Способ определения концентрации глюкозы в крови человека (варианты)

 

Изобретение относится к области медицины, в частности к лабораторной диагностике. Способ обеспечивает повышение точности определения концентрации глюкозы в крови человека. Измеряют полное электрическое сопротивление кожи или одну из составляющих полного электрического сопротивления кожи, а концентрацию глюкозы в крови определяют по выражению: , где G(t) определяемое значение концентрации глюкозы в крови в момент времени t; G₀ - значение концентрации глюкозы в крови в начальный момент времени процесса измерения; q - величина, характеризующая способность организма человека к поддержанию гомеостаза по отношению к концентрации глюкозы в крови; G₁=G₀-q; a₀ - коэффициент, характеризующий связь между значениями полного электрического сопротивления или значениями составляющих полного электрического сопротивления кожи и концентрацией глюкозы в крови конкретного человека; а₁ - коэффициент, учитывающий изменчивость внешних факторов и особенностей организма конкретного человека; N(x) - нормированные измеренные значения полного электрического сопротивления кожи или составляющих полного электрического сопротивления кожи, при этом упомянутые величины q, a₀ и а₁ определяют на подготовительном этапе, при котором в течение времени Т одновременно измеряют полное электрическое сопротивление кожи или составляющие полного электрического сопротивления кожи и концентрацию глюкозы инвазивным методом, а упомянутые величины q, a₀ и а₁ определяют путем аппроксимации зависимости концентрации глюкозы в крови, полученной инвазивным методом на упомянутую зависимость G{t), при этом время T выбирают достаточным для того, чтобы можно было зафиксировать изменения концентрации глюкозы в крови, связанные с естественным суточным циклом ее изменения, или вызванные искусственно, например питанием, физической нагрузкой, инъекцией препаратов глюкозы или инсулина. В другом случае определение концентрации глюкозы осуществляют по выражению , где G(t_m) - определяемое значение концентрации глюкозы в крови в момент времени t_m; G₀ - значение концентрации глюкозы в крови в начальный момент времени процесса измерения; q - величина, характеризующая способность организма человека к поддержанию гомеостаза по отношению к концентрации глюкозы в крови; G₁=G₀-q; a₀ - коэффициент, характеризующий связь между значениями полного электрического сопротивления кожи или значениями составляющих полного электрического сопротивления кожи и концентрацией глюкозы в крови конкретного человека; a₁ - коэффициент, учитывающий изменчивость внешних факторов и особенностей организма конкретного человека; N(t_k) - нормированные измеренные значения полного электрического сопротивления кожи или составляющие полного электрического сопротивления кожи, где t_k-1 и t_k - моменты времени снятия дискретных отсчетов, начиная с нулевого при t₀=0, при этом k - действительное целое число (k=1,2,...m), при этом упомянутые величины q, a₀ и а₁ определяют на подготовительном этапе, при котором в течение времени Т одновременно измеряют полное электрическое сопротивление кожи или составляющие полного электрического сопротивления кожи и концентрацию глюкозы инвазивным методом, а упомянутые величины q, a₀ и а₁ определяют путем аппроксимации зависимости концентрации глюкозы в крови, полученной инвазивным методом, на упомянутую зависимость G(t), при этом время Т выбирают достаточным для того, чтобы можно было зафиксировать изменения концентрации глюкозы в крови, связанные с естественным суточным циклом ее изменения, или вызванные искусственно, например, питанием, физической нагрузкой, инъекцией препаратов глюкозы и инсулина. 2 с. и 12 з.п. ф-лы, 8 ил.

Изобретение относится к способам медицинского обследования человека нехирургическими методами, а именно к определению концентрации глюкозы в крови живого организма на основе измерения электрического сопротивления части тела.

Известны неинвазивные методы измерения концентрации глюкозы в крови человека, основанные на измерении полного электрического сопротивления (импеданса) части тела человека или составляющих импеданса.

Например, известен способ индикации содержания сахара в крови [1], при котором об уровне содержания сахара в крови пациента судят по изменению диэлектрической проницаемости пальца, помещенного в электрическое поле преобразователя.

Известен также способ контроля количества сахара в крови человека [2], при котором измерение производят посредством изменения реактивного сопротивления колебательных контуров, включенных во вторичные цепи высокочастотного генератора, путем непосредственного воздействия человеком на элементы колебательных контуров. При этом количество сахара в крови контролируют по изменению тока во вторичных цепях высокочастотного генератора.

Известен способ [3], при котором осуществляют спектральный анализ отраженного от тела человека или проходящего через него высокочастотного излучения. Измеряемым параметром является фазовый сдвиг между падающей и отраженной или прошедшей волнами, который характеризует реактивную составляющую сопротивления тела. По измеренным параметрам фазового спектра судят о концентрации находящихся в крови веществ, в частности о концентрации глюкозы.

Известен также способ, реализуемый устройством, описанным в [4]. В данном устройстве измерение концентрации глюкозы в крови основано на измерении полного сопротивления участка тела человека на двух частотах, определении емкостной составляющей сопротивления тела человека и преобразовании полученного значения емкостной составляющей в значение концентрации глюкозы в крови больного.

