Способ борьбы с конкретными насекомыми-вредителями путем нанесения антраниламидных соединений

Описывается способ борьбы с чешуекрылыми, равнокрылыми, полужесткокрылыми, трипсами и с жесткокрылыми насекомыми-вредителями, путем контактирования указанных насекомых или окружающей их среды с артроподицидно эффективным количеством соединения формулы I, его N-оксида или сельскохозяйственно-приемлемой соли, эффективным против членистоногих, в которой А и В независимо представляют О или S; R¹, R² представляют собой Н, C₁-С₆алкил; R³ обозначает Н, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил или С₃-С₆циклоалкил, каждый из которых может быть замещен; R⁴ представляет собой Н, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкинил, C₁-С₆галогеналкил, CN, галоген, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄галогеналкокси, NO₂; R⁵ обозначает Н, С₁-С₆алкил, C₁-С₆галогеналкил, С₁-С₄гидроксиалкил, СО₂R¹⁰, C(О)NR¹⁰R¹¹, галоген или С₁-С₄алкокси; R⁶ обозначает Н, C₁-С₆алкил, С₁-С₆галогеналкил; R⁷ представляет собой C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, C₁-С₆галогеналкил или фенильное кольцо, бензильное кольцо или 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, нафтильную циклическую систему или 8- или 10-членную конденсированную гетеробициклическую систему. Описывается также соединение формулы I и соединение бензоксазина формулы 10. Данные соединения эффективны в отношении беспозвоночных вредителей в сельском хозяйстве. 3 н. и 19 з.п. ф-лы, 13 табл.

 

Настоящее изобретение относится к способу использования некоторых антраниламидов, их N-оксидов, сельскохозяйственно-приемлемых солей и композиций для борьбы с беспозвоночными вредителями в сельском хозяйстве и в областях, не относящихся к сельскому хозяйству.

Борьба с беспозвоночными вредителями имеет очень важное значение для выращивания высокоурожайных культур. Ущерб, наносимый беспозвоночными вредителями во время выращивания и хранения сельскохозяйственных культур, может приводить к значительному снижению продуктивности и, тем самым, к повышению стоимости продукта для потребителя. Важное значение также имеет борьба с беспозвоночными вредителями лесов, тепличных культур, декоративных растений, культур, выращиваемых в питомниках, при хранении пищевых продуктов и волокон; с вредителями, поражающими крупный рогатый скот, с бытовыми вредителями и с насекомыми, приносящими вред здоровью человека и животных. Для этих целей имеется множество коммерчески доступных продуктов, однако, необходимость в получении новых соединений, которые являются еще более эффективными, менее дорогостоящими, менее токсичными и более безопасными для окружающей среды, или обладают другими механизмами действия, остается актуальной.

В NL 9202078 описаны производные N-ацилантраниловой кислоты формулы i, используемые в качестве инсектицидов:

где Х представляет собой прямую связь;

Y представляет собой Н или С₁-С₆ алкил;

Z представляет собой NH₂, NH(С₁-С₃алкил) или N(С₁-С₃алкил)₂; и

R¹-R⁹ независимо представляют Н, галоген, С₁-С₆алкил, фенил, гидрокси, С₁-С₆алкокси или С₁-С₇ацилокси.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к способу борьбы с чешуекрылыми, равнокрылыми, полужесткокрылыми, трипсами и с жесткокрылыми насекомыми-вредителями, предусматривающему контактирование указанных насекомых или окружающей их среды с определенным количеством соединения формулы I, его N-оксидов или сельскохозяйственно-приемлемой соли, эффективным против членистоногих:

где А и В независимо представляют О или S;

R¹ представляет собой Н, С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкоксикарбонил или С₂-С₆алкилкарбонил;

R² представляет собой Н или С₁-С₆алкил;

R³ представляет собой Н; С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С_2-С₆алкинил или С₃-С₆циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, NO₂, гидрокси, С₁-С₄алкила,

С₁-С_4-алкокси, С₁-С₄галогеналкокси, С₁-С₄алкилтио,

С₁-С₄алкилсульфинила, С₁-С₄алкилсульфонила, С₂-С₆алкоксикарбонила,

С₂-С₆алкилкарбонила, С₃-С₆триалкилсилила, фенила, фенокси,

5-членных гетероароматических колец и 6-членных гетероароматических колец;

где каждый из фенила, фенокси, 5-членного гетероароматического кольца и 6-членного гетероароматического кольца необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С₁-С₄алкила,

С₂-С₄алкенила, С₂-С₄алкинила, С₃-С₆циклоалкила,

С₁-С₄галогеналкила, С₂-С₄галогеналкенила, С₂-С₄галогеналкинила, С₃-С₆галогенциклоалкила, галогена, CN, NO₂, С₁-С₄алкокси,

С₁-С₄галогеналкокси, С₁-С₄алкилтио, С₁-С₄алкилсульфинила,

С₁-С₄алкилсульфонила, С₁-С₄алкиламино, С₂-С₈диалкиламино,

С₃-С₆циклоалкиламино, С₄-С₈(алкил)(циклоалкил)амино,

С₂-С₄алкилкарбонила, С₂-С₆алкоксикарбонила,

С₂-С₆алкиламинокарбонила, С₃-С₈диалкиламинокарбонила и

С₃-С₆триалкилсилила;

С₁-С₄алкокси; С₁-С₄алкиламино; С₂-С₈диалкиламино;

С₃-С₆циклоалкиламино; С₂-С_6-алкоксикарбонил или С₂-С₆алкилкарбонил;

R⁴ представляет собой Н, С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил,

С₂-С₆алкинил, С₃-С₆циклоалкил, С₁-С₆галогеналкил, CN, галоген,

С₁-С_4-алкокси, С₁-С₄галогеналкокси или NO₂;

R⁵ представляет собой Н, С₁-С₆алкил, С₁-С₆галогеналкил,

С₁-С₄алкоксиалкил, С₁-С₄гидроксиалкил, С(О)R¹⁰, CO₂R¹⁰, С(О)NR¹⁰R¹¹,

галоген, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄галогеналкокси, NR¹⁰R¹¹, N(R¹¹)С(О)R¹⁰,

N(R¹¹)CO₂R¹⁰ или S(О)_nR¹²;

R⁶ представляет собой Н, С₁-С₆алкил, С₁-С₆галогеналкил, галоген, CN, С₁-С₄алкокси или С₁-С₄галогеналкокси;

R⁷ представляет собой С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₆циклоалкил, С₁-С₆галогеналкил, С₂-С₆галогеналкенил, С_2-С₆галогеналкинил или С₃-С₆галогенциклоалкил; или

R⁷ представляет собой фенильное кольцо, бензильное кольцо или 5- или 6-членное гетероароматрическое кольцо, нафтильную циклическую систему или ароматическую 8-, 9- или 10-членную конденсированную гетеробициклическую систему, где каждое кольцо или циклическая система необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из R⁹;

R⁸ представляет собой Н, С₁-С₆алкил, С₁-С₆галогеналкил, галоген, С₁-С₄алкокси или С₁-С₄галогеналкокси;

и каждый из R⁹ независимо представляет собой С₁-С₄алкил,

С₂-С₄алкенил, С₂-С₄алкинил, С₃-С₆циклоалкил, С₁-С₄галогеналкил,

С₂-С₄галогеналкенил, С₂-С₄галогеналкинил, С₃-С₆галогенциклоалкил,

галоген, CN, NO₂, С₁-С_4-алкокси, С₁-С₄галогеналкокси,

С₁-С₄алкилтио, С₁-С₄алкилсульфинил, С₁-С₄алкилсульфонил,

С₁-С₄алкиламино, С₂-С₈диалкиламино, С₃-С₆циклоалкиламино,

С₄-С₈(алкил)(циклоалкил)амино, С₂-С₄алкилкарбонил,

С₂-С₆алкоксикарбонил, С₂-С₆алкиламинокарбонил,

С₃-С₈диалкиламинокарбонил или С₃-С₆триалкилсилил;

R¹⁰ представляет собой Н, С₁-С₄алкил или С₁-С₄галогеналкил;

R¹¹ представляет собой Н или С₁-С₄алкил;

R¹² представляет собой С₁-С₄алкил или С₁-С₄галогеналкил; и

n равно 0, 1 или 2.

Настоящее изобретение также относится к такому способу, в котором беспозвоночный вредитель или окружающая его среда подвергаются контакту с композицией, содержащей биологически эффективное количество соединения формулы, I или с композицией, содержащей соединение формулы I и биологически эффективное количество, по крайней мере, одного дополнительного биологически активного соединения.

Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению бензоксазинона формулы 10

где R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ определены выше в формуле I.

Соединение формулы 10 может быть использовано в качестве синтетического промежуточного соединения для получения соединения формулы I.

Подробное описание изобретения

В вышеприведенном описании, термин "алкил", используемый отдельно или в сложных словах, таких как "алкилтио" или "галогеналкил", означает алкил с прямой или разветвленной цепью, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил или различные бутильные, пентильные или гексильные изомеры. Термин "алкенил" означает алкены с прямой или разветвленной цепью, такие как 1-пропенил, 2-пропенил или различные бутенильные, пентенильные или гексенильные изомеры. Термин "алкенил" также означает полиены, такие как 1,2-пропадиенил и 2,4-гексадиенил. Термин "алкинил" означает алкины с прямой или разветвленной цепью, такие как 1-пропинил, 2-пропинил или различные бутенильные, пентинильные или гексинильные изомеры. Термин "алкинил" может также означать группы, состоящие из множества тройных связей, такие как 2,5-гексадиинил. Термин "алкокси" означает, например, метокси, этокси, н-пропилокси, изопропилокси и различные бутокси-, пентокси- и гексилоксиизомеры. Термин "алкоксиалкил" означает алкил, имеющий алкоксизаместитель. Примерами "алкоксиалкила" являются СН₃ОСН₂, СН₃ОСН₂СН₂, СН₃СН₂ОСН₂, СН₃СН₂СН₂СН₂ОСН₂ и СН₃СН₂ОСН₂СН₂. Термин "алкилтио" означает алкилтиогруппы с прямой или разветвленной цепью, такие как метилтио, этилтио и различные пропилтио-, бутилтио- и гексилтиоизомеры. Термин "циклоалкил" означает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Термин "гетероциклическое кольцо" или "система гетероциклических колец" означает кольцо или циклические системы, в которых, по крайней мере, один атом на кольце не является атомом углерода и это кольцо содержит 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, при условии, что каждое гетероциклическое кольцо содержит не более 4 атомов азота, не более 2 атомов кислорода и не более 2 атомов серы. Такое гетероциклическое кольцо может быть связано посредством любого доступного атома углерода или азота в результате замены водорода на указанном атоме углерода или азота. Термин "система ароматических циклов" означает полностью ненасыщенные карбоциклы и гетероциклы, в которых, по крайней мере, одно кольцо указанной полициклической системы является ароматическим (где термин "ароматический" означает, что для данной циклической системы выполняется правило Хюккеля). Термин "гетероароматическое кольцо" означает полностью ароматические кольца, в которых, по крайней мере, один атом кольца не является углеродом, которые содержат 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, при условии, что каждое гетероциклическое кольцо содержит не более 4 атомов азота, не более 2 атомов кислорода и не более 2 атомов серы (где "ароматический" означает, что выполняется правило Хюккеля). Такое гетероциклическое кольцо может быть связано посредством любого доступного атома углерода или азота в результате замены водорода на указанном атоме углерода или азота. Термин "ароматическая гетероциклическая система" означает полностью ароматические гетероциклы и гетероциклы, в которых по крайней мере, одно кольцо указанной полициклической системы является ароматическим (где термин "ароматический" означает, что для данной циклической системы выполняется правило Хюккеля). Термин "конденсированная гетеробициклическая система" означает циклическую систему, состоящую из двух конденсированных колец, в которых, по крайней мере, один атом кольца не является углеродом, и это кольцо может быть ароматическим или неароматическим, как определено выше.

Термин "галоген", используемый отдельно или в сложных словах, таких как "галогеналкил", означает фтор, хлор, бром или иод. Кроме того, если этот термин используется в сложных словах, таких как "галогеналкил", то указанный алкил может быть частично или полностью замещен атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или различными. Примерами галогеналкила являются F₃С, ClCH₂, CF₃СН₂ и CF₃CCl₂. Термины "галогеналкенил", "галогеналкинил", "галогеналкокси" и т.п. могут быть определены аналогично термину "галогеналкил". Примерами "галогеналкенила" являются (Cl)₂С=СНСН₂ и CF₃СН₂СН=СНСН₂. Примерами "галогеналкинила" являются НС≡CCHCl, CF₃С≡С, CCl₃С≡С и FCH₂С≡ССН₂. Примерами "галогеналкокси" являются CF₃О, CCl₃СН₂О, HCF₂СН₂СН₂О и CF₃СН₂О.

Общее число атомов углерода в группе-заместителе указано префиксом "С_i-С_j", где "i" и "j" означают числа от 1 до 8. Так, например, С₁-С₄алкилсульфонил означает метилсульфонил-бутилсульфонил; С₂алкоксиалкил означает СН₃ОСН₂; С₃алкоксиалкил означает, например, СН₃СН(ОСН₃), СН₃ОСН₂СН₂ или СН₃СН₂ОСН₂; и С₄алкоксиалкил означает различные изомеры алкильной группы, замещенной алкоксигруппой, содержащей в сумме 4 атома углерода, и примерами таких групп являются СН₃СН₂СН₂ОСН₂ и СН₃СН₂ОСН₂СН₂. В приведенном выше описании, если соединение формулы I включает гетероциклическое кольцо, то все заместители связаны с этим кольцом посредством любого доступного атома углерода или азота в результате замены водорода на указанном углероде или азоте.

