Способ лечения нерезектабельного рака поджелудочной железы

 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при различных видах рака поджелудочной железы. Проводят дистанционную гамма-терапию на поджелудочную железу в индивидуальном режиме: при небольших размерах опухоли - двухосевым или одноосевым двухсекторным вращением, а при размерах опухоли свыше 10 см - в статическом многопольном режиме с дробным подведением дозы: по 2 Гр 2 раза в сутки с интервалом 4-5 часов. Суммарная очаговая доза (СОД) 24-28 Гр. Курс возобновляют после двухнедельного перерыва до СОД 52-56 Гр. Через 2-3 недели проводят аутогемохимиотерапию: берут кровь по 80 мл в 3 флакона со стандартным консервантом, в первый день в первый флакон с аутокровью вводят 5-фторурацил из расчета 600 мг/м², во второй флакон - доксорубицин 30 мг/м², в третий флакон - митомицин С 10 мг/м², инкубируют их при температуре 37°С в течение 45 минут и производят реинфузию крови с цитостатиками в указанной последовательности. На 8-й день забирают 80 мл крови больного во флакон с консервантом, вводят во флакон 5-фторурацил 600 мг/м², инкубируют в течение 45 минут при температуре 37°С и вводят пациенту. На 27-й день проводят забор крови больного в 2 флакона со стандартным консервантом по 80 мл в каждый флакон, в первый флакон вводят 5-фторурацил 600 мг/м², во второй флакон - доксорубицин 30 мг/м², инкубируют при температуре 37°С в течение 45 минут и реинфузируют в указанной последовательности. На 36-й день проводят забор крови больного в количестве 80 мл во флакон со стандартным консервантом, во флакон вводят 5-фторурацил в дозе 600 мг/м², инкубируют в течение 45 минут при температуре 37°С и вводят больному. Курсовые дозы химиопрепаратов составляют: митомицина С - 10 мг/м², доксорубицина - 60 мг/м², 5-фторурацила - 2400 мг/м². Способ позволяет уменьшить размеры опухоли, усилить анальгезирующий эффект, снизить частоту осложнений лучевой и химиотерапии. 2 ил.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии и может быть использовано при нерезектабельном раке поджелудочной железы: эпителиальном, мелкоклеточном, злокачественной инсуломе, аденокарциноме, раке неизвестного гистологического строения, при выраженном болевом синдроме.

Известен "Способ лечения неоперабельного рака поджелудочной железы" (см. Барканов А.И. Лучевая терапия больных неоперабельным раком поджелудочной железы, методические рекомендации. М., 1988, стр. 18).

Лучевую терапию начинают через 2 недели после пробной лапаротомии, после наложения билиодигестивного анастомоза через 0,5-1 месяц. Лечение осуществляют тормозным излучением 15-25 МэВ, которое направляется по длинной оси железы и формирует дозное поле, в которое входит поджелудочная железа, регионарные лимфоузлы и очаги прорастания опухоли. При сочетанном лучевом лечении 2/3 от суммарной очаговой дозы (СОД) подводится за счет тормозного, а 1/3 - за счет электронного излучения. При отсутствии ускорителей высоких энергий используется дистанционная гамма-терапия через решетчатые диафрагмы с 2 встречно-направленных переднего и заднего полей с экранированием спинного мозга. Разовая очаговая доза (РОД) под открытыми участками решетки 4-5 Гр, СОД 60-70 Гр в паллиативном и 100-120 Гр - в более радикальном плане. При эпителиальном, мелкоклеточном раке, злокачественной инсуломе СОД 55-60 Гр, при аденокарциноме - 60-70 Гр, при опухоли неизвестного гистологического строения, если на операции доказана злокачественная ее природа (имеются метастазы и прорастания), необходимо подведение СОД 60-70 Гр, т.к. рак поджелудочной железы в большинстве случаев представляет собой аденокарциному. Метастазы в периферические, околокардиальные лимфоузлы, солитарные метастазы в печень облучают дозами 65-70 Гр. При данной методике лечения лучевые реакции наблюдаются у 69,5% больных. Тяжелые (III степень по ВОЗ) у 16,1%, II степень у 43,7%, у 3,7% они являются причиной прекращения лечения, у 13% - изменения плана лечения. Уменьшение болей происходит при подведении 17,5 Гр, исчезновение - при 42 Гр средняя продолжительность жизни при СОД 15-30 Гр составляет 8 месяцев, 50-60 Гр - 17,6 месяцев, 60-70 Гр - 17,5 месяцев, 70-80 Гр - 25,7 месяцев. Наихудшие результаты наблюдаются у больных, находящихся в тяжелом состоянии, большом (до 12 месяцев) интервале между операцией и облучением - 8 месяцев, выраженном болевом синдроме - 11,7 месяца, метастазе рака в левую долю печени - 9,5 месяца.