Все рассмотренные способы обладают общим недостатком: точность измерения концентрации глюкозы в крови человека значительно уступает точности измерений, проведенных прямыми (инвазивными) методами. В то же время инвазивные методы, которые требуют взятие пробы крови, явно уступают неинвазивным с точки зрения удобства и безопасности.

Технической задачей, на решение которой направлено заявляемое изобретение, является создание простого и точного неинвазивного метода определения концентрации глюкозы, на основе которого могли бы быть разработаны приборы для индивидуального использования.

Рассмотренные выше способы, основанные на определении полного или реактивного сопротивления участка тела человека, или составляющих полного сопротивления, не могут дать приемлемую точность определения концентрации глюкозы в крови по следующими причинами.

Как выяснено авторами заявляемого изобретения, как полное электрическое сопротивление (импеданс) тела человека, так и составляющие полного электрического сопротивления зависят не только от действительного значения концентрации глюкозы в крови, но и от скорости изменения концентрации глюкозы в крови во времени. При этом скорость изменения концентрации глюкозы в крови у каждого человека варьируется в определенных пределах в зависимости от разных причин, в частности внешних воздействий, психофизиологических факторов, особенностей питания и обменных процессов организма.

Кроме того, как показали исследования, скорость изменения концентрации глюкозы во времени даже у одного человека имеет разные значения в зависимости от того, превышает ли концентрация глюкозы в крови так называемый "почечный порог" или не превышает. Это связано с тем, что, когда концентрация глюкозы в крови человека превышает определенное значение (для детей - от 7 до 9 ммоль/л, а для взрослых - от 8 до 11 ммоль/л), почки начинают активно выделять глюкозу и она уходит из организма с мочой. Именно эти значения концентрации глюкозы, в данных пределах индивидуальные для конкретного человека, называются почечным порогом.

Заявляются два варианта способа, один из которых основан на непрерывных измерениях, а другой - дискретных измерениях.

По первому варианту способ определения концентрации глюкозы в крови человека характеризуется тем, что измеряют полное электрическое сопротивление кожи или одну из составляющих полного электрического сопротивления кожи, а концентрацию глюкозы в крови определяют по выражению

где G(t) - определяемое значение концентрации глюкозы в крови в момент времени t;

G₀ - значение концентрации глюкозы в крови в начальный момент времени процесса измерения;

q - величина, характеризующая способность организма человека к поддержанию гомеостаза по отношению к концентрации глюкозы в крови;

G₁=G₀-q;

a₀ - коэффициент, характеризующий связь между значениями полного электрического сопротивления или значениями составляющих полного электрического сопротивления кожи и концентрацией глюкозы конкретного человека;

а₁ - коэффициент, учитывающий изменчивость внешних факторов и особенностей организма конкретного человека;

N(x) - нормированные измеренные значения полного электрического сопротивления кожи или составляющих полного электрического сопротивления кожи.

При этом упомянутые величины q, а₀ и а₁ определяют на подготовительном этапе, при котором в течение времени Т одновременно измеряют полное электрическое сопротивление кожи или составляющие полного электрического сопротивления кожи и концентрацию глюкозы инвазивным методом, а упомянутые величины q, a₀ и а₁ определяют путем аппроксимации зависимости концентрации глюкозы в крови, полученной инвазивным методом, на упомянутую зависимость G(t), при этом время Т выбирают достаточным для того, чтобы можно было зафиксировать изменения концентрации глюкозы в крови, связанные с естественным суточным циклом ее изменения, или вызванные искусственно, например, питанием, физической нагрузкой, инъекцией препаратов глюкозы или инсулина.

Для повышения точности аппроксимации упомянутые измерения на подготовительном этапе проводят при возрастании и при убывании концентрации глюкозы в крови. В частности, упомянутые величины q, а₀ и a₁ определяют для значений концентрации глюкозы в крови, не превышающих почечный порог, превышающих почечный порог, а также для значений, соответствующих почечному порогу.

В качестве составляющих полного электрического сопротивления кожи измеряют активную составляющую сопротивления кожи, или реактивную составляющую сопротивления кожи, или фазовый угол между активной и реактивной составляющими полного электрического сопротивления кожи.

В частном случае для инсулинозависимого человека значение q выбирают равным нулю.

Обычно, при осуществлении способа подготовительный этап проводят за период Т=(4-12) часов.

По второму варианту заявляемый способ характеризуется тем, что дискретно измеряют значения полного электрического сопротивления кожи или составляющих полного электрического сопротивления кожи, а концентрацию глюкозы в крови определяют по выражению

где G(t_m) - определяемое значение концентрации глюкозы в крови в момент времени t_m;

G₀ - значение концентрации глюкозы в крови в начальный момент времени процесса измерения;

q - величина, характеризующая способность организма человека к поддержанию гомеостаза по отношению к концентрации глюкозы в крови;

G₁=G₀-q;

a₀ - коэффициент, характеризующий связь между значениями полного электрического сопротивления кожи или значениями составляющих полного электрического сопротивления кожи и концентрацией глюкозы конкретного человека;

a₁ - коэффициент, учитывающий изменчивость внешних факторов и особенностей организма конкретного человека;