Термин "необязательно замещенный одним-тремя заместителями" означает, что одно-три доступных положения могут быть замещены на указанной группе. Если группа содержит заместитель, которым может быть водород, например, R⁶, и если в качестве заместителя выбран водород, то это эквивалентно тому, что указанная группа является незамещенной.

Соединения формулы I могут существовать в форме одного или нескольких стереоизомеров. Различными стереоизомерами являются энантиомеры, диастереомеры, атропизомеры и геометрические изомеры. Следует отметить, что один стереоизомер может быть более активным и/или он может обладать более благоприятным эффективным действием, если он является преимущественным по сравнению с другим(и) стереоизомером(ами), или если он отделен от другого стереоизомера(ов). Кроме того, разделение, обогащение и/или селективное получение указанных стереоизомеров может быть осуществлено специалистом в данной области. В соответствии с этим, соединения формулы I могут присутствовать в виде смеси стереоизомеров, в виде отдельных стереоизомеров или в оптически активной форме. Аналогичным образом, соединения формулы 10 могут существовать в виде одного или нескольких стереоизомеров. Различными стереоизомерами являются энантиомеры, диастереомеры, атропизомеры и геометрические изомеры. Следует отметить, что один стереоизомер соединения формулы 10 может быть более подходящим для получения конкретного стереоизомера формулы I. Кроме того, разделение, обогащение и/или селективное получение указанных стереоизомеров может быть осуществлено специалистом в данной области. В соответствии с этим, соединения формулы 10 могут присутствовать в виде смеси стереоизомеров, в виде отдельных стереоизомеров или в оптически активной форме.

Солями соединений формулы I являются кислотно-аддитивные соли, образованные неорганическими или органическими кислотами, такими как бромистоводородная, хлористоводородная, азотная, фосфорная, серная, уксусная, масляная, фумаровая, молочная, малеиновая, малоновая, щавелевая, пропионовая, салициловая, винная, 4-толуолсульфоновая или валериановая кислоты.

Как указано выше, R⁷ представляет собой (среди прочих) фенил, бензил, 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, нафтильную циклическую систему или ароматическую 8-, 9- или 10-членную конденсированную гетеробициклическую систему, где каждый цикл или циклическая система необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из R⁹. Термин "необязательно замещенный", относящийся к указанным группам R⁷, означает, что эти группы являются незамещенными или имеют, по крайней мере, один неводородный заместитель, не влияющий на активность против беспозвоночного вредителя, которой обладает незамещенный аналог. Следует также отметить, что J-1 - J-4, указанные ниже, означают 5- или 6-членные гетероароматические кольца. Примером фенильного кольца, необязательно замещенного 1-3 R⁹, является кольцо, представленное на фиг.1 как J-5, где r означает целое число от 0 до 3. Примером бензильного кольца, необязательно замещенного 1-3 R⁹, является кольцо, представленное на фиг.1 как J-6, где r означает целое число от 0 до 3. Примером нафтильной циклической системы, необязательно замещенной 1-3 R⁹, является система, представленная на фиг.1 как J-59, где r означает целое число от 0 до 3. Примерами 5- или 6-членного гетероароматического кольца, необязательно замещенного 1-3 R⁹, являются кольца, представленные на фиг.1 как J-7 - J-58, где r означает целое число от 0 до 3. При этом, следует отметить, что J-7 - J-26 являются примерами J-1; J-27 - J-41 являются примерами J-2; а J-46 - J-58 являются примерами J-3 и J-4. Атомы азота, которым требуется заместитель для заполнения их валентности, замещены Н или R⁹. Следует отметить, что группы J могут быть замещены лишь менее чем тремя группами R⁹ (например, от J-19, J-20, J-23 - J-26 и J-37 - J-40 могут быть замещены лишь одним R⁹). Примерами ароматических 8-, 9- или 10-членных конденсированных гетеробициклических систем, необязательно замещенных 1-3 R⁹, являются системы, представленные на фиг.1 как J-60 - J-90, где r означает целое число от 0 до 3. Хотя группы R⁹ представлены в этих структурах как J-5 - J-90, однако, следует отметить, что их присутствие является необязательным, поскольку они являются необязательными заместителями. Следует также отметить, что если положение связывания между (R⁹)_r и группой J представлено как плавающее, то (R⁹)_r может быть связан с любым доступным атомом углерода группы J. Кроме того, следует отметить, что если положение присоединения на группе J представлено как плавающее, то группа J может быть присоединена к остальной части соединения формулы I посредством любого доступного атома углерода группы J в результате замещения атома водорода.

Фигура 1

Предпочтительными способами, с точки зрения стоимости, легкости синтеза или применения и/или биологической эффективности, являются:

Предпочтительный вариант 1: Способы получения соединения формулы I, где оба А и В представляют О;

R⁷ представляет собой фенильное кольцо или 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из

где каждое кольцо необязательно замещено одним-тремя заместителями, независимо выбранными из R⁹;

Q представляет собой О, S, NH или NR⁹; и

W, Х, Y и Z независимо представляют N, CN или CR⁹, при условии, что в J-3 и J-4, по крайней мере, один из W, Х, Y и Z представляет собой N.

Предпочтительный вариант 2: Способы предпочтительного варианта 1, где:

все R¹, R² и R⁸ представляют Н;

R³ представляет собой С₁-С₄алкил, необязательно замещенный галогеном, CN, ОСН₃ или S(О)_рСН₃;

группа R⁴ присоединена в положении 2;

R⁴ представляет собой СН₃, CF₃, OCF₃, OCHF₂, CN или галоген;

R⁵ представляет собой Н, СН₃ или галоген;

R⁶ представляет собой СН₃, CF₃ или галоген;

R⁷ представляет собой фенил или 2-пиридинил, каждый из которых является необязательно замещенным; и

р равно 0, 1 или 2.

Предпочтительный вариант 3. Способы предпочтительного варианта 2, где R³ представляет собой С₁-С₄алкил, а R⁶ представляет собой CF₃.

Предпочтительный вариант 4. Соединение предпочтительного варианта 2, где R³ представляет собой С₁-С₄алкил, а R⁶ представляет собой Cl или Br.

Предпочтительными соединениями формулы 10 являются:

Предпочтительный вариант А. Соединения формулы 10, где:

R⁷ представляет собой фенильное кольцо или 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из

где каждое кольцо необязательно замещено одним-тремя заместителями, независимо выбранными из R⁹;

Q представляет собой О, S, NH или NR⁹; и

W, Х, Y и Z независимо представляют N, СН или CR⁹, при условии, что в J-3 и J-4, по крайней мере, один из W, Х, Y и Z представляет собой N.

Предпочтительный вариант В: Соединения предпочтительного варианта А, где:

R⁸ представляет собой Н;

группа R⁴ присоединена в положении 2;

R⁴ представляет собой СН₃, CF₃, OCF₃, OCHF₂, CN или галоген;

R⁵ представляет собой Н, СН₃ или галоген;

R⁶ представляет собой СН₃, CF₃ или галоген; и

R⁷ представляет собой фенил или 2-пиридинил, каждый из которых является необязательно замещенным.

Предпочтительный вариант С. Соединения предпочтительного варианта В, где R⁶ представляет собой CF₃.

Предпочтительный вариант D. Соединения предпочтительного варианта В, где R⁶ представляет собой Cl или Br.

Рассматриваются соединения формулы 10, где R⁴ находится в положении 2 и представляет собой СН₃, Cl или Br; R⁵ находится в положении 4 и представляет собой F, Cl, Br, I или CF₃; R⁶ представляет собой CF₃, Cl или Br; R⁷ представляет собой 3-Cl-2-пиридинил или 3-Br-2-пиридинил; а R⁸ представляет собой Н.

Для получения соединений формулы I может быть использован один или несколько из следующих способов и вариантов, приведенных на схемах 1-22. Определения А, В и R¹-R⁹ в соединениях формул 2-40, представленных ниже, приведены выше в разделе "Краткое описание изобретения", если это не оговорено особо. Соединения формул 1а-d, 2a-d, 3a, 4a-d, 5a-b, 17a-c, 18а и 32а-b представляют собой различные подряды соединений формул 1, 2, 3, 4, 5, 17, 18 и 32. На этих схемах Het означает группу, представленную ниже:

Типичный способ получения соединения формулы 1а приведен на схеме 1.

Метод, описанный на схеме 1, предусматривает осуществление реакции сочетания амина формулы 2 с хлорангидридом формулы 3 в присутствии акцептора кислоты с получением соединения формулы Ia. Типичными акцепторами кислоты являются аминовые основания, такие как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин и пиридин; другими акцепторами являются гидроксиды, такие как гидроксид натрия и калия, и карбонаты, такие как карбонат натрия и карбонат калия. В некоторых случаях могут быть использованы акцепторы кислоты на полимерной основе, такие как связанный с полимером N,N-диизопропилэтиламин и связанный с полимером 4-(диметиламино)пиридин. Реакция сочетания может быть осуществлена в подходящем инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир или дихлорметан, с получением анилида формулы 1а.

Тиоамид формулы 1b может быть получен на следующей стадии из соответствующего амида формулы Ia путем обработки одним из ряда стандартных реагентов переноса тиогруппы, включая пентасульфид фосфора и реагент Лавессона (2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфид).

Как показано на схеме 2, альтернативная методика получения соединений формулы 1а предусматривает проведение реакции взаимодействия амина формулы 2 с кислотой формулы 4 в присутствии дегидратирующего агента, такого как дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1,1'-карбонилдиимидазол, хлорангидрид бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиновой кислоты или гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфония.

И в этом случае могут быть использованы реагенты на полимерной основе, такие как связанный с полимером циклогексикарбодиимид. Реакция сочетания может быть проведена в подходящем инертном растворителе, таком как дихлорметан или N,N-диметилформамид. Способы синтеза по схемам 1 и 2 являются лишь репрезентативными примерами широкого ряда способов осуществления реакции сочетания, которые могут быть использованы для получения соединений формулы I; реакция сочетания такого типа широко описана в литературе по химическому синтезу.

Каждому специалисту в данной области также будет очевидно, что хлорангидриды формулы 3 могут быть получены из кислот формулы 4 различными хорошо известными способами. Так, например, хлорангидриды формулы 3 могут быть легко получены из карбоновых кислот формулы 4 путем взаимодействия карбоновой кислоты 4 с тионилхлоридом или оксалилхлоридом в инертном растворителе, таком как толуол или дихлорметан, в присутствии каталитического количества N,N-диметилформамида.

Как показано на схеме 3, амины формулы 2а обычно получают из соответствующих 2-нитробензамидов формулы 5 путем каталитического гидрирования нитрогруппы.

Типичные методики предусматривают восстановление водородом в присутствии металлического катализатора, такого как палладий на угле или оксид платины, в гидроксильных растворителях, таких как этанол и изопропанол. Амины формулы 2а могут быть также получены путем восстановления цинком в уксусной кислоте. Эти методики хорошо описаны в химической литературе. Заместители R¹, такие как С₁-С₆алкил, могут быть введены на этой стадии по хорошо известным методикам, включая либо метод прямого алкилирования, либо, в основном, предпочтительный метод восстановительного алкилирования амина. Кроме того, как показано на схеме 3, обычно используемой методикой является объединение амина 2а с альдегидом в присутствии восстановителя, такого как цианоборогидрид натрия, с получением соединений формулы 2b, где R¹ представляет собой С₁-С₆алкил.

На схеме 4 показано, что соединения формулы 1с могут быть алкилированы или ацилированы с использованием подходящего алкилирующего или ацилирующего агента, такого как алкилгалогенид, алкилхлорформиат или ацилхлорид, в присутствии основания, такого как гидрид натрия или н-бутиллитий в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид, с получением анилидов формулы Id, где R¹ не является водородом.

Промежуточные амиды формулы 5а могут быть легко получены из коммерчески доступных 2-нитробензойных кислот. Могут быть использованы типичные способы образования амида. Как показано на схеме 5, такими способами являются прямая реакция сочетания с дегидратацией кислот формулы 6 с аминами формулы 7 с использованием, например, DCC, и превращение этих кислот в активированные формы, такие как хлорангидриды или ангидриды кислот, с последующей реакцией сочетания с аминами с образованием амидов формулы 5а.

Особенно подходящими реагентами для реакции этого типа, включая активацию кислоты, являются алкилхлорформиаты, такие как этилхлорформиат или изопропилхлорформиат. Способы получения амида хорошо описаны в химической литературе. Амиды формулы 5а могут быть легко превращены в тиоамиды формулы 5b с использованием коммерчески доступных реагентов переноса тиогруппы, таких как пентасульфид фосфора и реагент Лавессона.

Промежуточные антраниламиды формулы 2с или 2d могут быть также получены из ангидридов N-карбоксиантраниловой кислоты формул 8 или 9, соответственно, как показано на схеме 6.

Типичные методики предусматривают объединение эквимолярных количеств амина 7 с ангидридом N-карбоксиантраниловой кислоты в полярных апротонных растворителях, таких как пиридин и N,N-диметилформамид при температуре в пределах от комнатной температуры до 100°С. Заместители R¹, такие как алкил и замещенный алкил, могут быть введены путем катализируемой основанием реакции алкилирования ангидрида N-карбоксиантраниловой кислоты 8 с известными алкилирующими реагентами R¹-Lg (где Lg означает нуклеофильно заменяемую уходящую группу, такую как галогенид, алкил- или арилсульфонаты или алкилсульфаты) с получением алкилзамещенного промежуточного соединения 9. Ангидриды N-карбоксиантраниловой кислоты формулы 8 могут быть получены способами, описанными Coppola, Synthesis 1980, 505-36.