С учетом показаний и противопоказаний при лечении неоперабельного рака поджелудочной железы полученные результаты свидетельствуют о целесообразности лучевого лечения. Вместе с тем, лечение сопровождается местной лучевой реакцией со стороны кожи, слизистой оболочки желудка, тошнотой, рвотой, требующих перерыва в облучении, лучевыми анастомозитами, энтеритом, при которых лекарственные препараты целесообразно вводить парентерально, из-за нарушения всасывания в кишечнике. При тяжелом общем состоянии, наблюдаемом у 25% больных, лучевое лечение, как правило, неэффективно.

Таким образом, недостатки, сопровождающие облучение нерезектабельного рака поджелудочной железы, требуют дальнейшего совершенствования лечения.

Известен "Способ лечения неоперабельного рака поджелудочной железы" (см. "Химиолучевое лечение больных местнораспространенным раком поджелудочной железы", Суслов Н.Л., Сухолинский В.Н., Муравская Г.В., Океанова Н.И., Шмак А.И., I съезд онкологов стран СНГ 3-6 декабря 1996 г., г. Москва, Ассоциация онкологических, радиологических и рентгенологических центров и институтов стран СНГ, стр. 342-343), выбранный нами в качестве прототипа. Лечение начинается после наложения билиодигестивого анастомоза и включает дистанционную гамма-терапию (ДГТ) и 6 курсов полихимиотерапии. ДГТ проводится до СОД 70 Гр по расщепленному курсу либо крупными фракциями. Химиотерапия проводится по РАР-схеме: 5-фторурацил 300 мг/м² в 1-5 дни, адриабластин 50 мг/м² в 1-й и цисплатин 20 мг/м² в 1-5 дни. Лучевая и химиотерапия проводится под защитой организма комплексом витаминов А, С, Е. После окончания лучевой терапии у всех больных наблюдается анальгетический эффект, что позволяет отказаться от наркотических и в большинстве случаев - от ненаркотических анальгетиков. Однако лечение сопровождается местной лучевой реакцией. РАР-схема химиотерапии, хотя и эффективна, однако, ее отличает высокая токсичность. В 35,7% случаев лейкопения была причиной отказа от химиотерапии или снижения доз химиопрепаратов. Основным дозолимитирующим фактором является миелодепрессия.

Кроме того, нефротоксичность препаратов, содержащих платину, значительно сужает показания к проведению консервативного лечения рака поджелудочной железы по описанной схеме.

Целью изобретения является улучшение непосредственных результатов, проявляющееся в уменьшении размеров нерезектабельной опухоли поджелудочной железы, анальгезирующем эффекте и снижении осложнений, сопровождающих лучевую терапию и химиотерапию - высокой токсичности, общих и местных лучевых реакций, что позволяет провести лечение у всего контингента больных нерезектабельным раком поджелудочной железы.

Поставленная цель достигается тем, что после диагностической лапаротомии или паллиативной операции и невозможности проведения радикальной операции проводят ДГТ на поджелудочную железу с нерезектабельной опухолью с последующей аутогемохимиотерапией. Дистанционная гамма-терапия проводится в индивидуальном режиме в зависимости от размера опухоли и распространенности процесса, при небольших размерах опухоли двухосевым или одноосевым секторным вращением, и в статическом многопольном режиме при размерах опухоли свыше 10 см, разовой очаговой дозой 4 Гр дробно, 2 раза в сутки по 2 Гр с интервалом 4-5 часов, до суммарной очаговой дозы 24-28 Гр, курс возобновляют после 2-недельного перерыва до подведения суммарной очаговой дозы 52-56 Гр. Через 2-3 недели проводят аутогемохимиотерапию: в первый день забирают кровь в количестве 240 мл в 3 флакона по 80 мл, в первый флакон вводят 5-фторурацил 600 мг/м², во второй флакон раствор доксорубицина 30 мг/м², в третий флакон раствор митомицина С 10 мг/м²; флаконы инкубируют при Т +37°С в течение 45 минут и реинфузируют кровь с цитостатиками больному в указанной последовательности, в двадцать седьмой день вводят 5-фторурацил и доксорубицин, в восьмой и 36-й дни вводят 5-фторурацил, все препараты вводят по указанной выше методике; общая курсовая доза 5-фторурацила - 2400 мг/м², доксорубицина - 60 мг/м², митомицина С - 10 мг/м².