N(t_k) - нормированные измеренные значения полного электрического сопротивления кожи или составляющие полного электрического сопротивления кожи, где t_k-1 и t_k - моменты времени снятия дискретных отсчетов, начиная с нулевого при t₀=0, при этом k - действительное целое число (k=1,2,...m). При этом так же, как и в первом варианте, упомянутые величины q, a₀ и а₁ определяют на подготовительном этапе, при котором в течение времени Т одновременно измеряют полное электрическое сопротивление кожи или составляющие полного электрического сопротивления кожи и концентрацию глюкозы инвазивным методом, а упомянутые величины q, а₀ и а₁ определяют путем аппроксимации зависимости концентрации глюкозы в крови, полученной инвазивным методом, на упомянутую зависимость G(t). Время Т, соответственно, выбирают достаточным для того, чтобы можно было зафиксировать изменения концентрации глюкозы в крови, связанные с естественным суточным циклом ее изменения, или вызванные искусственно, например, питанием, физической нагрузкой, инъекцией препаратов глюкозы или инсулина.

Так же, как и при осуществлении способа по первому варианту, для повышения точности аппроксимации упомянутые измерения на подготовительном этапе проводят при возрастании и при убывании концентрации глюкозы в крови. В частности, упомянутые величины q, а₀ и а₁ определяют для значений концентрации глюкозы в крови, не превышающих почечный порог, превышающих почечный порог, а также для значений, соответствующих почечному порогу.

В качестве составляющих полного электрического сопротивления кожи измеряют активную составляющую сопротивления кожи, или реактивную составляющую сопротивления кожи, или фазовый угол между активной и реактивной составляющими полного электрического сопротивления кожи.

В частном случае для инсулинозависимого человека значение q выбирают равным нулю.

Обычно подготовительный этап проводят за период Т=(4-12) часов.

В качестве составляющих полного электрического сопротивления кожи измеряют активную составляющую сопротивления кожи, или реактивную составляющую сопротивления кожи, или фазовый угол между активной и реактивной составляющими полного электрического сопротивления кожи.

Заявляемый способ, основанный на измерении полного электрического сопротивления (или его составляющих) тела человека, в частности кожи и прилегающий тканей, позволяет значительно точнее определять концентрацию глюкозы в крови человека.

Изобретение поясняется графическими материалами.

На фиг.1 показана временная зависимость инвазивно измеренной концентрации глюкозы G_inv(t), значений полного электрического сопротивления N(t) и определенных по заявляемому способу значений концентрации G(t) у больного "А" на подготовительном этапе.

На фиг.2 - 5 приведены результаты, полученные для упомянутого больного "А" в течение одного из дней испытаний.

На фиг.6 - 8 приведены отдельные результаты измерений и расчетов для больного "В" (фиг.6) и больного "С" (фиг.7 и 8).

Заявляемый способ осуществляется следующим образом.

На подготовительном этапе осуществления способа одновременно измеряют полное электрическое сопротивление кожи и концентрацию глюкозы в крови инвазивным методом, причем указанные измерения выполняют как при возрастании, так и при снижении концентрации глюкозы.

Измерение полного электрического сопротивления или составляющих полного электрического сопротивления кожи человека может производится одним из известных способов, в частности с помощью излучения высокочастотных колебаний и измерения сопротивления с помощью емкостных датчиков. Для этого может быть использовано упомянутое выше устройство, описанное в [4].

В описании способа будет использоваться термин "полное электрическое сопротивление", под которым будем понимать не только значение электрического сопротивления, включающее активную и реактивную составляющие сопротивления, но и отдельно эти составляющие электрического сопротивления кожи и прилегающих тканей, а также комбинации или производные величины от этих составляющих, например отношение активного сопротивления к реактивному.

Для повышения точности аппроксимации указанные измерения на подготовительном этапе выполняют минимум для двух значений концентрации глюкозы, не превышающих почечный порог, непосредственно при переходе через почечный порог и минимум для двух значений концентрации глюкозы, превышающих почечный порог. Эти измерения выполняют как при возрастании, так и при снижении концентрации глюкозы. Таким образом, измерения полного электрического сопротивления и концентрации глюкозы в крови инвазивным методом проводят в шести диапазонах значений концентрации глюкозы:

для значений, не превышающих почечный порог, при возрастании концентрации глюкозы;

для значений в зоне почечного порога при переходе через него и при возрастании концентрации глюкозы;

для значений, превышающих почечный порог, при возрастании концентрации глюкозы;

для значений, превышающих почечный порог, при снижении концентрации глюкозы;

для значений в зоне почечного порога при переходе через него и при снижении концентрации глюкозы;

для значений, не превышающих почечный порог, при снижении концентрации глюкозы.

Полученные на подготовительном этапе значения полного электрического сопротивления кожи и одновременно измеренные значения концентрации глюкозы инвазивным методом в дальнейшем служат для определения упомянутых величин q, а₀ и a₁, связывающих измеряемое полное электрическое сопротивление кожи и концентрацию глюкозы в крови, и которые являются индивидуальными для каждого человека. Описание этих параметров и процедуры их определения даны ниже. Принципиально, для последующего осуществления способа достаточно одного цикла указанных измерений подготовительного этапа. Однако случайная погрешность определения концентрации глюкозы может быть снижена, если указанные измерения на подготовительном этапе будут проведены в несколько циклов.