Как показано на схеме 7, альтернативная методика получения конкретных соединений формулы 1с предусматривает проведение реакции амина 7 с бензоксазиноном формулы 10.

Реакция, описанная на схеме 7, может быть проведена в чистом виде или в различных подходящих растворителях, включая тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, пиридин, дихлорметан или хлороформ при оптимальных температурах, составляющих в пределах от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником растворителя. Общая реакция бензоксазинонов с аминами с получением антраниламидов хорошо описана в химической литературе. Обзор химии бензоксазинонов можно найти у Jakobsen et al., Biorganic and Medicinal Chemistry 2000, 8, 2095-2103, и в цитируемых там работах. См. также Coppola, J. Heterocyclic Chemistry 1999, 36, 563-588.

Бензоксазиноны формулы 10 могут быть получены в соответствии с различными методиками. Две методики, которые являются особенно подходящими, подробно приведены на схемах 8-9. На схеме 8 бензоксазинон формулы 10 получают непосредственно с помощью реакции сочетания пиразолкарбоновой кислоты формулы 4а с антраниловой кислотой формулы 11.

Эта реакция включает последовательное добавление метансульфонилхлорида в присутствии третичного амина, такого как триэтиламин или пиридин, к пиразолкарбоновой кислоте формулы 4а, затем добавления антраниловой кислоты формулы 11 с последующим повторным добавлением третичного амина и метансульфонилхлорида. Эта методика дает, в основном, хорошие выходы бензоксазинона и более детально проиллюстрирована в примерах 6 и 8.

На схеме 9 проиллюстрировано альтернативное получение бензоксазинонов формулы 10, предусматривающее проведение реакции сочетания хлорангидрида пиразоловой кислоты формулы 3а с ангидридом N-карбоксиантраниловой кислоты формулы 8 с получением непосредственно бензоксазинона формулы 10.

Для этой реакции, подходящими являются такие растворители, как пиридин или пиридин/ацетонитрил. Хлорангидриды формулы 3а могут быть получены из соответствующих кислот формулы 4а различными методами синтеза, такими как хлорирование тионилхлоридом или оксалилхлоридом.

Ангидриды N-карбоксиантраниловой кислоты формулы 8 могут быть получены из изатинов формулы 13, как показано на схеме 10.

Изатины формулы 13 получают из анилиновых производных формулы 12 способами, хорошо описанными в литературе. Окисление изатина 13 пероксидом водорода дает, в основном, хорошие выходы соответствующего ангидрида N-карбоксиантраниловой кислоты 8 (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1980, 19, 222-223). Ангидриды N-карбоксиантраниловой кислоты могут быть также получены из антраниловых кислот 11 с помощью хорошо известных методик, предусматривающих проведение реакции соединения 11 с фосгеном или с эквивалентом фосгена.

Синтез репрезентативных кислот формулы 4 проиллюстрирован на схемах 11-16. Синтез пиразолов формулы 4а проиллюстрирован на схеме 11.

Синтез соединений формулы 4а на схеме 11 включает ключевую стадию введения заместителя R⁷ путем алкилирования или арилирования пиразола формулы 14 соединениями формулы 15 (где Lg представляет собой уходящую группу, определенную выше). В результате окисления метильной группы образуется пиразолкарбоновая кислота. Некоторые из более предпочтительных групп R⁶ представляют собой галогеналкилы.

Синтез пиразолов формулы 4а также проиллюстрирован на схеме 12.

Эти кислоты могут быть получены путем металлирования и карбоксилирования соединений формулы 18, в качестве ключевой стадией. Группу R⁷ вводят способом, описанным на схеме 11, то есть, путем алкилирования или арилирования соединением формулы 15. Репрезентативными группами R⁶ являются, например, циано, галогеналкил и галоген.

Эта методика может быть использована, в частности, для получения 1-(2-пиридинил)пиразолкарбоновых кислот формулы 4b, как показано на схеме 13.

Реакция пиразола формулы 17 с 2,3-дигалогенпиридином формулы 15а дает хорошие выходы 1-пиридилпиразола формулы 18а с хорошей специфичностью для достижения желаемой региохимии. В результате металлирования соединения 18а диизопропиламидом лития (LDA) с последующим гашением литиевой соли диоксидом углерода получают 1-(2-пиридинил)пиразолкарбоновую кислоту формулы 4b. Подробное описание этих методик приводится в примерах 1, 3, 6, 8 и 10.

Синтез пиразолов формулы 4с приведен на схеме 14.

На схеме 14 проиллюстрирована реакция необязательно замещенного фенилгидразина формулы 19 с кетопируватом формулы 20 с получением сложных эфиров пиразола формулы 21. В результате гидролиза сложных эфиров образуются пиразоловые кислоты формулы 4с. Эта методика может быть, в частности, использована для получения соединений, в которых R⁷ представляет собой необязательно замещенный фенил, а R⁶ представляет собой галогеналкил.

Альтернативный синтез пиразоловых кислот формулы 4с приведен на схеме 15.

Способ, описанный на схеме 15, предусматривает проведение реакции 3+2-циклоприсоединения соответствующим образом замещенного иминогалогенида 22 либо с замещенными пропиолатами формулы 23, либо с акрилатами формулы 25. Реакция циклоприсоединения с акрилатом требует дополнительного окисления промежуточного пиразолина в пиразол. В результате гидролиза сложных эфиров образуются пиразоловые кислоты формулы 4с. Предпочтительными иминогалогенидами для этой реакции являются трифторметилиминохлорид формулы 26 и иминодибромид формулы 27. Такие соединения, как соединение 26, являются известными (J. Heterocycl. Chem. 1985, 22(2), 565-8). Такие соединения, как соединение 27, могут быть получены известными способами (Tetrahedron Letters 1999, 40, 2605). Эти методики могут быть использованы, в частности, для получения соединений, где R⁷ представляет собой необязательно замещенный фенил, а R⁶ представляет собой галогеналкил или бром.

Исходные пиразолы формулы 17 являются известными соединениями, либо они могут быть получены известными методами. Пиразол формулы 17а (соединения формулы 17, где R⁶ представляет собой CF₃, а R⁸ представляет собой Н) может быть получен в соответствии с методиками, описанными в литературе (J. Fluorine Chem. 1991, 53(1), 61-70). Пиразолы формулы 17с (соединения формулы 17, где R⁶ представляет собой Cl или Br, а R⁸ представляет собой Н) могут быть также получены в соответствии с методиками, описанными в литературе (Chem. Ber. 1966, 99(10), 3350-7). Подходящий альтернативный способ получения соединения 17с проиллюстрирован на схеме 16.

В способе, описанном на схеме 16, в результате металлирования сульфамоилпиразола формулы 28 н-бутиллитием с последующим прямым галогенированием аниона либо гексахлорэтаном (если R⁶ представляет собой Cl), либо 1,2-дибромтетрахлорэтаном (если R⁶ представляет собой Br) получают галогенированное производное формулы 29. Удаление сульфамоильной группы под действием трифторуксусной кислоты (TFA) при комнатной температуре происходит полностью и дает хороший выход пиразолов формулы 17с. Специалисту в данной области будет очевидно, что соединение формулы 17с представляет собой таутомер формулы 17b. Подробное описание эксперимента в соответствии с методиками приводится в примерах 8 и 10.

Пиразолкарбоновые кислоты формулы 4d, где R⁶ представляет собой Н, С₁-С₆алкил или С₁-С₆галогеналкил, могут быть получены способом, проиллюстрированным на схеме 17.

В результате реакции соединения формулы 30, где R¹³ представляет собой С₁-С₄алкил, с подходящим основанием в подходящем органическом растворителе получают циклизованный продукт формулы 31, после нейтрализации кислотой, такой как уксусная кислота. Подходящим основанием могут быть, например, но не ограничиваются ими, гидрид натрия, трет-бутоксид калия, димсилнатрий (СН₃S(О)СН₂ ^-Na⁺), карбонаты или гидроксиды щелочных металлов (таких как литий, натрий или калий), фториды или гидроксиды тетраалкил(например, метил, этил или бутил)аммония или 2-трет-бутилимино-2-диэтиламино-1,3-диметилпергидро-1,3,2-диазафосфонин. Подходящими органическими растворителями могут быть, например, но не ограничиваются ими, ацетон, ацетонитрил, тетрагидрофуран, дихлорметан, диметилсульфоксид или N,N-диметилформамид. Реакцию циклизации обычно проводят при температуре примерно от 0°С до 120°С. Влияния растворителя, основания, температуры и времени добавления являются взаимонезависимыми, и для минимизации образования побочных продуктов необходимо правильно выбрать условия реакции. Предпочтительным основанием является фторид тетрабутиламмония.

В результате дегидратации соединения формулы 31 получают соединение формулы 32, а затем путем превращения функционального сложного эфира карбоновой кислоты в карбоновую кислоту получают соединение формулы 4d. Дегидратацию осуществляют путем обработки каталитическим количеством подходящей кислоты. Такой каталитической кислотой может быть, но не ограничивается ею, серная кислота. Реакцию обычно проводят с использованием органического растворителя. Специалисту в данной области будет очевидно, что реакции дегидратации могут быть проведены в широком ряду растворителей при температуре, в основном, в пределах примерно от 0°С до 200°С, а более предпочтительно, примерно от 0°С до 100°С. Для осуществления реакции дегидратации по способу схемы 17, предпочтительным является растворитель, содержащий уксусную кислоту, а температура, предпочтительно, составляет примерно 65°С. Соединения сложного эфира карбоновой кислоты могут быть превращены в соединения карбоновой кислоты различными методами, включая метод нуклеофильного расщепления в безводных условиях или гидролитические методы с использованием либо кислот, либо оснований (описание этих методов см. у T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, pp.224-269). Что касается способа, представленного на схеме 17, то предпочтительными являются методы гидролиза, катализируемого основанием. Подходящими основаниями являются гидроксиды щелочного металла (такого как литий, натрий или калий). Так, например, сложный эфир может быть растворен в смеси воды и спирта, такого как этанол. После обработки гидроксидом натрия или гидроксидом калия, сложный эфир омыляется с образованием натриевой или калиевой соли карбоновой кислоты. После подкисления сильной кислотой, такой как хлористоводородная кислота или серная кислота, получают карбоновую кислоту формулы 4d. Эта карбоновая кислота может быть выделена известными методами, включая кристаллизацию, экстракцию и перегонку.

Соединения формулы 30 могут быть получены способом, проиллюстрированным на схеме 18.

где R⁶ представляет собой Н, С₁-С₆алкил или С₁-С₆галогеналкил, а R¹³ представляет собой С₁-С₄алкил.

Обработка соединения гидразина формулы 33 кетоном формулы 34 в растворителе, таким как вода, метанол или уксусная кислота, приводит к образованию гидразона формулы 35. Специалисту в данной области будет очевидно, что для этой реакции может необязательно потребоваться катализ кислотой и может также потребоваться повышение температуры в зависимости от типа молекулярного замещения гидразона формулы 35. В результате реакции гидразона формулы 35 с соединением формулы 36 в подходящем органическом растворителе, которым может быть, но не ограничивается ими, дихлорметан или тетрагидрофуран, в присутствии акцептора кислоты, такого как триэтиламин, получают соединение формулы 30. Эту реакцию обычно проводят при температуре примерно от 0°С до 100°С. Подробное экспериментальное описание способа, проиллюстрированного на схеме 18, приводится в примере 17. Гидразиновые соединения формулы 33 могут быть получены стандартными способами, например, путем контактирования соответствующего галогенового соединения формулы 15а с гидразином.

Пиразолкарбоновые кислоты формулы 4d, где R⁶ представляет собой галоген, могут быть получены способом, проиллюстрированным на схеме 19.

где R¹³ представляет собой С₁-С₄алкил.

В результате окисления соединения формулы 37 необязательно в присутствии кислоты получают соединение формулы 32, с последующим превращением функционального сложного эфира карбоновой кислоты в карбоновую кислоту с получением соединения формулы 4d. Окислителем может быть пероксид водорода, органические пероксиды, персульфат калия, персульфат натрия, персульфат аммония, моноперсульфат калия (например, Оксон®) или перманганат калия. Для полного превращения, необходимо использовать, по крайней мере, один эквивалент, а предпочтительно, примерно от одного до двух эквивалентов окислителя на соединение формулы 37. Окисление обычно осуществляют в присутствии растворителя. Таким растворителем может быть простой эфир, такой как тетрагидрофуран, п-диоксан и т.п., органический сложный эфир, такой как этилацетат, диметилкарбонат и т.п., или полярный апротонный органический растворитель, такой как N,N-диметилформамид, ацетонитрил и т.п. Кислотами, подходящими для использования на данной стадии окисления, являются неорганические кислоты, такие как серная кислота, фосфорная кислота и т.п., и органические кислоты, такие как уксусная кислота, бензойная кислота и т.п. Такая кислота, если она используется, должна быть добавлена в количестве, превышающем 0,1 эквивалента на соединение формулы 37. Для полного превращения может быть использовано от одного до пяти эквивалентов кислоты. Предпочтительным окислителем является персульфат калия, а окисление предпочтительно, осуществляют в присутствии серной кислоты. Эта реакция может быть осуществлена путем смешивания соединения формулы 37 в нужном растворителе и в кислоте, если она используется. Затем может быть добавлен окислитель в соответствующем количестве. Температуру реакции обычно варьируют, по крайней мере, примерно от 0°С до температуры кипения растворителя для достижения оптимального времени протекания реакции до ее завершения, которое, предпочтительно, составляет менее 8 часов. Нужный продукт, соединение формулы 32, может быть выделен известными методами, включая кристаллизацию, экстракцию и перегонку. Методики, подходящие для превращения сложного эфира формулы 32 в карбоновую кислоту формулы 4d, были уже описаны для схемы 17. Подробное экспериментальное описание способа, проиллюстрированного на схеме 19, приводится в примерах 12 и 13.

