Быстро распадающиеся гранулы на основе хитозана

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к пористым быстро распадающимся содержащим действующее вещество гранулам на основе хитозана или основного производного хитозана, изготовленным капельным способом, в котором водный раствор или дисперсию хитозана или основного производного хитозана. одно или несколько действующих вещества, возможные дополнительные вспомогательные действующие вещества и кислоту по каплям подают в охлаждающую жидкость с максимальной температурой -5°С, в результате чего раствор или дисперсия затвердевает в виде капель, и в котором затвердевшие капли или гранулы отделяют и сушат. Изобретение служит для изготовления лекарственных или диагностических средств, не содержащих в качестве носителя желатина или коллагена. 2 с. и 14 з.п. ф-лы.

 

Изобретение относится к изготовлению быстро распадающихся носителей действующего вещества в виде частиц. В частности, изобретение относится к способу изготовления пористых содержащих действующее вещество гранул для перорального применения на основе хитозана или основного производного хитозана. Кроме того, изобретение относится к гранулам на основе хитозана, полученным таким способом, и их применению для изготовления лекарственных препаратов и диагностических веществ.

Носители действующего вещества в виде частиц широко распространены в фармацевтической промышленности. Они имеют меньший вес и являются более компактными по сравнению с другими средствами перорального применения, такими как жидкие лекарственные формы, а также отличаются более высокой химической стабильностью и позволяют более точно дозировать их. Преимущество препаратов на основе множества частиц, таких как гранулы, над препаратами в “единичной форме”, такими как таблетки, заключается в более высокой воспроизводимости их поведения, прежде всего в случае воздействия на них физиологических факторов, подверженных значительным изменениям. Это объясняется тем, что при приеме большого числа гранул их поведение в целом развивается согласно статистическим моделям в пределах среднего математического ожидания, а влияние отдельных резко выделяющихся значений не настолько велико, как в случае с таблетками.

Известно большое число материалов носителей, применяющихся при изготовлении гранул. Обычно они представляют собой биологически совместимые вещества с различными химическими, физико-химическими и механическими свойствами. В частности, их выбор зависит от технических, экономических и регулирующих факторов, например от совместимости материала носителя с действующим веществом (-ами), способности распадаться и растворяться, стабильности препарата, стоимости сырья, обрабатываемости, разрешения регулятивного органа на пероральное применение и т.д.

Помимо гранул, применяемых в препаратах с контролируемым высвобождением действующего вещества, также известны быстро распадающиеся гранулы, способные быстро высвобождать содержащееся в них действующее вещество. Соответствующие лекарственные формы на их основе, также известные как сильнодействующие формы, являются особо предпочтительными в случае спорадически встречающихся показаний, при которых фармакологическое действие должно происходить как можно быстрее. Их примерами являются болеутоляющие, противокашлевые, противоаллергические, противоастматические, противостенокардические и другие средства. Вещество носителя в таких препаратах обычно является гидрофильным или растворимым в воде, за счет чего обеспечивается требуемая способность распадаться. Тем не менее, такая способность также зависит от таких дополнительных факторов, как наличие так называемых агентов, вызывающих дезинтеграцию, т.е. веществ, способных быстро поглощать воду и сильно набухать, либо как можно большей эффективной поверхности.

Гранулы с большей наружной поверхностью имеют небольшой размер. С целью обеспечить эффективное разложение поверхность должна быть смачиваемой, что обеспечивается за счет выбора материала носителя или добавления смачивающих веществ. В качестве альтернативы поверхность может быть увеличена за счет высокой пористости. В таком случае диаметр частиц играет лишь второстепенную роль.

В патенте ФРГ 4201172 С1 описаны гранулы, в качестве действующего вещества содержащие экстракт алоэ вера, а в качестве носителя желатин или коллаген, при этом коллаген предпочтительно растворим в холодной воде.

В качестве носителя также могут использоваться дополнительные вещества, например декстран, сахар, спирт, глицин или поливинилпирролидон. Для получения может использоваться капельный способ, например, с помощью устройства, раскрытого в патенте ФРГ 3711169 А1, в котором гранулы получают путем затвердения капель в охлаждающей жидкости, предпочтительно в жидком азоте. В результате последующей сублимационной сушки получают требуемый конечный продукт, обладающий высокой пористостью и скоростью разложения.

В патенте ФРГ 4201173 А1 также раскрыты такие гранулы, которые, однако, содержат производное дигидропиридина в качестве действующего вещества.

При получении таких криогранул на основе желатина используется давно известная применимость материала носителя для сублимационной сушки с целью изготовления пористых изделий. В частности, в Германии продаются изделия такого рода для перорального (например, Imodium®, полученные сублимационной сушкой лингвальные таблетки или ламеллы фирмы Janssen-Cilag) и парентерального (например, сухой Mumpsvax®) применения.