Чтобы учесть систематическую погрешность, которая при длительном осуществлении способа может накапливаться за счет изменений, происходящих в организме человека, целесообразно периодически (например, один раз в несколько месяцев) повторять процедуры описанного подготовительного этапа. Однако учесть эти изменения, как будет показано ниже, можно, используя только результаты измерений полного электрического сопротивления в характерных областях, например, при переходе значения концентрации глюкозы в крови через почечный порог.

В общем виде зависимость полного электрического сопротивления Z(t) от изменяющихся во времени значений концентрации глюкозы G(t) может быть выражена полиномом вида

где М - степень полинома (или порядок аппроксимации используемой модели), при этом М∈[1, ∞);

i - показатель степени значения концентрации глюкозы G(t);

j - показатель степени производной по времени значения скорости изменения концентрации глюкозы dG/dt;

b_ij - числовые коэффициенты разложения.

Выражение (1) описывает обобщенную модель взаимосвязи между концентрацией глюкозы в крови и полным электрическим сопротивлением. Это выражение дает возможность построить различные частные модели указанной взаимосвязи и использовать соответствующие алгоритмы определения расчетных значений концентрации глюкозы по измеренному полному электрическому сопротивлению. Точность описания этой взаимосвязи увеличивается по мере увеличения порядка аппроксимации М, однако при этом возрастает сложность процедуры определения концентрации глюкозы.

Экспериментальная проверка показала, что для определения концентрации глюкозы в крови с основной относительной погрешностью порядка 10-15% достаточно использовать модель (1) с аппроксимацией первого порядка (М=1).

Обычно используемая для расчетов линейная модель взаимосвязи между концентрацией глюкозы и измеряемым полным электрическим сопротивлением, например, как это показано в [5], имеет вид

и является неполным частным случаем модели первого порядка. Как видно, например, из работы [6], и что подтверждено исследованиями, выполненными авторами, такая модель приводит к неудовлетворительной точности аппроксимации.

Полная линейная модель первого порядка взаимосвязи между концентрацией глюкозы и измеряемым полным электрическим сопротивлением соответствует соотношению

Ее удобно представить дифференциальным уравнением первого порядка в виде

используя при этом следующие замены:

a₀=b₁₀/b₀₁;

a₁=k_r/b₀₁;

q=-b₀₀/b₀₁.

Здесь: N(t) - нормированные измеренные значения полного электрического сопротивления кожи человека, которые нормируются к значению G_r концентрации глюкозы в момент времени t_r перехода через почечный порог, при этом

где k_r - коэффициент нормировки;

a₀ - коэффициент, характеризующий связь между значениями полного электрического сопротивления и концентрацией глюкозы конкретного человека и являющийся для него достаточно стабильным на протяжении значительного времени;

q - величина, характеризующая способность организма человека к поддержанию гомеостаза по отношению к концентрации глюкозы в крови (для здоровых людей q≠0, а для инсулинозависимых диабетиков значение q близко к нулю);

а₁ - коэффициент, учитывающий изменчивость внешних факторов и особенностей организма человека. Его значение зависит также от направления изменения концентрации глюкозы в крови и слабо зависит от скорости ее изменения.

В вышеуказанных пределах погрешности определения концентрации глюкозы в крови коэффициент а₁ можно принять за постоянную величину на промежутках монотонности изменения концентрации глюкозы.

Процедура нахождения всех этих величин, индивидуальных для каждого человека, будет описана ниже.

Модель, описываемая выражением (4), позволяет проиллюстрировать следующие предельные случаи, характеризующие две группы людей.

Значения коэффициентов а₁>>1 и |a₁/a₀|≈1 соответствуют случаю, когда полное электрическое сопротивление кожи человека пропорционально концентрации глюкозы в крови, то есть N(t)~G(t). Среди диабетиков людей с такой прямо пропорциональной зависимостью в процентном отношении не очень много, но все рассмотренные выше известные способы измерения используют именно такую модель.

Другой предельный случай при |a₀/a₁|→0 и |a₀|→0 соответствует ситуации, когда полное электрическое сопротивление кожи пропорционально скорости изменения концентрации глюкозы в крови, то есть N(t)~dG(t)/dt). В этом случае измеряемое полное электрическое сопротивление во времени будет иметь многочисленные максимумы и минимумы, отражающие поведение скорости изменения концентрации глюкозы.

Описанные предельные случаи встречаются не часто. В практике, обычно, наблюдаются промежуточные случаи.

В результате решения дифференциального уравнения (4) индивидуальная зависимость значения глюкозы в крови от нормированных измеренных значений полного электрического сопротивления может быть записана в виде

при этом G₁=G₀-q, где G₀ - значение концентрации глюкозы в крови в начальный момент времени процесса измерения, a N(x) – нормированные измеренные значения полного электрического сопротивления кожи или составляющих полного электрического сопротивления кожи.