Соединения формулы 37 могут быть получены из соответствующих соединений формулы 38 как показано на схеме 20.

где R¹³ представляет собой С₁-С₄алкил, а R⁶ представляет собой галоген.

После обработки соединения формулы 38 галогенирующим реагентом, обычно в присутствии растворителя, получают соответствующее галогеновое соединение формулы 37. Галогенирующими реагентами, которые могут быть использованы в этих целях, являются оксигалогениды фосфора, тригалогениды фосфора, пентагалогениды фосфора, тионилхлорид, дигалогентриалкилфосфораны, дигалогендифенилфосфораны, оксалилхлорид и фосген. Предпочтительными являются оксигалогениды фосфора и пентагалогениды фосфора. Для полного превращения должно быть использовано, по крайней мере, 0,33 эквивалента, а предпочтительно, примерно от 0,33 до 1,2 эквивалента оксигалогенидов фосфора на соединение формулы 38 (то есть, молярное отношение оксигалогенида фосфора к соединению формулы 38 составляет, по крайней мере, 0,33). Для полного превращения должно быть использовано, по крайней мере, 0,20 эквивалента, а предпочтительно, примерно от 0,20 до 1,0 эквивалента пентагалогенидов фосфора на соединение формулы 38. Для этой реакции, предпочтительными являются соединения формулы 38, где R¹³ представляет собой С₁-С₄алкил. Типичными растворителями для этой реакции галогенирования являются галогенированные алканы, такие как дихлорметан, хлороформ, хлорбутан и т.п., ароматические растворители, такие как бензол, ксилол, хлорбензол и т.п.; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, п-диоксан, диэтиловый эфир и т.п.; и полярные апротонные растворители, такие как ацетонитрил, N,N-диметилформамид и т.п. Могут быть, но необязательно, добавлены органические основания, такие как триэтиламин, пиридин, N,N-диметиланилин или т.п. Может быть также добавлен, но необязательно, катализатор, такой как N,N-диметилформамид. Предпочтительным является способ, в котором в качестве растворителя используется ацетонитрил, а основание отсутствует. При использовании ацетонитрильного растворителя, обычно не требуется ни основания, ни катализатора. Указанный предпочтительный способ осуществляют путем смешивания соединения формулы 38 в ацетонитриле. Затем в течение определенного периода времени добавляют галогенирующий реагент и смесь выдерживают при нужной температуре до завершения реакции. Температура реакции обычно составляет от 20°С до температуры кипения ацетонитрила, а время реакции обычно составляет менее 2 часов. Затем реакционную массу нейтрализуют неорганическим основанием, таким как бикарбонат натрия, гидроксид натрия и т.п., или органическим основанием, таким как ацетат натрия. Нужный продукт, соединение формулы 37, может быть выделен известными методами, включая кристаллизацию, экстракцию и перегонку.

Альтернативно, соединения формулы 37, где R⁶ представляет собой галоген, могут быть получены путем обработки соответствующих соединений формулы 37, где R⁶ представляет собой другой галоген (например, Cl для получения соединения 37, где R³ представляет собой Br) или сульфонатную группу, такую как п-толуолсульфонат, бензолсульфонат и метансульфонат, соответствующим галогеноводородом. По данной методике, галогеновый или сульфонатный заместитель R⁶ в исходном соединении формулы 37 замещен, например, Br или Cl из бромистого водорода или хлористого водорода, соответственно. Реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как дибромметан, дихлорметан или ацетонитрил. Данная реакция может быть осуществлена при атмосферном давлении, при давлении, близком к атмосферному давлению, или при давлении выше атмосферного в автоклаве. Если R⁶ в исходном соединении формулы 37 представляет собой галоген, такой как Cl, то реакцию предпочтительно проводят так, чтобы галогеноводород, образующийся в ходе реакции, удалялся путем барботирования или другими подходящими способами. Такая реакция может быть осуществлена при температуре примерно от 0°С до 100°С, лучше всего примерно при комнатной температуре (например, примерно от 10 до 40°С), а более предпочтительно, примерно от 20 до 30°С. Для облегчения реакции может быть добавлен катализатор на основе кислоты Льюиса (такой как трибромид алюминия для получения соединения формулы 37, где R⁶ представляет собой Br). Продукт формулы 37 выделяют стандартными известными методами, включая экстракцию, перегонку и кристаллизацию. Этот способ более подробно описан в примере 14.

Исходное соединение формулы 37, где R⁶ представляет собой Cl или Br, могут быть получены из соответствующих соединений формулы 38, как уже было описано выше. Исходные соединения формулы 37, где R⁶ представляет собой сульфонатную группу, могут быть аналогичным образом получены из соответствующих соединений формулы 38 стандартными способами, такими как обработка сульфонилхлоридом (например, п-толуолсульфонилхлоридом) и основанием, таким как третичный амин (например, триэтиламин) в подходящем растворителе, таком как дихлорметан; этот способ более подробно описан в примере 15.

Пиразолкарбоновые кислоты формулы 4d, где R⁶ представляет собой С₁-С₄алкокси или С₁-С₄галогеналкокси, могут быть также получены способом, проиллюстрированным на схеме 21.

где R¹³ представляет собой С₁-С₄алкил, а Х представляет собой уходящую группу.

В этом способе, вместо галогенирования, как показано на схеме 20, соединение формулы 38 окисляют до соединения формулы 32а. Условия реакции такого окисления уже были описаны для превращения соединения формулы 37 в соединение формулы 32 на схеме 19.

Затем соединение формулы 32а алкилируют с образованием соединения формулы 32b путем контактирования с алкилирующим агентом CF₃СН₂Х (39) в присутствии основания. В алкилирующем агенте 39 Х представляет собой группу, уходящую при нуклеофильной реакции, такую как галоген (например, Br, I), OS(О)₂СН₃ (метансульфонат), OS(О)₂CF₃, OS(О)₂Ph-р-СН₃ (п-толуолсульфонат); и т.п., при этом, реакция хорошо проходит с метансульфонатом. Данную реакцию проводят в присутствии, по крайней мере, одного эквивалента основания. Подходящими основаниями являются неорганические основания, такие как карбонаты и гидроксиды щелочного металла (такого как литий, натрий или калий), и органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен. Реакцию обычно проводят в растворителе, который может содержать спирты, такие как метанол и этанол; галогенированные алканы, такие как дихлорметан; ароматические растворители, такие как бензол, толуол и хлорбензол; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран; и полярные апротонные растворители, такие как ацетонитрил, например, ацетонитрил, N,N-диметилформамид и т.п. При использовании с неорганическими основаниями, предпочтительными являются спирты и полярные апротонные растворители. В качестве основания предпочтительным является карбонат калия, а в качестве растворителя - ацетонитрил. Такую реакцию обычно проводят при температуре примерно от 0°С до 150°С, а наиболее предпочтительно примерно от комнатной температуры до 100°С. Продукт формулы 32b может быть выделен стандартными методами, такими как экстракция. Затем сложный эфир формулы 32b может быть превращен в карбоновую кислоту формулы 4d способами, которые уже были описаны для превращения соединения формулы 32 в соединение формулы 4d на схеме 17. Подробное экспериментальное описание способа, проиллюстрированного на схеме 21, приводится в примере 16.

Соединения формулы 38 могут быть получены из соединений формулы 33, как показано на схеме 22.

где R¹³ представляет собой С₁ -С₄алкил.

В этом способе соединение гидразина формулы 33 подвергают контакту с соединением формулы 40 (может быть использован сложный эфир фумаровой кислоты или сложный эфир малеиновой кислоты, или их смесь) в присутствии основания и растворителя. Таким основанием обычно является соль алкоксида металла, такого как метоксид натрия, метоксид калия, этоксид натрия, этоксид калия, трет-бутоксид калия, трет-бутоксид лития и т.п. При этом, должно быть использовано более чем 0,5 эквивалента, а предпочтительно, от 0,9 до 1,3 эквивалента основания на соединение формулы 33. При этом, должно быть использовано более чем 1,0 эквивалент, а предпочтительно, от 1,0 до 1,3 эквивалента соединения формулы 40. Могут быть использованы полярные протонные и полярные апротонные органические растворители, такие как спирты, ацетонитрил, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и т.п. Предпочтительными растворителями являются спирты, такие как метанол и этанол. Особенно предпочтительно, чтобы этот спирт был таким же, как и спирт, разбавитель эфира фумаровой или малеиновой кислоты и алкоксидного основания. Реакцию обычно осуществляют путем смешивания соединения формулы 33 и основания в растворителе. Полученная смесь может быть подвергнута нагреванию или охлаждению до нужной температуры и соединение формулы 40 может быть добавлено в определенный период времени. Обычно, температура реакции составляет от 0°С до температуры кипения используемого растворителя. Реакция может быть проведена под давлением выше атмосферного для повышения температуры кипения растворителя. В основном, предпочтительной является температура примерно от 30°С до 90°С. Добавление должно быть проведено по возможности быстро, насколько это позволяет теплоперенос. Обычно время добавления составляет от 1 минуты до 2 часов. Оптимальная температура реакции и время добавления варьируются в зависимости от сходства соединения формулы 33 и соединения формулы 40. После добавления, реакционную смесь можно выдерживать в течение определенного периода времени при температуре реакции. В зависимости от температуры реакции, требуемое время выдерживания может составлять от 0 до 2 часов. Обычно время выдерживания составляет 10-60 минут. Затем реакционная масса может быть подкислена добавлением органической кислоты, такой как уксусная кислота и т.п., или неорганической кислоты, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота и т.п. В зависимости от условий реакции и способов выделения, функциональная группа -CO₂R¹³ на соединении формулы 38 может быть гидролизована до -CO₂Н; так, например, такой гидролиз может быть стимулирован присутствием воды в реакционной смеси. Если образуется карбоновая кислота (-CO₂Н), то она может быть снова превращена в CO₂R¹³, где R¹³ представляет собой С₁-С₄алкил, хорошо известными методами этерификации. Нужный продукт, соединение формулы 38, может быть выделен известными методами, такими как кристаллизация, экстракция и перегонка.

Следует отметить, что некоторые реагенты и условия реакции, описанные выше для получения соединений формулы I, могут быть несовместимы с некоторыми функциональными группами, присутствующими в промежуточных соединениях. В этих случаях, осуществление последовательных процедур защиты/снятия защиты или взаимопревращения функциональных групп в данном синтезе будет облегчать получение нужных продуктов. Использование и выбор защитных групп могут быть осуществлены каждым специалистом в области химического синтеза (см., например, Greene T.W.& Wuts P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., Wiley, New York, 1991). При этом, следует отметить, что в некоторых случаях, после введения указанного реагента, как это проиллюстрировано на любой отдельной схеме для осуществления полного синтеза соединений формулы I, может потребоваться проведение дополнительных рутинных стадий синтеза, которые подробно не описываются. Для специалиста в данной области будет очевидно, что может оказаться необходимым осуществление комбинации стадий, проиллюстрированных в указанных выше схемах в том порядке, который отличается от конкретной последовательности проведения стадий, описанной для получения соединений формулы I.

Для специалиста в данной области будет очевидно, что исходя из приведенного выше описания, могут быть получены соединения формулы I настоящего изобретения в их наиболее полном объеме. Поэтому, ниже приводятся примеры, которые представлены лишь в иллюстративных целях и не должны рассматриваться как ограничение изобретения. Проценты даны по массе, за исключением хроматографических смесей растворителей, или за исключением тех случаев, когда это оговорено особо. Части и проценты для хроматографических смесей растворителей даны по объему, если это не оговорено особо. ¹Н-ЯМР-спектры даны в м.д. (миллионные доли) со сдвигами в сторону слабого поля по отношению к тетраметилсилану; с означает синглет; д означает дублет; т означает триплет; кв. означает квартет; м означает мультиплет; дд означает дублет дублетов; дт означает дублет триплетов; ушир.с. означает широкий синглет.

Пример 1

Получение 2-[1-этил-3-трифторметилпиразол-5-илкарбамоил]-3-метил-N-(1-метилэтил)бензамида

Стадия А: Получение 3-метил-N-(1-метилэтил)-2-нитробензамида

Раствор 3-метил-2-нитробензойной кислоты (2,00 г, 11,0 ммоль) и триэтиламина (1,22 г, 12,1 ммоль) в 25 мл метиленхлорида охлаждали до 10°С. Затем осторожно добавляли этилхлорформиат, в результате чего образовывался твердый осадок. После перемешивания в течение 30 минут добавляли изопропиламин (0,94 г, 16,0 ммоль) и получали гомогенный раствор. Реакционную смесь перемешивали еще один час, выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты промывали водой, сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении с получением 1,96 г требуемого промежуточного соединения в виде белого твердого вещества, т.пл. 126-128°С.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,24 (д, 6H), 2,38 (с, 3H), 4,22 (м, 1H), 5,80 (ушир.с, 1H), 7,4 (м, 3H).

Стадия В: Получение 2-амино-3-метил-N-(1-метилэтил)бензамида

2-нитробензамид стадии А (1,70 г, 7,6 ммоль) гидрировали над 5% Pd/C в 40 мл этанола при 50 фунт/кв.дюйм. После прекращения поглощения водорода, реакционную смесь фильтровали через фильтрующее вещество из диатомовой земли, Celite® и Celite® промывали эфиром. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении с получением 1,41 г указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества, т.пл. 149-151°С.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,24 (дд, 6H), 2,16 (с, 3H), 4,25 (м, 1H), 5,54 (ушир.с, 2H), 5,85 (ушир.с, 1Н), 6,59 (т, 1H), 7,13 (д, 1H), 7,17 (д, 1Н).