Изобретение "Способ лечения нерезектабельного рака поджелудочной железы" является новым, так как оно неизвестно из уровня медицины при лечении больных нерезектабельными опухолями поджелудочной железы, находящихся в тяжелом состоянии, при выраженном болевом синдроме.

Новизна изобретения заключается в том, что после диагностической лапаротомии или паллиативной операции и невозможности выполнить радикальное оперативное лечение проводят дистанционную гамма-терапию поджелудочной железы с нерезектабельной опухолью в индивидуальном режиме, двухосевым или одноосевым двухсекторным вращением при небольших размерах опухоли, в статическом многопольном режиме при размерах опухоли свыше 10 см, разовой очаговой дозой 4 Гр, дробно, по 2 раза в сутки с интервалом 4-5 часов, что является существенным отличительным признаком и позволяет подвести высокую разовую очаговую дозу и положительно влияет на объективность лечения при небольшом числе и выраженности лучевых реакций. Суммарную очаговую дозу доводят до 24 Гр, после чего проводят 2-недельный перерыв. После 2-недельного перерыва доводят суммарную очаговую дозу до 52-56 Гр, что по биологическому эффекту аналогично 60-68 Гр при классическом фракционировании. Через 2-3 недели проводится аутогемохимиотерапия (5-фторурацил, доксорубицин, митомицин С): в первый день вводится 5-фторурацил, доксорубицин, митомицин С, в восьмой и тридцать шестой - 5-фторурацил, в двадцать седьмой - 5-фторурацил и доксорубицин. Курсовые дозы химиопрепаратов составляют: митомицин С - 10 мг/м², доксорубицин - 60 мг/м², 5-фторутацил - 2400 мг/м². У больного производится венепункция, выполняется взятие крови во флакон со стандартным консервантом. Кровь забирается в количестве 240 мл в 3 флакона по 80 мл. В первый флакон с аутокровью вводится 5-фторурацил из расчета 600 мг/м², во второй флакон - раствор доксорубицина в дозе 30 мг/м², в третий флакон - раствор митомицина С в дозе 10 мг/м². Далее флаконы инкубируются при температуре 37°С в течение 45 минут, после чего производится реинфузия крови с цитостатиками в указанной последовательности. Последующие введения химиопрепаратов осуществляются по аналогичной методике в дозах, указанных выше.

Такое сочетание гамма-терапии с аутогемохимиотерапией дает возможность уменьшить распространенность опухоли поджелудочной железы, снизить осложнения лучевой и химиотерапии - высокую токсичность, миелодепрессию, обеспечивает возможность проведения курса лечения без перерыва по поводу осложнений.

Изобретение "Способ лечения нерезектабельного рака поджелудочной железы" является промышленно применимым, так как может быть использовано в здравоохранении, в научно-исследовательских онкологических институтах, онкодиспансерах и других медицинских учреждениях, занимающихся лечением онкологических больных.

"Способ лечения нерезектабельного рака поджелудочной железы" выполняется следующим образом. Через 10-14 дней после диагностической лапаротомии или паллиативной операции начинается дистанционная гамма-терапия на поджелудочную железу. Топометрическая подготовка проводится при помощи ультразвукового сканирования, рентгено-компьютерной томографии, а также наложением рентгенконтрастных клипс по периферии опухоли и железы. Облучение осуществляется на аппарате "Рокус М". Учитывая частое (до 25%) развитие мультицентрического рака, а также тотального поражения поджелудочной железы (до 40%), в зону лучевого воздействия включается вся железа. При небольших размерах опухоли применяется методика двухосевого или одноосевого двухсекторного вращения, что позволяет максимально приблизить конфигурацию области 80%-ной изодозы к конфигурации поджелудочной железы при максимальном щажении окружающих здоровых тканей. При размерах опухоли, превышающих 10 см, облучение начинается в статическом многопольном режиме с последующим изменением режима по мере уменьшения размеров опухоли.