Для дискретных нормированных значений отсчетов полного электрического сопротивления формула (6) преобразуется в следующий вид:

где t_k-1 и t_k - моменты времени снятия дискретных отсчетов, начиная с нулевого при t₀=0, ak - действительное целое число (k=1,2,...m);

Выражения (6) и (7) служат рабочими формулами для определения значений концентрации глюкозы G(t) по нормированным измеренным значениям полного электрического сопротивления кожи человека N(t) при непрерывных и дискретных измерениях соответственно. Для каждого человека необходимо определить индивидуальные коэффициенты q, а₀ и а₁ отдельно для следующих упомянутых диапазонов концентрации глюкозы: до почечного порога и после почечного порога, при убывающей, а также при возрастающей концентрации глюкозы.

Определение коэффициентов q, а₀ и а₁ производится стандартной математической обработкой, например, методами минимизации нелинейного функционала. Задачей этой математической обработки является подбор таких значений q, a₀ и а₁, чтобы зависимость (6) (или зависимость (7)) была максимально приближена к зависимости концентрации глюкозы, измеренной инвазивным методом на подготовительном этапе. Зависимость G(t), найденную инвазивным методом, принимают за аппроксимируемую. Зависимость, которая вычисляется по формуле (6) или формуле (7), будем называть корректируемой (аппроксимирующей). Сближение этих зависимостей можно выполнить, воспользовавшись, например, широко распространенным программным продуктом MATLAB. Для этого аппроксимируемую и корректируемую зависимости необходимо ввести в подпрограмму "curvefit" MATLAB, выделить участок аппроксимируемой зависимости с положительным наклоном и соответствующий ему по времени участок корректируемой зависимости, найти такие значения коэффициентов q, а₀ и а₁, при подстановке которых в корректируемую зависимость несовпадение между обеими зависимостями на этих участках минимально, после чего выделить участок аппроксимируемой зависимости с отрицательным наклоном и соответствующий ему по времени участок корректируемой зависимости, задать найденное значение коэффициентов а₀, q и найти второе значение коэффициента а₁, при подстановке которого в корректируемую зависимость несовпадение между обеими зависимостями на этих участках минимально.

Для вычисления нормировочного коэффициента k_r на аппроксимируемой зависимости выделяют все моменты времени, соответствующие значению G_r, то есть пересечению почечного порога, на корректируемой зависимости находят соответствующие указанным моментам времени значения измеренного полного электрического сопротивления, по ним определяют среднее арифметическое значение и принимают его за уровень Z(t_r), соответствующий почечному порогу, после чего вычисляют k_r=G_r/Z(t_r).

На этапе непосредственно осуществления способа, после определения коэффициентов а₀, q, а₁, k_r и начального значения концентрации глюкозы G₀, определяются только нормированные значения полного электрического сопротивления N(t) по формуле N(t)=k_rZ(t). Если измерения производятся непрерывно, для получения расчетных значений концентрации глюкозы в крови G(t) используется зависимость (6), вытекающая из общего выражения (1). В случае дискретных измерений используют зависимость (7), вытекающую из общей формулы (1) и выбранного метода дискретизации (например, метода трапеций). Для повышения надежности определения концентрации глюкозы в крови необходимо знать, увеличивается или уменьшается в данный период времени концентрация глюкозы. Эту качественную информацию о знаке dG(t)/dt можно получить путем оценки и прогноза значения концентрации глюкозы на основании предыдущих измерений, или путем статистической обработки результатов текущих измерений, или, например, по изменению формы электрокардиосигнала, которая связана с изменением уровня глюкозы в крови, о чем указано в [7].

Важно, что при осуществлении способа возможно уточнение значений G(t) без дополнительного инвазивного измерения концентрации глюкозы в крови. Было замечено, что полное электрическое сопротивление кожи человека при прохождении почечного порога обычно характеризуется резкими изменениями значений сопротивления, в частности в виде скачков значений полного электрического сопротивления за короткий отрезок времени. Это позволяет по виду зависимости Z(t) определить момент прохождения почечного порога. С учетом того, что значение G_r для данного человека определено заранее на подготовительном этапе, можно значение N(t), полученное для момента времени, соответствующего переходу через почечный порог, заменить на значение N(t_r)=G_r. Таким образом можно в процессе измерений корректировать получаемые расчетные значения G(t), не прибегая к дополнительному повторению операций подготовительного этапа, связанных с отбором крови и измерением концентрации глюкозы инвазивным методом. Эту корректировку можно производить неоднократно, опираясь только на данные измерений полного электрического сопротивления, а именно используя информацию о том, что для данного человека почечный порог соответствует определенному значению концентрации глюкозы, полученному на подготовительном этапе.

Момент прохождения почечного порога для корректировки значения концентрации глюкозы в крови, получаемого заявляемым способом, может быть определен также на основе измерения других параметров человека, например контроля сердечной деятельности, биопотенциалов в акупунктурных точках и так далее.

Заявляемый способ позволяет также определять необходимую дозу инъекций, например, инсулина для больного сахарным диабетом в конкретный момент времени. Необходимая доза может быть определена исходя из уровня и скорости изменения концентрации глюкозы в крови в данный момент времени с учетом характеристик, полученных на подготовительном этапе. После введения этой конкретной дозы лекарства можно ввести дополнительную корректировку текущих значений G(t), используя для этого информацию о вариабельности коэффициента а₁, полученную на подготовительном этапе.