Стадия С: Получение 1-этил-3-трифторметилпиразол-5-илкарбоновой кислоты

К смеси 3-трифторметилпиразола (5 г, 37 ммоль) и порошкообразного карбоната калия (10 г, 72 ммоль), перемешиваемой в 30 мл N,N-диметилформамида, по каплям добавляли иодэтан (8 г, 51 ммоль). После слабой экзотермической реакции реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между 100 мл диэтилового эфира и 100 мл воды. Эфирный слой отделяли, промывали водой (3 х) и насыщенным раствором соли, и сушили над сульфатом магния. После выпаривания растворителя в вакууме получали 4 г масла.

К 3,8 г масла при перемешивании в 40 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота и на бане сухой лед/ацетон, по каплям добавляли 17 мл 2,5М раствора н-бутиллития в тетрагидрофуране (43 ммоль) и раствор перемешивали в течение 20 минут при -78°С. Избыток газообразного диоксида углерода барботировали в перемешиваемый раствор при умеренной скорости в течение 10 минут. После добавления диоксида углерода, реакционную смесь оставляли для медленного доведения до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между диэтиловым эфиром (100 мл) и 0,5 н водным гидроксидом натрия (100 мл). Основный слой отделяли и подкисляли концентрированной хлористоводородной кислотой до рН 2-3. Водную смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл), органический экстракт промывали водой и раствором соли и сушили над сульфатом магния. Маслянистый остаток, который оставался после выпаривания растворителя в вакууме, растирали в небольшом количестве 1-хлорбутана с образованием твердого вещества. После фильтрования и сушки получали образец 1-этил-3-трифторметилпиразол-5-илкарбоновой кислоты (1,4 г), с небольшим количеством примеси, в виде твердого вещества с широким диапазоном температуры плавления.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,51 (т, 3H), 4,68 (кв., 2H), 7,23 (с, 1H), 9,85 (ушир.с, 1H).

Стадия D. Получение 2-[1-этил-3-трифторметилпиразол-5-илкарбамоил]-3-метил-N-(1-метилэтил)бензамида

К раствору 1-этил-3-трифторметилпиразол-5-илкарбоновой кислоты (то есть, продукта стадии С) (0,5 г, 2,4 ммоль), при перемешивании в 20 мл метиленхлорида, добавляли оксалилхлорид (1,2 мл, 14 ммоль). После добавления 2 капель N,N-диметилформамида наблюдалось образование пены и выделение пузырьков. Реакционную смесь в виде желтого раствора кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения, растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток растворяли в 20 мл тетрагидрофурана. К перемешанному раствору добавляли 2-амино-3-метил-N-(1-метилэтил)бензамид (то есть, продукт стадии В) (0,7 г, 3,6 ммоль), а затем по каплям добавляли N,N-диизопропилэтиламин (3 мл, 17 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, реакционную смесь распределяли между этилацетатом (100 мл) и 1н водной хлористоводородной кислотой (75 мл). Отделенный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, а затем сушили над сульфатом магния. После выпаривания в вакууме получали белый твердый остаток, который, после очистки колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат, 2:1), давал 0,5 г указанного в заголовке соединения, то есть, соединения настоящего изобретения, с температурой плавления 223-226°С.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,06 (д, 6H), 1,36 (т, 3H), 2,45 (с, 3H), 3,97 (м, 1H), 4,58 (кв., 2H), 7,43-7,25 (м, 3H), 7,45 (с, 1H), 8,05 (д, 1H), 10,15 (с, 1H).

Пример 2

Получение N-[2-метил-6-[[(1-метилэтил)амино]карбонил]фенил]-1-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

Стадия А: Получение 2-метил-1-фенил-4-(трифторметил)-1Н-пиразола

Раствор 1,1,1-трифторпентан-2,4-диона (20,0 г, 0,130 моль) в ледяной уксусной кислоте (60 мл) охлаждали до 7°С с использованием бани лед/вода. Затем в течение 60 минут по каплям добавляли фенилгидразин (14,1 г, 0,130 моль). Температура реакционной массы в процессе добавления повышалась до 15°С. Полученный оранжевый раствор выдерживали в течение 60 минут в условиях окружающей среды. Весь объем уксусной кислоты удаляли выпариванием на роторном испарителе при температуре бани 65°С. Остаток растворяли в метиленхлориде (150 мл). Раствор промывали водным бикарбонатом натрия (3 г, в 50 мл воды). Пурпурно-красный органический слой отделяли, обрабатывали активированным углем (2 г) и MgSO₄, затем фильтровали. Летучие вещества удаляли на роторном испарителе. Неочищенный продукт состоял из 28,0 г масла розового цвета, которое содержало ˜89% требуемого продукта и 11% 1-фенил-5-(трифторметил)-3-метилпиразола.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 2,35 (с, 3H), 6,76 (с, 1H), 7,6-7,5 (м, 5H).

Стадия В. Получение 1-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

Образец неочищенного 2-метил-1-фенил-4-(трифторметил)-1Н-пиразола (то есть, продукта стадии А) (˜89%, 50,0 г, 0,221 моль) смешивали с водой (400 мл) и хлоридом цетилтриметиламмония (2,00 г, 0,011 моль). Смесь нагревали до 95°С. Затем через интервалы ˜8 минут добавляли 10 равных порций перманганата калия. В процессе добавления реакционную массу поддерживали при 95-100°С. После добавления последней порции смесь выдерживали в течение ˜15 минут при 95-100°С, после чего перманганат пурпурного цвета удаляли. Реакционную массу фильтровали в горячем состоянии (˜75°С) через 1 см-слой фильтрующего вещества из диатомовой земли, Celite®, в 150-мл воронке со стеклянной крупнозернистой фриттой. Осадок на фильтре промывали теплой (˜50°С) водой (3х100 мл). Объединенный фильтрат и промывки экстрагировали эфиром (2×100 мл) для удаления небольшого количества желтого нерастворимого в воде вещества. Водный слой продували азотом для удаления остаточного эфира. Прозрачный бесцветный щелочной раствор подкисляли добавлением по каплям концентрированной хлористоводородной кислоты до тех пор, пока рН не достигал ˜1,3 (28 г, 0,28 моль). В процессе добавления первых двух третей кислоты наблюдалось интенсивное выделение газа. Продукт собирали фильтрованием, промывали водой (3×40 мл) и затем сушили в течение ночи в вакууме при 55°С. Продукт состоял из 11,7 г белого кристаллического порошка, который, в основном, был чистым, на что указывал ¹Н-ЯМР.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,33 (с, 1H), 7,4-7,5 (м, 5H).

Стадия С. Получение 1-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-карбонилхлорида

Образец неочищенного 1-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (то есть, продукта стадии В) (4,13 г, 16,1 моль) растворяли в метиленхлориде (45 мл). Раствор обрабатывали оксалилхлоридом (1,80 мл, 20,6 ммоль), затем N,N-диметилформамидом (0,010 мл, 0,13 ммоль). Выделение газа начиналось сразу после добавления N,N-диметилформамидного катализатора. Реакционную смесь перемешивали в условиях окружающей среды в течение ˜20 минут, после чего ее кипятили с обратным холодильником в течение 35 минут. Летучие вещества удаляли выпариванием реакционной смеси на роторном испарителе при температуре бани 55°С. Полученный продукт состоял из 4,43 г светло-желтого масла. В качестве примеси, наблюдаемой с помощью ¹Н-ЯМР, присутствовал лишь N,N-диметилформамид.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,40 (м, 1Н), 7,42 (с, 1H), 7,50-7,53 (м, 4H).

Стадия D. Получение N-[2-метил-6-[[(1-метилэтил)амино]карбонил]фенил]-1-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

Образец ангидрида 3-метил-N-карбоксиантраниловой кислоты (0,30 г, 1,7 ммоль), частично растворенного в пиридине (4,0 мл), обрабатывали 1-фенил-3-(трифторметилпиразол)-5-карбоксилхлоридом (то есть, продуктом стадии С) (0,55 г, 1,9 ммоль). Смесь нагревали до ˜95°С в течение 2 часов. Полученный оранжевый раствор охлаждали до 29°С, затем обрабатывали изопропиламином (1,00 г, 16,9 ммоль). Реакционная масса экзотермически нагревалась до 39°С. Затем ее нагревали до 55°С в течение 30 минут, в результате чего образовывалось большое количество осадка. Реакционную массу растворяли в дихлорметане (150 мл). Раствор промывали водной кислотой (5 мл конц. HCl в 45 мл воды), а затем водным основанием (2 г карбоната натрия в 50 мл воды). Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали, затем концентрировали на роторном испарителе. После концентрирования до ˜4 мл образовывались кристаллы продукта. Суспензию разбавляли ˜10 мл эфира, в результате чего осаждалось еще некоторое количество продукта. Продукт выделяли фильтрованием, промывали эфиром (2×10 мл) и затем водой (2×50 мл). Влажный осадок на фильтре сушили в течение 30 минут при 70°С в вакууме. Продукт, соединение настоящего изобретения, состоял из 0,52 г не совсем белого порошка с температурой плавления 260-262°С.¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,07 (д, 6H), 2,21 (с, 3H), 4,02 (октет, 1Н), 7,2-7,4 (м, 3H), 7,45-7,6 (м, 6H), 8,10 (д, 1H), 10,31 (с, 1H).

Пример 3

Получение N-[2-метил-6-[[(1-метилэтил)амино]карбонил]фенил]-3-(трифторметил)-1-[3-(трифторметил)-2-пиридинил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида

Стадия А: Получение 3-трифторметил-2-[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]пиридина

Смесь 2-хлор-3-трифторметилпиридина (3,62 г, 21 ммоль), 3-трифторметилпиразола (2,7 г, 20 ммоль) и карбоната калия (6,0 г, 43 ммоль) нагревали при 100°С в течение 18 ч. Охлажденную реакционную смесь добавляли в воду со льдом (100 мл). Смесь два раза экстрагировали эфиром (100 мл) и объединенные эфирные экстракты два раза промывали водой (100 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением масла. После хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексан:этилацетат (8:1-4:1) получали указанное в заголовке соединение (3,5 г) в виде масла.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 6,75 (м, 1H), 7,5 (м, 1H), 8,2 (м, 2H), 8,7 (м, 1Н).

Стадия В: Получение 3-(трифторметил)-1-[3-(трифторметил)-2-пиридинил]-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

Смесь указанного в заголовке соединения примера 3, стадии А (3,4 г, 13 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (30 мл) и охлаждали до -70°С. Затем добавляли диизопропиламид лития (2н в смеси гептан/тетрагидрофуран (Aldrich), 9,5 мл, 19 ммоль) и полученную темную смесь перемешивали 10 минут. После этого через смесь в течение 15 минут барботировали сухой диоксид углерода. Смесь оставляли для нагревания до 23°С и обрабатывали водой (50 мл) и 1н гидроксидом натрия (10 мл). Водную смесь экстрагировали эфиром (100 мл), затем этилацетатом (100 мл). Водный слой подкисляли 6н хлористоводородной кислотой до рН 1-2 и два раза экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили сульфатом магния и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,6 (м, 1H), 7,95 (м, 1H), 8,56 (м, 1H), 8,9 (м, 1Н), 14,2 (ушир., 1Н).

Стадия С: Получение N-[2-метил-6-[[(1-метилэтил)амино]карбонил]фенил]-3-(трифторметил)-1-[3-(трифторметил)-2-пиридинил]-1Н-пиразол-5-карбоксамида

Смесь указанного в заголовке соединения примера 3, стадии В (0,54 г, 1,1 ммоль), указанного в заголовке соединения примера 1, стадии В (0,44 г, 2,4 ммоль) и ВОР-хлорида (бис(2-оксо-оксазолидинил)фосфинилхлорида, 0,54 г, 2,1 ммоль) в ацетонитриле (13 мл) обрабатывали триэтиламином (0,9 мл). Смесь встряхивали в закрытом сосуде для сцинтилляции в течение 18 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (100 мл) и 1н хлористоводородной кислотой. Этилацетатный слой последовательно промывали 1н хлористоводородной кислотой (50 мл), 1 н гидроксидом натрия (50 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смесь гексан/этилацетат (5:1 - 3:1). Указанное в заголовке соединение (0,43 г), соединение настоящего изобретения, выделяли в виде белого твердого вещества, т.пл. 227-230°С.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,2 (м, 6H), 4,15 (м, 1H), 5,9 (ушир.д, 1Н), 7,1 (м, 1H), 7,2 (м, 2H), 7,4 (с, 1H), 7,6 (м, 1H), 8,15 (м, 1H), 8,74 (м, 1H), 10,4 (ушир., 1Н).

Пример 4

Получение 1-(3-хлор-2-пиридинил)-N-[2-метил-6-[[(1-метилэтил)амино]карбонил]фенил]-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

Стадия А: Получение 3-хлор-2-[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]пиридина

К смеси 2,3-дихлорпиридина (99,0 г, 0,67 моль) и 3-(трифторметил)пиразола (83 г, 0,61 моль) в сухом N,N-диметилформамиде (300 мл) добавляли карбонат калия (166,0 г, 1,2 ммоль) и затем реакционную смесь нагревали до 110-125°С в течение 48 часов. Реакционную смесь охлаждали до 100°С и фильтровали через фильтрующее вещество из диатомовой земли, Celite®, для удаления твердых веществ. N,N-диметилформамид и избыток дихлорпиридина удаляли перегонкой при атмосферном давлении. После перегонки продукта при пониженном давлении (т.кип. 139-141°С, 7 мм) получали требуемое промежуточное соединение в виде прозрачного желтого масла (113,4 г).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 6,78 (с, 1H), 7,36 (т, 1H), 7,93 (д, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,45 (д, 1H).