Недостатком таких препаратов, содержащих желатин или коллаген, является тот факт, что на их эффективность отрицательно влияют опасения пациентов, связанные с опасностью инфицирования BSE. В связи с этим многие пациенты и врачи предпочитают не содержащие желатин препараты.

Таким образом, задачей настоящего изобретения является создание способа изготовления пористых быстро распадающихся гранул без использования желатина, коллагена или их производных. Дополнительной задачей изобретения является создание не содержащих желатин и коллаген пористых быстро распадающихся гранул, служащих в качестве носителя действующего вещества при изготовлении лекарственных и диагностических средств.

Указанная цель достигается в настоящем изобретении посредством способа по п.1.

Было установлено, что с помощью капельного способа, в котором в качестве носителя действующего вещества используется водная дисперсия хитозана или основного производного хитозана, а также соблюдаются другие положения по п. 1, возможно получить криогранулы или гранулы, высушенные сублимационным способом, качество которых сравнимо с качеством известных из техники гранул, содержащих желатин.

Гранулы согласно настоящему изобретению представляют собой твердые частицы сферической или почти сферической формы диаметром от около 0,1 до 6 мм. Разовая доза фармацевтического препарата на основе гранул состоит из множества таких гранул, которые быстро распадаются, т.е. не являются гранулами с замедленным, отсроченным, регулируемым или изменяемым высвобождением действующего вещества. Несмотря на то, что скорость высвобождения действующего вещества не может быть приравнена к скорости распада гранул, тем не менее, эти два процесса взаимосвязаны, в связи с чем быстро распадающиеся препараты применяют в тех случаях, когда с целью создания сильнодействующей лекарственной формы требуется как быстрое высвобождение действующего вещества, так и быстрое начало его действия. Обычно такие препараты распадаются в физиологических жидкостях в течение нескольких минут. Кроме того, гранулы являются пористыми, т.е. имеют внутреннюю поверхность, площадь которой сравнима с площадью их наружной поверхности.

Способ изготовления гранул согласно настоящему изобретению отличается наличием последовательности стадий, в число которых при необходимости специалисты в данной области техники могут включить дополнительные стадии, осуществляемые до, между или после стадий описанного способа.

На первой стадии осуществления способа получают водный растров или дисперсию, в которой хитозан или основное производное хитозана, одно или несколько действующих веществ, дополнительные вспомогательные вещества и кислота находятся преимущественно в растворенном виде, т.е. их нерастворенная часть существенно меньше растворенной части. В частности, это относится к хитозану или основному производному хитозана, применяемому в качестве носителя действующего вещества гранул. Однако в случае применения хитозана в виде суспензии гранулы не будут обладать достаточной когезией.

Подобно большей части биополимеров, у хитозана, который сам по себе является производным, в частности продуктом частичного деацетилирования природного полимера хитина, различными способами могут быть получены производные, обладающие измененными химическими и физико-химическими свойствами. Основное производное хитозана представляет собой полимер, полученный из хитозана путем видоизменения его химических, биологических или физических свойств, однако подобно хитозану обладающий множеством положительных зарядов. В результате таких изменений число положительных зарядов может быть меньше, чем у исходного полимера. По этой же причине в молекуле производного могут присутствовать отрицательные заряды. Для достижения цели настоящего изобретения может применяться любое биосовместимое производное хитозана при условии, что оно в целом обладает положительным зарядом либо число его положительных зарядов превышает число отрицательных зарядов. Предпочтительными являются производные хитозана, полученные в результате ацетилирования.

В число предпочтительных видов не подвергнутого изменению хитозана входят хитозаны с молярной массой свыше 40000 единиц, а особо предпочтительными являются хитозаны с молярной массой свыше 75000 единиц. В предпочтительном варианте осуществления применяется не подвергнутые изменению хитозаны, степень ацетилирования которых составляет от 10 до 50%, а особо предпочтительны хитозаны со степенью ацетилирования от 20 до 45%.

Преимущество хитозана или его производных заключается в том, что данные биополимеры обладают особо высокой биологической переносимостью и их несложно получить из хитина, являющегося дешевым и широкодоступным сырьем и исключающего опасность инфицирования BSE.