Кратко зафиксируем последовательность выполнения заявляемого способа. На подготовительном этапе измеряют полное электрическое сопротивление кожи конкретного человека. При каждом измерении полного электрического сопротивления измеряют также содержание глюкозы в крови одним из известных инвазивных методов, например, с помощью глюкозиметров типа "ONE TOUCH" или "GLUCOTREND". Измерения производят как при возрастающем содержании глюкозы в крови, так и при убывающем содержании глюкозы в крови. Эти изменения концентрации глюкозы в крови обеспечиваются благодаря естественному суточному циклу ее изменений либо искусственно стимулируются с помощью питания, физической нагрузки, препаратов глюкозы и инсулина. Необходимо, чтобы было произведено, по меньшей мере, по два отсчета полного электрического сопротивления и концентрации глюкозы как при возрастании, так и при убывании концентрации глюкозы в крови. Для повышения точности аппроксимации зависимости концентрации глюкозы от измеряемого сопротивления указанные отсчеты получают как при значениях концентрации глюкозы, не превышающих почечный порог, так и при значениях концентрации глюкозы выше почечного порога, а также непосредственно при прохождении почечного порога. Соответственно, общее время измерений подготовительного этапа должно быть достаточным, чтобы зафиксировать достоверные изменения концентрации глюкозы в крови.

Подготовительный этап способа позволяет получить как функциональную зависимость концентрации глюкозы в крови от полного электрического сопротивления кожи человека, так и значения концентрации глюкозы в крови в те же моменты времени при ее убывании и возрастании, принимаемые за "истинные" (соответствующие аппроксимируемой зависимости) с погрешностью используемого инвазивного метода.

Кроме того, для уменьшения погрешности последующего определения концентрации глюкозы целесообразно на подготовительном этапе получить подробные временные зависимости полного электрического сопротивления и концентрации глюкозы в крови, особенно в области прохождения почечного порога. Последнее условие позволяет найти нормировочный коэффициент k_r по формуле (5).

Далее по результатам измерений предварительного этапа определяют индивидуальные коэффициенты a₀, q и a₁ для двух областей значений концентрации глюкозы: не превышающих почечный порог и превышающих почечный порог, при убывающей, а также при возрастающей концентрации глюкозы. Для дискретных или непрерывных измерений коэффициенты a₀, q и а₁ определяются на основе обработки зависимостей, полученных на подготовительном этапе, как это описано выше.

Перед началом определения концентрации глюкозы по электрическому сопротивлению определяется также значение g₀ - начальной точки привязки величины полного электрического сопротивления к концентрации глюкозы в крови.

Далее производят непрерывные или дискретные измерения полного электрического сопротивления кожи человека и путем вычислений по формуле (6) или (7) определяют значения концентрации глюкозы в крови.

В процессе измерения полного электрического сопротивления по характеру изменения этого сопротивления определяют (фиксируют) момент перехода почечного порога и корректируют текущее расчетное значение G(t), приравнивая его к значению _r.

При необходимости корректируют значения G(t) путем учета данных о количестве введенного лекарства.

Экспериментальные исследования заявляемого способа проводились на 12 больных сахарным диабетом и 6 здоровых людях. Группу больных составили инсулино-зависимые мужчины и женщины в возрасте от 17 до 60 лет с диабетическим стажем от 9 до 33 лет. Для всех диабетиков по вышеупомянутой причине при определении концентрации глюкозы по формуле (7) использовалось значение q=0.

В первый день проводился подготовительный этап, во время которого измеряли концентрацию глюкозы в крови испытуемого инвазивным методом и полное электрическое сопротивление кожи пальца. По результатам этих измерений определялись индивидуальные коэффициенты а₀ и а₁ - для двух областей концентрации глюкозы: до почечного порога и после почечного порога, при убывающей, а также при возрастающей концентрации глюкозы. Также находилось значение k_r.

На фиг.1 показана временная зависимость инвазивно измеренной концентрации глюкозы G_inv(t) у больного "А" в первый день, т.е. на подготовительном этапе. Здесь же приведен график нормированных значений N(t) полного электрического сопротивления при коэффициенте нормировки k_r=9/400 (корректируемая зависимость), где числитель, равный 9 ммоль/л, соответствовал значению концентрации глюкозы при переходе через почечный порог для данного больного, а знаменатель, равный 400 Ом, значению соответствующего полного электрического сопротивления - модулю импеданса. Найденные в процессе аппроксимации коэффициенты составили: ₀=0,005; a₁ ≈ -0,0018 (для всего участка спада концентрации глюкозы); а₁ ≈ +0,0215 (для всего участка подъема концентрации глюкозы). График расчетных значений концентрации глюкозы G(t), полученных путем подстановки этих коэффициентов в формулу (7), также показан на фиг.1 и демонстрирует типовое для предварительного этапа качество корректировки. Как видно из графиков, относительные отклонения расчетной зависимости от аппроксимируемой не превышают 20% при среднем по модулю отклонении не более 10%.