Стадия В: Получение 1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-(трифторметил)- 1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

К раствору 3-хлор-2-[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]пиридина (то есть, продукта стадии А) (105,0 г, 425 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (700 мл) при -75 °С через канюлю при -30°С добавляли раствор диизопропиламида лития (425 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (300 мл). Темно-красный раствор перемешивали 15 минут, затем при -63°С барботировали диоксид углерода до тех пор, пока раствор не становился бледно-желтым и пока не прекращалось выделение тепла. Реакционную смесь перемешивали еще 20 минут и затем реакцию гасили водой (20 мл). Растворитель удаляли при пониженном давлении и реакционную смесь распределяли между эфиром и 0,5 н водным раствором гидроксида натрия. Водные экстракты промывали эфиром (3 х), фильтровали через фильтрующее вещество из диатомовой земли, Celite®, для удаления твердых веществ и затем подкисляли до рН примерно 4, в результате чего образовывалось оранжевое масло. Водную смесь интенсивно перемешивали и снова добавляли кислоту для снижения рН до 2,5-3. Оранжевое масло отверждали замораживанием с получением гранулированного твердого вещества, которое затем фильтровали, тщательно промывали водой и 1н хлористоводородной кислотой и сушили в вакууме при 50°С с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (130 г). (Продукт от другой фракции, полученный после проведения аналогичных процедур, плавился при 175-176°С).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,61 (с, 1H), 7,76 (дд, 1Н), 8,31 (д, 1H), 8,60 (д, 1Н).

Стадия С: Получение 8-метил-2Н-3,1-бензоксазин-2,4(1Н)-диона

К раствору 2-амино-3-метилбензойной кислоты (6 г) в сухом 1,4-диоксане (50 мл) по каплям добавляли раствор трихлорметилхлорформиата (8 мл) в сухом 1,4-диоксане (25 мл), при охлаждении ледяной водой для поддержания температуры реакции ниже 25°С. В процессе добавления начинал образовываться белый осадок. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Осажденные твердые вещества удаляли фильтрованием и промывали 1,4-диоксаном (2×20 мл) и гексаном (2×15 мл), после чего сушили на воздухе с получением 6,51 г не совсем белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 2,33 (с, 3H), 7,18 (т, 1Н), 7,59 (д, 1H), 7,78 (д, 1Н), 11,0 (ушир.с, 1H).

Стадия D: Получение 2-[1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-(трифторметил)- 1Н-пиразол-5-ил]-8-метил-4Н-3,1-бензоксазин-4-она

К суспензии продукта карбоновой кислоты со стадии В (146 г, 500 ммоль), в дихлорметане (приблизительно 2 л) примерно в течение 2 часов, приблизительно 5-миллилитровыми порциями добавляли N,N-диметилформамид (20 капель) и оксалилхлорид (67 мл, 750 ммоль). В процессе добавления наблюдалось интенсивное выделение газа. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного хлорангидрида в виде мутной оранжевой смеси. Полученное вещество растворяли в дихлорметане, фильтровали для удаления твердых веществ, затем снова концентрировали и использовали без дополнительной очистки. Неочищенный хлорангидрид растворяли в ацетонитриле (250 мл) и добавляли к суспензии продукта стадии С в ацетонитриле (400 мл). Затем добавляли пиридин (250 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут с последующим ее нагреванием до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи с получением твердой массы. Затем снова добавляли ацетонитрил и смесь размешивали с образованием густой суспензии. Твердые вещества собирали и промывали холодным ацетонитрилом. Полученные твердые вещества сушили воздухом и сушили в вакууме при 90°С в течение 5 часов с получением 144,8 г хлопьеобразного белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,84 (с, 3H), 7,4 (т, 1H), 7,6 (м, 3H), 8,0 (дд, 1Н), 8,1 (с, 1H), 8,6 (д, 1Н).

Стадия Е: Получение 1-(3-хлор-2-пиридинил)-N-[2-метил-6-[[(1-метилэтил)амино]карбонил]фенил]-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

К суспензии продукта бензоксазинона стадии D (124 г, 300 ммоль) в дихлорметане (500 мл) по каплям, при комнатной температуре добавляли изопропиламин (76 мл, 900 ммоль). В процессе добавления температура реакционной смеси повышалась, и суспензия становилась более жидкой. Затем реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1,5 ч. В результате образовывалась новая суспензия. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли диэтиловый эфир (1,3 л) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Твердые вещества собирали и промывали эфиром. Твердые вещества сушили на воздухе и затем сушили в вакууме при 90°С в течение 5 часов с получением 122 г указанного в заголовке соединения, соединения настоящего изобретения, в виде хлопьеобразного белого твердого вещества, т.пл. 194-196°С.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,23 (д, 6H), 2,21 (с, 3H), 4,2 (м, 1H), 5,9 (д, 1H), 7,2 (т, 1H), 7,3 (м, 2H), 7,31 (с, 1H), 7,4 (м, III), 7,8 (д, 1H), 8,5 (д, 1H), 10,4 (с, 1Н).

Пример 5

Альтернативное получение 1-(3-хлор-2-пиридинил)-N-[2-метил-6-[[(1-метилэтил)амино]карбонил]фенил]-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

К раствору продукта карбоновой кислоты, полученного как описано в примере 4, стадии В (28 г, 96 ммоль) в дихлорметане (240 мл) добавляли N,N-диметилформамид (12 капель) и оксалилхлорид (15,8 г, 124 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не прекращалось выделение газа (примерно 1,5 ч). Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного хлорангидрида в виде масла, которое использовали без дополнительной очистки. Неочищенный хлорангидрид растворяли в ацетонитриле (95 мл) и добавляли к раствору бензоксазин-2,4-диона, полученного как описано в примере 4, стадии С, в ацетонитриле (95 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре (примерно 30 минут). Затем добавляли пиридин (95 мл) и смесь нагревали примерно до 90°С (примерно 1 час). Реакционную смесь охлаждали примерно до 35°С и добавляли изопропиламин (25 мл). В процессе добавления реакционная смесь экзотермически нагревалась, после чего ее выдерживали примерно при 50°С (примерно 1 час). Затем реакционную смесь выливали в ледяную воду и перемешивали. Полученный осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме в течение ночи с получением 37,5 г указанного в заголовке соединения, соединения настоящего изобретения, в виде желтовато-коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,23 (д, 6H), 2,21 (с, 3H), 4,2 (м, 1Н), 5,9 (д, 1H), 7,2 (т, 1H), 7,3 (м, 2H), 7,31 (с, Hi), 7,4 (м, 1H), 7,8 (д, 1H), 8,5 (д, 1H), 10,4 (с, 1Н).

Пример 6

Получение N-[4-хлор-2-метил-6-[[(1-метилэтил)амино]карбонил]фенил]-1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

Стадия А: Получение 2-амино-3-метил-5-хлорбензойной кислоты

К раствору 2-амино-3-метилбензойной кислоты (Aldrich, 15,0 г, 99,2 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (13,3 г, 99,2 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 30 минут. Тепло отводили и реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и оставляли на ночь. Затем реакционную смесь медленно выливали в воду со льдом (250 мл), в результате чего осаждалось белое твердое вещество. Полученное твердое вещество фильтровали и четыре раза промывали водой и затем растворяли в этилацетате (900 мл). Этилацетатный раствор сушили над сульфатом магния, выпаривали при пониженном давлении и остаточное твердое вещество промывали эфиром с получением требуемого промежуточного соединения в виде белого твердого вещества (13,9 г).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 2,11 (с, 3H), 7,22 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н).

Стадия В: Получение 3-хлор-2-[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]пиридина

К смеси 2,3-дихлорпиридина (99,0 г, 0,67 моль) и 3-трифторметилпиразола (83 г, 0,61 моль) в сухом N,N-диметилформамиде (300 мл) добавляли карбонат калия (166,0 г, 1,2 ммоль) и затем реакционную смесь нагревали до 110-125°С в течение 48 часов. Реакционную смесь охлаждали до 100°С и фильтровали через фильтрующее вещество из диатомовой земли, Celite®, для удаления твердых веществ. N,N-диметилформамид и избыток дихлорпиридина удаляли перегонкой при атмосферном давлении. После перегонки продукта при пониженном давлении (т.кип. 139-141°С, 7 мм) получали требуемое промежуточное соединение в виде прозрачного желтого масла (113,4 г).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 6,78 (с, 1Н), 7,36 (т, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,45 (д, 1Н).

Стадия С: Получение 1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

К раствору продукта пиразола со стадии В (105,0 г, 425 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (700 мл) при -75 °С через канюлю при -30°С добавляли раствор диизопропиламида лития (425 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (300 мл). Темно-красный раствор перемешивали 15 минут и затем при -63°С барботировали диоксид углерода до тех пор, пока раствор не становился бледно-желтым и не прекращалось выделение тепла. Реакционную смесь перемешивали еще 20 минут и затем реакцию гасили водой (20 мл). Растворитель удаляли при пониженном давлении и реакционную смесь распределяли между эфиром и 0,5 н водным раствором гидроксида натрия. Водные экстракты промывали эфиром (3 х), фильтровали через фильтрующее вещество из диатомовой земли, Celite®, для удаления твердых веществ и затем подкисляли до рН примерно 4, в результате чего образовывалось оранжевое масло. Водную смесь тщательно перемешивали и снова добавляли кислоту для снижения рН до 2,5-3. Оранжевое масло отверждали с получением гранулированного твердого вещества, которое затем фильтровали, тщательно промывали водой и 1н хлористоводородной кислотой и сушили в вакууме при 50°С с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (130 г). (Продукт от другой фракции, полученный после проведения аналогичных процедур, плавился при 175-176°С).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,61 (с, 1Н), 7,76 (дд, 1Н), 8,31 (д, 1Н), 8,60 (д, 1Н).

Стадия D: Получение 6-хлор-2-[1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]-8-метил-4Н-3,1-бензоксазин-4-она

К раствору метансульфонилхлорида (2,2 мл, 28,3 ммоль) в ацетонитриле (75 мл) по каплям добавляли смесь продукта карбоновой кислоты со стадии С (7,5 г, 27,0 ммоль), и триэтиламина (3,75 мл, 27,0 ммоль) в ацетонитриле (75 мл) при 0-5°С. Температуру реакции во время последовательного добавления реагентов поддерживали при 0°С. После перемешивания в течение 20 минут добавляли 2-амино-3-метил-5-хлорбензойную кислоту стадии А (5,1 г, 27,0 ммоль) и перемешивание продолжали еще 5 минут. Затем по каплям добавляли раствор триэтиламина (7,5 мл, 54,0 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) и реакционную смесь перемешивали 45 минут, после чего добавляли метансульфонилхлорид (2,2 мл, 28,3 ммоль). После этого реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем добавляли примерно 75 мл воды, в результате чего осаждалось 5,8 г желтого твердого вещества. Дополнительно 1 г продукта выделяли экстракцией из фильтрата с получением всего 6,8 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,83 (с, 3H), 7,50 (с, 1Н), 7,53 (м, 2H), 7,99 (м, 2H), 8,58 (д, 1H).

Стадия Е: получение N-[4-хлор-2-метил-6-[[(1-метилэтил)амино]карбонил]фенил]-1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

К раствору продукта бензоксазинона со стадии D (5,0 г, 11,3 ммоль) в тетрагидрофуране (35 мл) по каплям, при комнатной температуре добавляли изопропиламин (2,9 мл, 34,0 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). Затем реакционную смесь нагревали до тех пор, пока все твердые вещества не растворялись, и перемешивали еще 5 минут, после чего завершение реакции подтверждали тонкослойной хроматографией на силикагеле. Тетрагидрофурановый растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаточное твердое вещество очищали хроматографией на силикагеле с последующим растиранием в смеси эфир/гексан с получением указанного в заголовке соединения, соединения настоящего изобретения, в виде твердого вещества (4,6 г), т.пл. 195-196°С.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,21 (д, 6H), 2,17 (с, 3H), 4,16 (м, 1Н), 5,95 (ушир. д, 1Н), 7,1-7,3 (м, 2H), 7,39 (с, 1Н), 7,4 (м, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 8,50 (д, 1H), 10,24 (ушир.с, 1Н).

Пример 7

Получение N-[4-хлор-2-метил-6-[(1-метиламино)карбонил]фенил]-1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

К раствору продукта бензоксазинона примера 6, стадии D (4,50 г, 10,18 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ; 70 мл) по каплям добавляли метиламин (2,0М раствор в ТГФ, 15 мл, 30,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Тетрагидрофурановый растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаточное твердое вещество очищали хроматографией на силикагеле с получением 4,09 г указанного в заголовке соединения, соединения настоящего изобретения, в виде белого твердого вещества с температурой плавления 185-186°С.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 2,17 (с, 3H), 2,65 (д, 3H), 7,35 (д, 1Н), 7,46 (дд, 1H), 7,65 (дд, 1H), 7,74 (с, 1H), 8,21 (д, 1Н), 8,35 (ушир. кв., 1H), 8,74 (д, 1Н), 10,39 (с, 1H).