Несмотря на то что хитозан преимущественно не растворяется в воде, его растворимость заметно повышается при изменении уровня рН в сторону кислотности. Таким образом, для обеспечения необходимой концентрации полимера, требуется получить раствор или дисперсию, одновременно используя кислоту. Для облегчения последующего удаления кислоты из гранул было установлено, что кислота должна иметь низкую точку кипения, а именно предпочтительно не выше 140°С, более предпочтительно не выше 130°С, еще более предпочтительно не выше 100°С, особо предпочтительно не выше 80°С, как, например, у хлористого водорода, бромистого водорода, трифторуксусной кислоты, муравьиной кислоты и уксусной кислоты. Также могут применяться кислоты, образующие имеющую низкую точку кипения двоичную азеотропную смесь с водой, такую как уксусная или пропионовая кислота. Предпочтительно она является биосовместимой кислотой, однако возможно применять и кислоту с меньшей переносимостью при условии ее полного удаления впоследствии из гранул. Данное условие сложнее выполнить применительно к кислотам, точка кипения которых близка к точке кипения воды или превышает ее, поскольку при этом требуется более интенсивный режим сушки, способный привести к пересушиванию изделия и разложению действующего вещества. По этой причине чувствительные к сушке сушат при пониженном давлении или методом сублимации.

В наиболее общем смысле действующее вещество представляет собой вещество, применяемое с целью оказания фармакологического действия в организме человека или животного или на такой организм. Кроме того, данный термин включает в себя вещества, применяемые в диагностических целях.

В растворе или дисперсии могут также дополнительно присутствовать вспомогательные фармацевтические вещества, известные специалистам в данной области техники. В их число могут, в частности, входить дополнительные полимерные или неполимерные вещества носителя, а также стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, активаторы распада, антиоксиданты, красители, пигменты, отдушки, подсластители или другие улучшающие вкус вещества, связующие вещества, и т.д.

На последующей стадии осуществления способа водный раствор или дисперсию по каплям подают в охлаждающую жидкость с температурой не более -5°С, где она затвердевают в виде отдельных капель. Такие капли можно получить, в частности, с помощью устройства типа пипетки, иглы или распылителя, через который под давлением подают водный раствор или дисперсию. При падении капли обычно проходят через воздушную или защитную газовую фазу и приобретают сферическую форму, которую они сохраняют после их погружения в охлаждающую жидкость, где они затвердевают в виде капель, имеющих форму шара или близкую к ней. Варьируя ряд известных специалистам в данной области техники параметров, например плотности и удельной вязкости водной фазы, формы, диаметра, межфазного натяжения в устройстве капельной подачи и т.д., можно получать капли различного размера. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения капли имеют размер от 0,3 до 5 мм. Размер капель решающим образом влияет на размер гранул, получаемых согласно предложенному способу, несмотря на то что эти две величины не следует приравнивать друг к другу. Как правило, наиболее вероятный размер капель немного превышает наиболее вероятный размер гранул.

Для обеспечения немедленного затвердевания температуру охлаждающей жидкости необходимо постоянно поддерживать на уровне ниже 0°С, а для выполнения задачи изобретения не выше -5°С. Предпочтительным является вариант осуществления изобретения, в котором применяется охлаждающая жидкость с температурой ниже -15°C. Особо предпочтительными являются охлаждающие жидкости, представляющие собой полученные методом сублимационной сушки инертные сжиженные газы или газовые смеси, например жидкий воздух или жидкий азот. Такой вариант осуществления вероятнее всего обеспечит немедленное затвердевание водного раствора или дисперсии после ее погружения в охлаждающую жидкость. Кроме того, охладители такого рода очень просто и практически полностью могут быть удалены из изделия.

На дополнительной стадии осуществления способа затвердевшие капли, теперь представляющие собой гранулы, отделяют друг от друга. Эту операцию осуществляют различными способами в зависимости от конфигурации устройства капельной подачи и охлаждающего устройства. Одним из простых способов является подача охлаждающей жидкости, содержащей гранулы, через фильтр грубой очистки, в процессе чего происходит одновременная сортировка гранул по размерам. Гранулы согласно изобретению, полученные описанным способом, имеют размер от около 0,3 до 5 мм. Предпочтительно диаметр гранул составляет от 0,8 до 3 мм.

На дополнительной стадии осуществления способа отделенные таким способом гранулы сушат. С учетом высокого содержания воды температура при отделении и сушке гранул при нормальном давлении не должна превышать примерно 0°С. Тем не менее, рекомендуется и является предпочтительным согласно настоящему изобретению осуществлять сублимационную сушку при пониженном давлении, за счет чего удаление воды из гранул улучшается также при несколько более высоких температурах путем сублимации, благодаря чему получают гранулы с высокопористой структурой. Соответствующие установки и параметры процесса известны специалистам в данной области техники.

Помимо раскрытого способа изготовления изобретение также относится к гранулам, полученным таким способом. В соответствии с вышеизложенным, такие гранулы представляют собой сферические пористые быстро распадающиеся частицы с предпочтительным диаметром от 0,3 до 5 мм, особо предпочтительным от 0,8 до 3 мм. Кроме того. их состав выбирают таким образом, что согласно предпочтительному варианту осуществления они обладают поверхностным зарядом, составляющим в пересчете на дзета-потенциал в пределах от +0,5 до +50 мВ. Наличие такого поверхностного заряда связано с тем, что веществом носителя гранул преимущественно является хитозан или основное производное хитозана.