В последующие дни, с интервалом от 2 суток до 3 месяцев значение концентрации глюкозы G(t) определялось путем дискретного во времени измерения полного сопротивления кожи пальца и вычисления G(t) по формуле (7) с использованием коэффициентов k_r, а₀ и а₁, полученных в первый день, а также начальных значений концентрации глюкозы G₀, определенных в эти дни. Чтобы установить погрешность заявляемого способа, определялись также значения концентрации глюкозы инвазивным способом G_inv(t).

Погрешность определения концентрации глюкозы в крови заявляемым способом в лучшем случае составила 8%, в худшем - 17% (для разных больных), а в среднем - 11%.

Производились также сопоставительные испытания заявляемого способа с известным способом, описанным в свидетельстве РФ на полезную модель №9703, при котором концентрация глюкозы определяется путем умножения измеренных значений полного электрического сопротивления на постоянный коэффициент. Погрешность определения концентрации глюкозы этим способом составляет, по данным авторов, в среднем 32%. Как уже отмечалось, по мнению авторов, это связано с тем, что известный способ не учитывает влияние на импеданс скорости изменения концентрации глюкозы в крови человека.

На фиг.2 - 5 приведены результаты, полученные для упомянутого больного "А" в течение одного из дней испытаний.

На фиг.2 даны графики значений G_inv(t) и N(t) для этого дня.

На фиг.3 показаны расчетные значения G'(t), найденные известным способом, описанным в [4], а на фиг.4 - значения G(t), определенные заявляемым способом. Для сравнения на фиг.3 и 4 также показаны зависимости концентрации глюкозы, измеренной инвазивным методом G_inv(t).

Как видно из графиков, зависимость полного электрического сопротивления кожи пальца не совпадает с кривой концентрации глюкозы в крови, полученной инвазивным методом (см. фиг.2), поэтому и определение концентрации глюкозы в крови G'(t) известным способом (см. фиг.3) дает заметно большую погрешность.

В то же время определение концентрации глюкозы в крови G(t) заявляемым способом (см. фиг.4) дает хорошее совпадение со значениями концентрации глюкозы G_inv(t), полученными инвазивным способом.

На фиг.5 показан пример корректировки по почечному порогу расчетных значений концентрации глюкозы G(t) заявляемым способом. Как видно из графика, такая корректировка позволяет дополнительно повысить точность определения концентрации глюкозы в крови.

На фиг.6 - 8 приведены отдельные результаты измерений полного электрического сопротивления N(t) и расчетов значения концентрации глюкозы G(t) для больного "В" (см. фиг.6) и больного "С" (см. фиг.7 и 8). На каждом из графиков приведены нормированные значения полного электрического сопротивления N(t), значения концентрации глюкозы G(t), определенные заявляемым методом, и значения G_inv(t) концентрации глюкозы, определенные инвазивным методом.

Зависимости, представленные на фиг.7 и 8, иллюстрируют различия в скорости снижения концентрации глюкозы у одного и того же больного в обычной ситуации без приема инсулина (см. фиг.7) и с приемом большой дозы быстродействующего инсулина (см. фиг.8). Введение инсулина сопровождалось корректировкой в выражении (7) значения коэффициента а₁ с учетом его вариабельности, выявленной на предварительном этапе. Как видно из приведенного графика, это позволило повысить точность определения концентрации глюкозы на участке спада.

Таким образом, приведенные примеры показывают порядок осуществления заявляемого способа, а также демонстрируют его адаптивные возможности и типовой уровень погрешности определения концентрации глюкозы в крови.

ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ

1. Патент РФ №2073242, МПК G 01 N 33/48, 1997.

2. Патент РФ №2088927, МПК G 01 N 33/49, 1997.

3. Патент США №5792668, МПК G 01 N 27/00, 1998.

4. Свидетельство на полезную модель РФ №9703, МПК А 61 В 5/00, 1999.

5. Патент США №5890489, МПК А 61 В 19/00, 1999.

6. Use of bioelectrical impedance analysis measurements in patients with diabetes //Am. J. Clin. Nutr. 1996; 64(supply): 515S-8S. Printed in USA. 1996 American Society for Clinical Nutrition.

7. Патент США №5741211, МПК А 61 В 5/00, 1998.

Формула изобретения

1. Способ определения концентрации глюкозы в крови человека, характеризующийся тем, что измеряют полное электрическое сопротивление кожи или одну из составляющих полного электрического сопротивления кожи, а концентрацию глюкозы в крови определяют по выражению

где G(t) - определяемое значение концентрации глюкозы в крови в момент времени t;

G₀ – значение концентрации глюкозы в крови в начальный момент времени процесса измерения;

q - величина, характеризующая способность организма человека к поддержанию гомеостаза по отношению к концентрации глюкозы в крови;

G₁=G₀-q;

a₀ - коэффициент, характеризующий связь между значениями полного электрического сопротивления или значениями составляющих полного электрического сопротивления кожи и концентрацией глюкозы в крови конкретного человека;

а₁ - коэффициент, учитывающий изменчивость внешних факторов и особенностей организма конкретного человека;