Разовая очаговая доза 4 Гр подводится дробно, по 2 Гр 2 раза в сутки с интервалом 4-5 часов. Такая методика позволяет подвести высокую разовую очаговую дозу и положительно влияет на объективность лечения при небольшом числе и выраженности лучевых реакций, позволяет уменьшить продолжительность лечения. После подведения суммарной очаговой дозы 24-28 Гр делается перерыв 2 недели, после чего лучевая терапия возобновляется до подведения суммарной очаговой дозы 52-56 Гр, что по биологическому эффекту аналогично 60-68 Гр при классическом фракционировании.

Через 2-3 недели проводится аутогемохимиотерапия (5-фторурацил, доксорубицин, митомицин С): в первый день вводится 5-фторурацил, доксорубицин, митомицин С, в восьмой и тридцать шестой - 5-фторурацил, в двадцать седьмой - 5-фторурацил и доксорубицин. Курсовые дозы химиопрепаратов составляют: митомицин С - 10 мг/м², доксорубицин - 60 мг/м², 5-фторурацил - 2400 мг/м². У больного производится венепункция, выполняется взятие крови во флакон со стандартным консервантом (нами применяется раствор “Глюгицир”). Кровь забирается в количестве 240 мл в 3 флакона по 80 мл. В первый флакон с аутокровью вводится 5-фторурацил из расчета 600 мг/м². Во второй флакон - раствор доксорубицина в дозе 30 мг/м². В третий флакон - раствор митомицина С в дозе 10 мг/м². Далее флаконы инкубируются при температуре 37°С в течение 45 минут, после чего производится реинфузия крови с цитостатиками в указанной последовательности. На 8-й день забирают 80 мл крови больного во флакон с консервантом, вводят во флакон 5-фторурацил 600 мг/м², инкубируют аутокровь с цитостатиком в течение 45 минут при температуре 37°С и вводят пациенту. На 28-й день проводят забор 160 мл крови больного в 2 флакона со стандартным консервантом по 80 мл в каждый флакон. В первый флакон вводится 5-фторурацил 600 мг/м², по второй флакон - раствор доксорубицина из расчета 30 мг/м². Флаконы инкубируются при температуре 37°С в течение 45 минут, и кровь с растворенными в ней химиопрепаратами реинфузируется в указанной последовательности. На 36-й день проводится забор крови больного в количестве 80 мл во флакон со стандартным консервантом; во флакон с аутокровью вводят 5-фторурацил в дозе 600 мг/м², инкубируют в течение 45 минут при температуре 37°С и вводят больному.

Примером конкретного выполнения "Способа нерезектабельного рака поджелудочной железы" может служить выписка из истории болезни.

Пример 1. Больной Б., 1937 года рождения, история болезни №12793/н, поступил в торакоабдоминальное отделение Ростовского научно-исследовательского онкологического института 09.09.01 года с явлениями механической желтухи. Первым этапом оперативного лечения 10.09.01 года проведена операция холецистостомия; при ревизии брюшной полости выявлена опухоль поджелудочной железы. Больной выписан для купирования явлений механической желтухи и возможности последующего проведения радикальной операции.

10.11.01 года повторное поступление в торакоабдоминальное отделение Ростовского научно-исследовательского онкологического института. При поступлении явления механической желтухи отсутствуют, однако, больного беспокоят постоянные боли в эпигастрии, усиливающиеся при физической нагрузке, потеря в весе на 10 кг за 2 месяца, отсутствие аппетита, слабость. 12.11.01 года больной взят на второй этап оперативного лечения. При лапаротомии выявлена опухоль поджелудочной железы размером около 6х6 см, плотная, бугристая, прорастающая чревный ствол и сосуды гепатодуоденальной связки, метастатическое поражение лимфатических узлов по верхнему и нижнему краю поджелудочной железы. Случай признан нерезектабельным. Взят лимфатический узел на гистологический анализ. Выполнена гастроэнтеростомия с межкишечным брауновским соустьем.