Пример 8

Получение 3-хлор-N-[4-хлор-2-метил-6-[[(1-метилэтил)амино]карбонил]фенил]-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

Стадия А: Получение 3-хлор-N,N-диметил-1Н-пиразол-1-сульфонамида

К раствору N-диметилсульфамоилпиразола (188,0 г, 1,07 моль) в сухом тетрагидрофуране (1500 мл) при -78°С по каплям добавляли раствор 2,5М н-бутиллития (472 мл, 1,18 моль) в гексане, поддерживая при этом температуру ниже -65°С. После завершения добавления, реакционную смесь выдерживали при -78°С в течение еще 45 минут, после чего по каплям добавляли раствор гексахлорэтана (279 г, 1,18 моль) в тетрагидрофуране (120 мл). Реакционную смесь выдерживали в течение 1 часа при -78°С, нагревали до -20°С и затем гасили водой (1 л). Реакционную смесь экстрагировали метиленхлоридом (4×500 мл), органические экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали. Затем неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента метиленхлорида, в результате чего получали указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (160 г).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 3,07 (д, 6H), 6,33 (с, 1H), 7,61 (с, 1H).

Стадия В: Получение 3-хлорпиразола

К трифторуксусной кислоте (290 мл) по каплям добавляли продукт хлорпиразола (160 г) со стадии А, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в гексане, нерастворившиеся твердые вещества отфильтровывали и гексан концентрировали с получением неочищенного продукта в виде масла. Затем неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси эфир/гексан (40:60) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (64,44 г).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 6,39 (с, 1Н), 7,66 (с, 1H), 9,6 (ушир.с, 1H).

Стадия С: Получение 3-хлор-2-(3-хлор-1Н-пиразол-1-ил)пиридина

К смеси 2,3-дихлорпиридина (92,60 г, 0,629 моль) и 3-хлорпиразола (то есть, продукта стадии В) (64,44 г, 0,629 моль) в N,N-диметилформамиде (400 мл) добавляли карбонат калия (147,78 г, 1,06 моль) и затем реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 36 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и медленно выливали в воду со льдом. Осажденные твердые вещества фильтровали и промывали водой. Твердый осадок на фильтре растворяли в этилацетате, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Неочищенное твердое вещество хроматографировали на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси 20% этилацетат/гексан, в результате чего получали указанный в заголовке продукт в виде белого твердого вещества (39,75 г).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 6,43 (с, 1H), 7,26 (м, 1H), 7,90 (д, 1Н), 8,09 (с, 1H), 8,41 (д, 1Н).

Стадия D: Получение 3-хлор-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

К раствору продукта пиразола со стадии С (39,75 г, 186 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (400 мл) при -78°С по каплям добавляли раствор 2,0М диизопропиламида лития (93 мл, 186 ммоль) в тетрагидрофуране. Через раствор янтарного цвета в течение 14 минут барботировали диоксид углерода, после чего раствор приобретал окраску от бледно-коричневой до желтой. Реакционную смесь подщелачивали 1н водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали эфиром (2×500 мл). Водные экстракты подкисляли 6н хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом (3×500 мл). Этилацетатные экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением указанного в заголовке продукта в виде не совсем белого твердого вещества (42,96 г). (Продукт от другой фракции, полученный после проведения аналогичных процедур, плавился при 198-199°С).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 6,99 (с, 1Н), 7,45 (м, 1H), 7,93 (д, 1H), 8,51 (д, 1Н).

Стадия Е: Получение 6-хлор-2-[3-хлор-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-ил]-8-метил-4Н-3,1-бензоксазин-4-она

К раствору метансульфонилхлорида (6,96 г, 61,06 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) по каплям добавляли смесь продукта карбоновой кислоты со стадии D (15,0 г, 58,16 ммоль), и триэтиламина (5,88 мл, 58,16 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) при -5°С. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°С. После этого добавляли 2-амино-3-метил-5-хлорбензойную кислоту примера 6, стадии А (10,79 г, 58,16 ммоль) и перемешивание продолжали еще 10 минут. Затем по каплям добавляли раствор триэтиламина (11,77 г, 116,5 ммоль) в ацетонитриле, поддерживая температуру ниже 10°С. Реакционную смесь перемешивали 60 минут при 0°С, после чего добавляли метансульфонилхлорид (6,96 г, 61,06 ммоль). После этого реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали еще 2 часа. Затем реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием в качестве элюента метиленхлорида, в результате чего получали указанный в заголовке продукт в виде желтого твердого вещества (9,1 г).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,81 (с, 3H), 7,16 (с, 1H), 7,51 (м, 2H), 7,98 (д, 2H), 8,56 (д, 1H).

Стадия F: Получение 3-хлор-N-[4-хлор-2-метил-6-[[(1-метилэтил)амино]карбонил]фенил]-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

К раствору продукта бензоксазинона стадии Е (6,21 г, 15,21 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли изопропиламин (4,23 г, 72,74 ммоль), реакционную смесь нагревали до 60°С, перемешивали в течение 1 часа и затем охлаждали до комнатной температуры. Тетрагидрофурановый растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаточное твердое вещество очищали хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения, соединения настоящего изобретения, в виде белого твердого вещества (5,5 г), т.пл. 173-175°С.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,23 (д, 6H), 2,18 (с, 3H), 4,21 (м, 1H), 5,97 (д, 1H), 7,01 (м, 1H), 7,20 (с, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,41 (д, 1H), 7,83 (д, 1Н), 8,43 (д, 1H), 10,15 (ушир.с, 1H).

Пример 9

Получение 3-хлор-N-[4-хлор-2-метил-6-[(метиламино)карбонил]фенил]-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

К раствору продукта бензоксазинона примера 8, стадии Е (6,32 г, 15,47 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли метиламин (2,0М раствор в ТГФ, 38 мл, 77,38 ммоль), реакционную смесь нагревали до 60°С, перемешивали в течение 1 часа и затем охлаждали до комнатной температуры. Тетрагидрофурановый растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаточное твердое вещество очищали хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения, соединения настоящего изобретения, в виде белого твердого вещества (4,57 г) с температурой плавления 225-226°С.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 2,15 (с, 3H), 2,93 (с, 3H), 6,21 (д, 1H), 7,06 (с, 1H), 7,18 (с, 1Н), 7,20 (с, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,83 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 10,08 (ушир.с, 1H).

Пример 10

Получение 3-бром-N-[4-хлор-2-метил-6-[[(1-метилэтил)амино]карбонил]фенил]-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

Стадия А: Получение 3-бром-N,N-диметил-1Н-пиразол-1-сульфонамида

К раствору N-диметилсульфамоилпиразола (44,0 г, 0,251 моль) в сухом тетрагидрофуране (500 мл) при -78°С по каплям добавляли раствор н-бутиллития (2,5М в гексане, 105,5 мл, 0,264 ммоль), поддерживая при этом температуру ниже -60°С. В процессе добавления образовывалось густое твердое вещество. После завершения добавления реакционную смесь выдерживали еще 15 минут, после чего по каплям добавляли раствор 1,2-дибромтетрахлорэтана (90 г, 0,276 моль) в тетрагидрофуране (150 мл), поддерживая температуру ниже -70°С. После того, как реакционная смесь становилась прозрачно оранжевой, перемешивание продолжали еще 15 минут. Баню (-78°С) удаляли и реакцию гасили водой (600 мл). Реакционную смесь экстрагировали метиленхлоридом (4 х), органические экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смесь метиленхлорид/гексан (50/50), в результате чего получали указанный в заголовке продукт в виде прозрачного бесцветного масла (57,04 г).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 3,07 (д, 6H), 6,44 (м, 1H), 7,62 (м, 1Н).

Стадия В: Получение 3-бромпиразола

К трифторуксусной кислоте (70 мл) медленно добавляли продукт бромпиразола (57,04 г) со стадии А. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в гексане, нерастворившиеся твердые вещества отфильтровывали и гексан выпаривали с получением неочищенного продукта в виде масла. Затем неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси ацетат/дихлорметан (10:90) с получением масла. Полученное масло растворяли в дихлорметане, нейтрализовали водным раствором бикарбоната натрия, экстрагировали метиленхлоридом (3 х), сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (25,9 г), т.пл. 61-64°С.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 6,37 (д, 1H), 7,59 (д, 1H), 12,4 (ушир.с, 1Н).

Стадия С: Получение 2-(3-бром-1Н-пиразол-1-ил)-3-хлорпиридина

К смеси 2,3-дихлорпиридина (27,4 г, 185 ммоль) и 3-бромпиразола (то есть, продукта стадии В) (25,4 г, 176 моль) в сухом N,N-диметилформамиде (88 мл) добавляли карбонат калия (48,6 г, 352 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 125°С в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду со льдом (800 мл). В результате образовывался осадок. Осажденные твердые вещества перемешивали в течение 1,5 часа, фильтровали и промывали водой (2×100 мл). Твердый осадок на фильтре растворяли в метиленхлориде и последовательно промывали водой, 1н хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Затем органические экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 39,9 г розового твердого вещества. Неочищенное твердое вещество суспендировали в гексане и интенсивно перемешивали в течение 1 часа. Твердые вещества отфильтровывали, промывали гексаном и сушили с получением указанного в заголовке продукта в виде не совсем белого порошка (30,4 г), который имел чистоту >94%, как было определено с помощью ЯМР. Этот продукт использовали на стадии D без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CDC1₃) δ 6,52 (с, 1H), 7,30 (дд, 1H), 7,92 (д, 1H), 8,05 (с, 1Н), 8,43 (д, 1Н).

Стадия D: Получение 3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

К раствору продукта пиразола со стадии С (30,4 г, 118 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (250 мл) при -76°С по каплям добавляли раствор диизопропиламида лития (118 ммоль) в тетрагидрофуране так, чтобы температура поддерживалась ниже -71°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут при -76°С и затем в течение 10 минут барботировали диоксид углерода, что приводило к нагреванию смеси до -57°С. Реакционную смесь нагревали до -20°С и гасили водой. Реакционную смесь концентрировали, затем растворяли в воде (1 л) и эфире (500 мл) и добавляли водный раствор гидроксида натрия (1н, 20 мл). Водные экстракты промывали эфиром и подкисляли хлористоводородной кислотой. Осажденные твердые вещества фильтровали, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке продукта в виде желтовато-коричневого твердого вещества (27,7 г). (Продукт от другой фракции, полученный после проведения аналогичных процедур, плавился при 200-201°С).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,25 (с, 1H), 7,68 (дд, 1H), 8,24 (д, 1H), 8,56 (д, 1Н).

Стадия Е: Получение 2-[3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-ил]-6-хлор-8-метил-4Н-3,1-бензоксазин-4-она

Методику, аналогичную методике примера 6, стадии D, использовали для превращения продукта пиразолкарбоновой кислоты, полученного как описано в примере 10 стадии D (1,5 г, 4,96 ммоль) и 2-амино-3-метил-5-хлорбензойной кислоты (0,92 г, 4,96 ммоль) в указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества (1,21 г).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 2,01 (с, 3Н), 7,29 (с, 1H), 7,42 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,04 (м, 1Н), 8,25 (с, 1H), 8,26 (д, 1H).

Стадия F: получение 3-бром-N-[4-хлор-2-метил-6-[[(1-метилэтил)амино]карбонил]фенил]-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

К раствору продукта бензоксазинона стадии Е (0,20 г, 0,44 ммоль) в тетрагидрофуране добавляли изопропиламин (0,122 мл, 1,42 ммоль), реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 90 минут и затем охлаждали до комнатной температуры. Тетрагидрофурановый растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаточное твердое вещество растирали в эфире, фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения, соединения настоящего изобретения, в виде твердого вещества (150 мг), т.пл. 159-161°С.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 1,22 (д, 6H), 2,19 (с, 3H), 4,21 (м, 1Н), 5,99 (м, 1H), 7,05 (м, 1H), 7,22 (м, 2H), 7,39 (м, 1Н), 7,82 (д, 1H), 8,41 (д, 1H).

Пример 11

Получение 3-бром-N-[4-хлор-2-метил-6-[(метиламино)карбонил]фенил]-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

К раствору продукта бензоксазинона примера 10, стадии Е (0,20 г, 0,44 ммоль) в тетрагидрофуране добавляли метиламин (2,0М раствор в ТГФ, 0,514 мл, 1,02 ммоль), реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 90 минут и затем охлаждали до комнатной температуры. Тетрагидрофурановый растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаточное твердое вещество растирали с эфиром, фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения, соединения настоящего изобретения, в виде твердого вещества в виде твердого вещества (40 мг), т.пл. 162-164°С.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 2,18 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 6,21 (м, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 7,24 (м, 2H), 7,39 (м, 1Н), 7,80 (д, 1H), 8,45 (д, 1Н).

В следующем примере 12 проиллюстрировано альтернативное получение 3-хлор-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты, которая может быть использована для получения, например, 3-хлор-N-[4-хлор-2-метил-6-[[(1-метилэтил)амино]карбонил]фенил]-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида и 3-хлор-N-[4-хлор-2-метил-6-[(метиламино)карбонил]фенил]-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида, последовательностью стадий, проиллюстрированной в примерах 8 и 9.