N(x) - нормированные измеренные значения полного электрического сопротивления кожи или составляющих полного электрического сопротивления кожи,

при этом упомянутые величины q, a₀ и а₁ определяют на подготовительном этапе, при котором в течение времени Т одновременно измеряют полное электрическое сопротивление кожи или составляющие полного электрического сопротивления кожи и концентрацию глюкозы инвазивным методом, а упомянутые величины q, a₀ и а₁ определяют путем аппроксимации зависимости концентрации глюкозы в крови, полученной инвазивным методом на упомянутую зависимость G(t), при этом время Т выбирают достаточным для того, чтобы можно было зафиксировать изменения концентрации глюкозы в крови, связанные с естественным суточным циклом ее изменения, или вызванные искусственно, например, питанием, физической нагрузкой, инъекцией препаратов глюкозы или инсулина.

2. Способ по п.1, характеризующийся тем, что на подготовительном этапе упомянутые измерения проводят при возрастании и при убывании концентрации глюкозы в крови.

3. Способ по п.1, характеризующийся тем, что на подготовительном этапе упомянутые величины q, а₀ и а₁ определяют для значений концентрации глюкозы в крови, не превышающих почечный порог, превышающих почечный порог, а также для значений, соответствующих почечному порогу.

4. Способ по п.3, характеризующийся тем, что при достижении почечного порога в значение G(t) вводят поправку, приравнивая определенное в этот момент значение G(t) к значению концентрации глюкозы в крови, соответствующему почечному порогу и полученному на подготовительном этапе инвазивным методом.

5. Способ по п.1, характеризующийся тем, что в качестве составляющих полного электрического сопротивления кожи измеряют активную составляющую сопротивления кожи, или реактивную составляющую сопротивления кожи, или фазовый угол между активной и реактивной составляющими полного электрического сопротивления кожи.

6. Способ по п.1, характеризующийся тем, что для инсулинзависимого человека значение q выбирают равным нулю.

7. Способ по п.1, характеризующийся тем, что подготовительный этап проводят за время Т=4÷12 ч.

8. Способ определения концентрации глюкозы в крови человека, характеризующийся тем, что дискретно измеряют значения полного электрического сопротивления кожи или составляющих полного электрического сопротивления кожи, а концентрацию глюкозы в крови определяют по выражению

где G(t_m) - определяемое значение концентрации глюкозы в крови в момент времени t_m;

G₀ - значение концентрации глюкозы в крови в начальный момент времени процесса измерения;

q - величина, характеризующая способность организма человека к поддержанию гомеостаза по отношению к концентрации глюкозы в крови;

G₁=G₀-q;

a₀ - коэффициент, характеризующий связь между значениями полного электрического сопротивления кожи или значениями составляющих полного электрического сопротивления кожи и концентрацией глюкозы в крови конкретного человека;

а₁ - коэффициент, учитывающий изменчивость внешних факторов и особенностей организма конкретного человека;

N(t_k) - нормированные измеренные значения полного электрического сопротивления кожи или составляющие полного электрического сопротивления кожи, где t_k-1 и t_k - моменты времени снятия дискретных отсчетов, начиная с нулевого при t₀=0, при этом k - действительное целое число (k=1,2,...m),

при этом упомянутые величины q, a₀ и а₁ определяют на подготовительном этапе, при котором в течение времени Т одновременно измеряют полное электрическое сопротивление кожи или составляющие полного электрического сопротивления кожи и концентрацию глюкозы инвазивным методом, а упомянутые величины q, а₀ и а₁ определяют путем аппроксимации зависимости концентрации глюкозы в крови, полученной инвазивным методом, на упомянутую зависимость G(t), при этом время Т выбирают достаточным для того, чтобы можно было зафиксировать изменения концентрации глюкозы в крови, связанные с естественным суточным циклом ее изменения, или вызванные искусственно, например, питанием, физической нагрузкой, инъекцией препаратов глюкозы и инсулина.

9. Способ по п.8, характеризующийся тем, что на подготовительном этапе упомянутые измерения проводят при возрастании и при убывании концентрации глюкозы в крови.

10. Способ по п.9, характеризующийся тем, что на подготовительном этапе упомянутые величины q, a₀ и а₁ определяют для значений концентрации глюкозы в крови, не превышающих почечный порог, превышающих почечный порог, а также для значений, соответствующих почечному порогу.

11. Способ по п.10, характеризующийся тем, что при достижении почечного порога в значение G(t_m) вводят поправку, приравнивая определенное в этот момент значение G(t_m) к значению концентрации глюкозы в крови, соответствующему почечному порогу и полученному на подготовительном этапе инвазивным методом.

12. Способ по п.8, характеризующийся тем, что в качестве составляющих полного электрического сопротивления кожи измеряют активную составляющую сопротивления кожи, или реактивную составляющую сопротивления кожи, или фазовый угол между активной и реактивной составляющими полного электрического сопротивления кожи.

13. Способ по п.8, характеризующийся тем, что для инсулинзависимого человека значение q выбирают равным нулю.

14. Способ по п.8, характеризующийся тем, что подготовительный этап проводят за время Т=4÷12 ч.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8