 алкилтио, галогеном, окси, C1-C4 циклоалкилом, бензоилокси, фурилом, фенилом, возможно замещенным нитро, одним-тремя галогенами, C1-C4 алкильными группами или C1-C4 алкокси группами, карбокси, C1-C4 алкоксикарбонилом, циано или три/C1-C4/ алкиламмоний галидом; C3-C12 алкенилом, может быть замещенным одним-тремя заместителями: C1-C4 алкокси, фенилом, галогеном или C1-C4 алкоксикарбонилом; C3-C6 циклоалкилом, может быть замещенным одной-тремя C1-C4 алкильными группами; C3-C16 алкинилом, может быть замещенным одним-тремя галогенами или катионом; R2 является C1-C4 алкилом; R3 является C1-C4 алкилом или C3-C6 циклоалкилом, а когда R2 и R2 взяты вместе с углеродом, к которому они присоединены, они могут представлять C1-C4 циклоалкил, возможно замещенный метилом; B является водородом, COR4 или SO2R5 с той оговоркой, что когда B является COR4 или SO2R5, R1 отличен от водорода или катиона, а R9 отличен от водорода; R4 является C1-C11 алкилом, хлорметилом или фенилом, возможно замещенным галогеном, нитро- или C1-C4 алкилом; R5 является C1-C4 алкилом или фенилом, возможно замещенным C1-C4 алкилом; X, Y и Z каждый независимо является CR6, CR7R8, N или NR9 с той оговоркой, что, по крайней мере, один из X, Y и Z должен быть N или NR9; конфигурация представляет либо простую связь, либо двойную связь с той оговоркой, что когда любой из X, Y или Z является CR7R8 или NR9, тогда === конфигурация, присоединенная к нему, является простой связью, и с еще одной оговоркой, что,по крайней мере, одна из === конфигураций представляет простую связь; R6, R7 и R8 являются независимо водородом, галогеном, C1-C4 алкокси или C1-C4 алкилом, может быть замещенным одним окси или одним-тремя галогенами, C1-C4 алкокси группами или C1-C4 алкилтио группами; R9 является водородом или C1-C4 алкилом, возможно замещенным окси или одним-тремя галогенами, C1-C4 алкокси группами или C1-C4 алкилтио-группами; Q является водородом, галогеном, C1-C4 алкокси или C1-C4 алкилом, возможно замещенным одним-тремя следующими заместителями: галогеном, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкилтио или C2-C4 алкенилом; их оптическим изомерам, когда R2 и R3 не- одинаковы или когда R7 и R8 неодинаковы; их таутомерам и геометрическим изомерам, и их присоединенным солям кислот, за тем исключением, когда R1 является сольобразующим катионом
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к новым биологически активным веществам, на основе которых могут быть созданы препараты, обладающие гипотензивной и аналептической активностью
Изобретение относится к органической химии, конкретно, к этилсульфату 2-метил-4(бензимидазолил-2')хинолина I (ИК-208) который проявил биоцидные и антикоррозионные свойства и может быть использован в медицинской практике для дезинфекции инструментов
Производные 1,3-диметил-8-(2-гидроксипропил-1) тиоксантина, проявляющие биологическую активность // 2223273
Изобретение относится к новым производным тиоксантина общей формулы где R-C6H5 (1a), СН2-СН=СН2, (1b) соединения по изобретению обладают большей спазмолитической и бронхолитической активностью, чем эуфиллин, являясь менее токсичными