Для облегчения обращения с гранулами и упрощения их применения гранулы могут выпускаться в виде доз, заключенных в твердые капсулы из желатина или аналогичные твердые капсулы из крахмала или других полимеров.

Несмотря на широкое применение в этих целях твердых капсул из желатина, с учетом упомянутой выше проблемы BSE, более предпочтительным может являться иной материал для капсул, например крахмал, не оказывающий воздействия на сами капсулы.

В качестве альтернативы приему в виде твердых капсул возможен также прием в виде растворимого препарата. В таком случае гранулы, находящиеся в емкости, содержащей множество доз, либо в виде доз, упакованных в маленькие пакеты, помещают в воду или иную жидкость, в которой они распадаются, образуя готовый к употреблению препарат в виде напитка. В случае такой формы применения, но также и в случае использования твердых капсул гранулы согласно настоящему изобретению необходимо смешивать с дополнительными вспомогательными веществами, влияющими, например, на текучесть, адгезионную способность, стабильность и т.д. гранул. При этом с целью получения лекарственного или диагностического средства гранулы согласно настоящему изобретению могут быть подвергнуты любой дополнительной обработке.

1. Способ изготовления капельным путем пористых, быстро распадающихся, содержащих действующее вещество гранул на основе хитозана или основного производного хитозана, отличающийся тем, что a) получают водный раствор или дисперсию, в которой хитозан или основное производное хитозана, одно или несколько действующих веществ, кислота с точкой кипения не выше 140°С, возможные дополнительные вспомогательные вещества преимущественно присутствуют в виде раствора, b) водный раствор или дисперсию по каплям подают в охлаждающую жидкость с максимальной температурой -5°С, где она затвердевает в виде капель; c) затвердевшие капли или гранулы отделяют и d) сушат, а кислоту удаляют из гранул.

2. Способ изготовления пористых, быстро распадающихся, содержащих действующее вещество гранул по п.1, отличающийся тем, что сушку отделенных гранул осуществляют методом сублимации.

3. Способ изготовления пористых, быстро распадающихся, содержащих действующее вещество гранул по п.1, отличающийся тем, что температура охлаждающей жидкости менее -15°С.

4. Способ изготовления пористых, быстро распадающихся, содержащих действующее вещество гранул по п.1, отличающийся тем, что охлаждающая жидкость представляет собой сжиженный газ или сжиженную газовую смесь.

5. Способ изготовления пористых, быстро распадающихся, содержащих действующее вещество гранул по п.1, отличающийся тем, что охлаждающая жидкость представляет собой жидкий воздух или жидкий азот.

6. Способ изготовления пористых, быстро распадающихся, содержащих действующее вещество гранул по п.1, отличающийся тем, что диаметр капель составляет от 0,3 до 5 мм.

7. Способ изготовления пористых, быстро распадающихся, содержащих действующее вещество гранул по п.1, отличающийся тем, что молярная масса хитозана или производного хитозана превышает 40 000.

8. Способ изготовления пористых, быстро распадающихся, содержащих действующее вещество гранул по п.1, отличающийся тем, что молярная масса хитозана или производного хитозана превышает 75 000.

9. Способ изготовления пористых, быстро распадающихся, содержащих действующее вещество гранул по п.1, отличающийся тем, что степень ацетилирования хитозана или производного хитозана составляет от 10 до 50%.

10. Способ изготовления пористых, быстро распадающихся, содержащих действующее вещество гранул по п.1, отличающийся тем, что степень ацетилирования хитозана или производного хитозана составляет от 20 до 45%.

11. Способ изготовления пористых, быстро распадающихся, содержащих действующее вещество гранул по п.1, отличающийся тем, что основное производное хитозана представляет собой ацилированный хитозан.

12. Пористые, быстро распадающиеся, содержащие действующее вещество гранулы на основе хитозана или основном производном хитозана, отличающиеся тем, что такие гранулы изготавливают способом по п.1.

13. Пористые, быстро распадающиеся, содержащие действующее вещество гранулы по п.12, отличающиеся тем, что их дзета-потенциал находится в пределах от +0,5 до +50 мВ.

14. Пористые, быстро распадающиеся, содержащие действующее вещество гранулы по п.12, отличающиеся тем, что их средний диаметр составляет от 0,3 до 5 мм.

15. Пористые, быстро распадающиеся, содержащие действующее вещество гранулы по п.12, отличающиеся тем, что их средний диаметр составляет от 0,8 до 3 мм.

16. Пористые, быстро распадающиеся, содержащие действующее вещество гранулы по п.12, отличающиеся тем, что гранулы находятся в твердой капсуле.