При гистологическом анализе полученного при биопсии лимфатического узла получен ответ - метастаз аденокарциномы (гистологический анализ №624379).

Послеоперационный период проходил без особенностей. 26.11.01 года больной переведен в радиологическое отделение Ростовского научно-исследовательского онкологического института. При осмотре состояние больного средней степени тяжести. Язык обложен белым налетом. Живот мягкий, умеренно болезненный в области послеоперационного рубца. При глубокой пальпации в эпигастральной области определяется плотное, болезненное объемное образование до 8 см в диаметре. Индекс Карновского 20-30%.

26.11.01 г. выполнено ультразвуковое исследование органов брюшной полости (Фиг.1). На сонограмме поджелудочная железа увеличена в размерах, эхоструктура неоднородная. В проекции головки и тела поджелудочной железы гипоэхогенное образование размерами 7,5×5,6 см, кровоснабжение опухоли периферическое, аваскулярное.

В общем анализе крови от 26.11.01 г.: гемоглобин 112 г/л, эритроциты 3,9×10¹², цветной показатель 0,85, лейкоциты 4,1×10⁹, лейкоцитарная формула: палочкоядерные - 5%, сегментоядерные - 68%, эозинофилы - 1%, лимфоциты - 22%, моноциты - 4%.

В биохимическом анализе крови от 26.11.01 г.: глюкоза 4,7 ммоль/л, мочевина 4,0 ммоль/л, общий белок 66 г/л, билирубин свободный 11 ммоль/л, связанный не определяется, креатинин 109 ммоль/л, амилаза 9,8 ЕД, аланинаминотрансфераза 1,2 ммоль/л, щелочная фосфатаза 41,2 ЕД, тимоловая проба 1 ЕД.

Больному проведена дистанционная гамма-терапия на поджелудочную железу в режиме биаксиальной ротации на аппарате Рокус М 27.11.01 - 08.01.02 г. расщепленным курсом. Условия облучения: сектор 80-180°, время 179 с, сектор 330-210°, время 173 с. Разовая очаговая доза 4 Гр подводилась с суточным дроблением, по 2 Гр×2 раза в сутки с интервалом 4-5 часов. Суммарная очаговая доза составила 56 Гр (64 Гр по ВДФ).

По окончании лучевой терапии болевой синдром полностью купирован, аппетит отсутствует, отмечается умеренная тошнота, диарея до 2 раз в сутки, лейкопения II степени, не требующие медикаментозной коррекции.

Общий анализ крови от 08.01.2002 г.: гемоглобин 102 г/л, эритроциты 3,7×10¹², цветной показатель 0,8, лейкоциты 2,8×10⁹, лейкоцитарная формула: палочкоядерные - 7%, сегментоядерные - 56%, эозинофилы - 2%, лимфоциты - 27%, моноциты - 8%.

Биохимический анализ крови от 08.01.2002: глюкоза 5,0 ммоль/л, мочевина 4,0 ммоль/л, общий белок 66 г/л, билирубин свободный 8,5 ммоль/л, связанный не определяется, креатинин 113,8 ммоль/л, амилаза 7,6 ЕД, аланинаминотрансфераза 0,4 ммоль/л, щелочная фосфатаза 41,2 ЕД, тимоловая проба 1,4 ЕД.

Больной выписан с последующей явкой для проведения аутогемохимиотерапии.

23.02.2002 г.: явка на контрольное обследование. Больной жалоб не предъявляет. Состояние удовлетворительное. Прибавка в весе 5 кг.

Объективно: язык чистый, влажный, живот мягкий, безболезненный, объемное образование в эпигастральной области не определяется. Стул, диурез нормальный. Индекс Карновского 70-80%.

24.02.2002 - 21.03.2002 г. в амбулаторных условиях проведен курс аутогемохимиотерапии. Суммарно дозы введенных химиопрепаратов: 5-фторурацил 4000 мг, доксорубицин 100 мг, митомицин С 12 мг. Отмечены побочные реакции в виде снижения аппетита, тошноты, рвоты I степени в первый день аутогемохимиотерапии, лейкопении II степени, не требующих медикаментозной коррекции и купирующихся самостоятельно после завершения аутогемохимиотерапии.

В общем анализе крови от 22.03.2002 г.: гемоглобин 102 г/л, эритроциты 3,7×10¹², цветной показатель 0,8, лейкоциты 3,5×10⁹, лейкоцитарная формула: палочкоядерные - 15%, сегментоядерные - 64%, эозинофилы - 1%, лимфоциты -12%, моноциты - 8%.

Биохимический анализ крови от 22.03.2002: глюкоза 4,4 ммоль/л, мочевина 6,1 ммоль/л, общий белок 70 г/л, билирубин свободный 8,5 ммоль/л, связанный не определяется, креатинин 102,1 ммоль/л, амилаза 6,7 ЕД, аланинаминотрансфераза 0,4 ммоль/л, щелочная фосфатаза 41,2 ЕД, тимоловая проба 1,2 ЕД.

3.04.2002 г. выполнено ультразвуковое исследование органов брюшной полости (Фиг.2). На сонограмме поджелудочная железа деформирована в области головки, увеличена в размерах. Опухоль головки гипоэхогенная размерами 3,28×3,89. Кровоснабжение опухоли периферическое, аваскулярное. Интенсивность кровотока гиповаскулярная в периферических зонах.

Больной находится под наблюдением в течение 3 месяцев без признаков прогрессирования заболевания, активен, обслуживает себя самостоятельно, болевой синдром отсутствует. Индекс Карновского 70-80%.

Технико-экономическая эффективность "Способа лечения нерезектабельного рака поджелудочной железы" заключается в том, что сочетанное воздействие дистанционной гамма-терапии и аутогемохимиотерапии способствует:

- полной и частичной резорбции опухоли,

- уменьшению и исчезновению болевого синдрома,

- улучшению общего состояния больных и состояния обменных процессов,

- снижению числа и степени выраженности лучевых реакций,

- снижению токсичности химиотерапии,

- улучшению качества жизни больных,

- сокращению сроков пребывания больных в стационаре.

Формула изобретения

Способ лечения нерезектабельного рака поджелудочной железы, включающий дистанционную гамма-терапию, полихимиотерапию, отличающийся тем, что дистанционную гамма-терапию на поджелудочную железу проводят в индивидуальном режиме, в зависимости от размера опухоли: при небольших размерах опухоли - двухосевым или одноосевым двухсекторным вращением, а при размерах опухоли свыше 10 см - в статическом многопольном режиме; при этом разовую очаговую дозу 4 Гр подводят дробно, по 2 Гр 2 раза в сутки с интервалом 4-5 ч, до суммарной очаговой дозы 24-28 Гр; курс возобновляют после двухнедельного перерыва до подведения суммарной очаговой дозы 52-56 Гр; через 2-3 недели проводят аутогемохимотерапию: выполняют взятие крови в количестве 240 мл по 80 мл в 3 флакона со стандартным консервантом, в первый день в первый флакон с аутокровью вводят 5-фторурацил из расчета 600 мг/м², во второй флакон - раствор доксорубицина в дозе 30 мг/м², в третий флакон - раствор митомицина С в дозе 10 мг/м², флаконы инкубируют при температуре 37°С в течение 45 мин, после чего производят реинфузию крови с цитостатиками в указанной последовательности; на 8-й день забирают 80 мл крови больного во флакон с консервантом, вводят во флакон 5-фторурацил 600 мг/м², инкубируют аутокровь с цитостатиком в течение 45 мин при температуре 37°С и вводят пациенту; на 27-й день проводят забор 160 мл крови больного в 2 флакона со стандартным консервантом по 80 мл в каждый флакон, в первый флакон вводят 5-фторурацил 600 мг/м², во второй флакон - раствор доксорубицина из расчета 30 мг/м², флаконы инкубируют при температуре 37°С в течение 45 мин, и кровь с растворенными в ней химиопрепаратами реинфузируют в указанной последовательности; на 36-й день проводят забор крови больного в количестве 80 мл во флакон со стандартным консервантом, во флакон с аутокровью вводят 5-фторурацил в дозе 600 мг/м², инкубируют в течение 45 мин при температуре 37°С и вводят больному; при этом курсовые дозы химиопрепаратов составляют: митомицина С - 10 мг/м², доксорубицина - 60 мг/м², 5-фторурацила - 2400 мг/м².

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2