Пример 12

Получение 3-хлор-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

Стадия А: Получение этил 2-(3-хлор-2-пиридинил)-5-оксо-3-пиразолидинкарбоксилата (альтернативно называемого этил 1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-пиразолидинон-5-карбоксилатом)

В 2-литровую четырехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, термометром, капельной воронкой, обратным холодильником и устройством для впуска азота, загружали абсолютный этанол (250 мл) и этанольный раствор этоксида натрия (21%, 190 мл, 0,504 моль). Смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником примерно при 83°С. Затем ее обрабатывали гидразоном 3-хлор-2(1Н)-пиридинона (68,0 г, 0,474 моль). Полученную смесь снова нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 5 минут. Затем желтую взвесь по каплям обрабатывали диэтилмалеатом (88,0 мл, 0,544 моль) в течение 5 минут. В процессе добавления интенсивность кипения с обратным холодильником заметно увеличивалась. По окончании добавления весь исходный продукт растворялся. Полученный оранжево-красный раствор поддерживали при кипении с обратным холодильником в течение 10 минут. После охлаждения до 65°С, реакционную смесь обрабатывали ледяной уксусной кислотой (50,0 мл, 0,873 моль). В результате образовывался осадок. Смесь разбавляли водой (650 мл), что приводило к растворению осадка. Оранжевый раствор охлаждали на бане со льдом. Продукт начинал осаждаться при 28°С. Взвесь выдерживали примерно при 2°С в течение 2 часов. Продукт выделяли фильтрованием, промывали водным этанолом (40%, 3×50 мл) и затем сушили воздухом на фильтре в течение примерно 1 часа. Указанное в заголовке соединение получали в виде высококристаллического светло-оранжевого порошка (70,3 г, выход 55%). ¹Н-ЯМР-анализ не выявил каких-либо заметных примесей.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,22 (т, 3H), 2,35 (д, 1Н), 2,91 (дд, 1H), 4,20 (кв., 2H), 4,84 (д, 1H), 7,20 (дд, 1Н), 7,92 (д, 1H), 8,27 (д, 1H), 10,18 (с, 1H).

Стадия В: Получение этил 3-хлор-1-(3-хлор-2-пиридинил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-5-карбоксилата (альтернативно называемого этил 1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-хлор-2-пиразолин-5-карбоксилат)

В 2-литровую четырехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, термометром, обратным холодильником и устройством для впуска азота, загружали ацетонитрил (1000 мл), этил 2-(3-хлор-2-пиридинил)-5-оксо-3-пиразолидинкарбоксилат (то есть, продукт стадии А) (91,0 г, 0,337 моль) и оксихлорид фосфора (35,0 мл, 0,375 моль). После добавления оксихлорида фосфора смесь сама нагревалась с 22 до 25°С и образовывался осадок. Светло-желтую взвесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником при 83°С в течение 35 минут, после чего осадок растворялся. Полученный оранжево-красный раствор поддерживали при кипячении с обратным холодильником в течение 45 минут, после чего он приобретал черно-зеленый цвет. Обратный холодильник заменяли дистилляционной насадкой и 650 мл растворителя удаляли перегонкой. Во вторую 2-литровую четырехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, загружали бикарбонат натрия (130 г, 1,55 моль) и воду (400 мл). Концентрированную реакционную смесь добавляли к суспензии бикарбоната натрия в течение 15 минут. Полученную двухфазную смесь интенсивно перемешивали в течение 20 минут, и на этой стадии выделение газа прекращалось. Смесь разбавляли дихлорметаном (250 мл) и затем перемешивали 50 минут. Смесь обрабатывали фильтрующим веществом из диатомовой земли, Celite® 545 (11 г) и затем фильтровали для удаления черного смолистого вещества, которое препятствовало разделению фаз. Поскольку фильтрат медленно разделялся на отдельные фазы, его разбавляли дихлорметаном (200 мл) и водой (200 мл) и снова обрабатывали Celite® 545 (15 г). Смесь фильтровали и фильтрат переносили в делительную воронку. Более тяжелый темно-зеленый органический слой отделяли. Крупнозернистый слой (50 мл) снова фильтровали и затем добавляли к органическому слою. Органический раствор (800 мл) обрабатывали сульфатом магния (30 г) и силикагелем (12 г) и взвесь перемешивали магнитной мешалкой в течение 30 минут. Затем взвесь фильтровали для удаления сульфата магния и силикагеля, который становился темного сине-зеленого цвета. Осадок на фильтре промывали дихлорметаном (100 мл). Фильтрат концентрировали на роторном испарителе. Продукт состоял из масла темно-янтарного цвета (92,0 г, выход 93%). Незначительные примеси, наблюдаемые с помощью ¹Н-ЯМР-анализа, представляли собой 1% исходного продукта и 0,7% ацетонитрила.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,15 (т, 3H), 3,26 (дд, 1Н), 3,58 (дд, 1H), 4,11 (кв., 2H), 5,25 (дд, 1H), 7,00 (дд, 1Н), 7,84 (д, 1H), 8,12 (д, 1H).

Стадия С: Получение этил 3-хлор-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата (альтернативно называемого этил 1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-хлорпиразол-5-карбоксилат)

В 2-литровую четырехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, термометром, обратным холодильником и устройством для впуска азота, загружали этил 3-хлор-1-(3-хлор-2-пиридинил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-5-карбоксилат (то есть, продукт стадии В) (чистота 95%, 99,5 г, 0,328 моль), ацетонитрил (1000 мл) и серную кислоту (98%, 35,0 мл, 0,661 моль). После добавления серной кислоты смесь сама нагревалась с 22 до 35°С. После перемешивания в течение нескольких минут смесь обрабатывали персульфатом калия (140 г, 0,518 моль). Взвесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником при 84°С в течение 4,5 часов. Полученную оранжевую взвесь, которая была еще теплой (50-60°С), фильтровали для удаления мелкозернистого белого осадка. Осадок на фильтре промывали ацетонитрилом (50 мл). Фильтрат концентрировали на роторном испарителе примерно до 500 мл. Во вторую 2-литровую четырехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, загружали воду (1250 мл). Концентрированную реакционную массу добавляли в воду в течение примерно 5 минут. Продукт выделяли фильтрованием, промывали водным ацетонитрилом (25%, 3×125 мл), один раз промывали водой (100 мл) и затем сушили в течение ночи в вакууме при комнатной температуре. Продукт состоял из кристаллического оранжевого порошка (79,3 г, выход 82%). Незначительные примеси, наблюдаемые с помощью ¹Н-ЯМР-анализа, представляли собой 1,9% воды и 0,6% ацетонитрила.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,09 (т, 3H), 4,16 (кв., 2H), 7,31 (с, 1H), 7,71 (дд, 1H), 8,38 (д, 1Н), 8,59 (д, 1Н).

Стадия D: Получение 3-хлор-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (альтернативно называемой 1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-хлорпиразол-5-карбоновая кислота)

В 1-литровую четырехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, термометром и устройством для впуска азота, загружали этил 3-хлор-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат (то есть, продукт стадии С) (чистота 97,5%, 79,3 г, 0,270 моль), метанол (260 мл), воду (140 мл) и гранулы гидроксида натрия (13,0 г, 0,325 моль). После добавления гидроксида натрия смесь сама нагревалась с 22 до 35°С, и исходный продукт начинал растворяться. После перемешивания в течение 45 минут в условиях комнатной температуры весь исходный продукт растворялся. Полученный темный оранжево-коричневый раствор концентрировали примерно до 250 мл на роторном испарителе. Затем концентрированную реакционную смесь разбавляли водой (400 мл). Водный раствор экстрагировали эфиром (200 мл). Затем водный слой переносили в 1-литровую колбу Эрленмейера, снабженную магнитной мешалкой. Раствор по каплям обрабатывали концентрированной хлористоводородной кислотой (36,0 г, 0,355 моль) в течение примерно 10 минут. Продукт выделяли фильтрованием, ресуспендировали в воде (2×200 мл) и с поверхности один раз промывали водой (100 мл), а затем сушили воздухом на фильтре в течение 1,5 часа. Продукт состоял из кристаллического светло-коричневого порошка (58,1 г, выход 83%). Незначительная примесь, наблюдаемая с помощью ¹Н-ЯМР-анализа, представляла собой примерно 0,7% эфира.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,20 (с, 1H), 7,68 (дд, 1H), 8,25 (д, 1Н), 8,56 (д, 1H), 13,95 (ушир.с, 1H).

В следующем примере 13 проиллюстрировано альтернативное получение 3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты, которая может быть использована для получения, например, 3-бром-N-[4-хлор-2-метил-6-[[(1-метилэтил)амино]карбонил]фенил]-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида и 3-бром-N-[4-хлор-2-метил-6-[(метиламино)карбонил]фенил]-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида, последовательностью стадий, проиллюстрированной в примерах 10 и 11.

Пример 13

Получение 3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

Стадия А1: Получение этил 3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-5-карбоксилата (альтернативно называемого этил 1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-бром-2-пиразолин-5-карбоксилат) с использованием оксибромида фосфора

В 1-литровую четырехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, термометром, капельной воронкой, обратным холодильником и устройством для впуска азота, загружали ацетонитрил (400 мл), этил 2-(3-хлор-2-пиридинил)-5-оксо-3-пиразолидинкарбоксилат (то есть, продукт примера 12, стадии А) (50,0 г, 0,185 моль) и оксибромид фосфора (34,0 мл, 0,119 моль). Оранжевую взвесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником при 83°С в течение 20 минут. Полученный мутный оранжевый раствор поддерживали при кипячении с обратным холодильником в течение 75 минут, после чего образовывался плотный желтовато-коричневый кристаллический осадок. Обратный холодильник заменяли дистилляционной насадкой и собирали мутный бесцветный дистиллят (300 мл). Во вторую 1-литровую четырехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, загружали бикарбонат натрия (45 г, 0,54 моль) и воду (200 мл). Концентрированную реакционную смесь добавляли к взвеси бикарбоната натрия в течение 5 минут. Полученную двухфазную смесь интенсивно перемешивали в течение 5 минут, и на этой стадии выделение газа прекращалось. Смесь разбавляли дихлорметаном (200 мл) и затем перемешивали 75 минут. Смесь обрабатывали 5 г фильтрующим веществом из диатомовой земли, Celite® 545, (11 г) и затем фильтровали для удаления коричневого смолистого вещества. Фильтрат переносили в делительную воронку. Коричневый органический слой (400 мл) отделяли, а затем обрабатывали сульфатом магния (15 г) и активированным углем Darco® G60 (2,0 г). Полученную взвесь перемешивали магнитной мешалкой в течение 15 минут и затем фильтровали для удаления сульфата магния и угля. Зеленый фильтрат обрабатывали силикагелем (3 г) и перемешивали несколько минут. Темный сине-зеленый силикагель удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали на роторном испарителе. Продукт состоял из масла светло-янтарного цвета (58,6 г, выход 95%), которое кристаллизовалось при стоянии. Незначительные примеси, наблюдаемые с помощью ¹Н-ЯМР-анализа, представляли собой 0,3% ацетонитрила.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,15 (т, 3H), 3,29 (дд, 1H), 3,60 (дд, 1H), 4,11 (кв., 2H), 5,20 (дд, 1H), 6,99 (дд, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н).

Стадия А2: Получение этил 3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-5-карбоксилата с использованием пентабромида фосфора

В 1-литровую четырехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, термометром, капельной воронкой, обратным холодильником и устройством для впуска азота, загружали ацетонитрил (330 мл), этил 2-(3-хлор-2-пиридинил)-5-оксо-3-пиразолидинкарбоксилат (то есть, продукт примера 12, стадии А) (52,0 г, 0,193 моль) и пентабромид фосфора (41,0 г, 0,0952 моль). Оранжевую взвесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником при 84°С в течение 20 минут. Полученную кирпично-красную смесь выдерживали при кипячении с обратным холодильником в течение 90 минут, и на этой стадии образовывался плотный желтовато-коричневый кристаллический осадок. Обратный холодильник заменяли дистилляционной насадкой и мутный бесцветный дистиллят (220 мл) собирали. Во вторую 1-литровую четырехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, загружали бикарбонат натрия (40 г, 0,48 моль) и воду (200 мл). Концентрированную реакционную смесь добавляли к взвеси бикарбоната натрия в течение 5 минут. Полученную двухфазную смесь интенсивно перемешивали в течение 10 минут, и на этой стадии выделение газа прекращалось. Смесь разбавляли дихлорметаном (200 мл) и затем перемешивали 10 минут. Смесь обрабатывали фильтрующим веществом из диатомовой земли, Celite® 545, (5 г), а затем фильтровали для удаления пурпурного смолистого вещества. Осадок на фильтре промывали дихлорметаном (50 мл). Фильтрат переносили в делительную воронку. Пурпурно-красный органический слой (400 мл) отделяли и затем обрабатывали сульфатом магния (15 г) и активированным углем Darco® G60 (2,2 г). Взвесь перемешивали магнитной мешалкой в течение 40 минут. Затем взвесь фильтровали для удаления сульфата магния и угля. Фильтрат концентрировали на роторном испарителе. Продукт состоял из масла темно-янтарного цвета (61,2 г, выход 95%), которое кристаллизовалось при стоянии. Незначительные примеси, наблюдаемые с помощью ¹Н-ЯМР-анализа, представляли собой 0,7% ацетонитрила.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,15 (т, 3H), 3,29 (дд, 1Н), 3,60 (дд, 1H), 4,11 (кв., 2H), 5,20 (дд, 1H), 6,99 (дд, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 8,12 (д, 1H).

Стадия В: Получение этил 3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата (альтернативно называемого этил 1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-бромпиразол-5-карбоксилат)

В 1-литровую четырехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, термометром, обратным холодильником и устройством для впуска азота, загружали этил 3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-5-карбоксилат (то есть, продукт стадии А1 и А2) (40,2 г, 0,121 моль), ацетонитрил (300 мл) и серную кислоту (98%, 13,0 мл, 0,245 моль). После добавления серной кислоты смесь сама нагревалась с 22 до 36°С. После перемешивания в течение нескольких минут смесь обрабатывали персульфатом калия (48,0 г, 0,178 моль). Взвесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником при 84°С в течение 2 часов. Полученную оранжевую взвесь, которая была еще теплой (50-65°С), фильтровали для удаления белого осадка. Осадок на фильтре промывали ацетонитрилом (2×50 мл). Фильтрат концентрировали примерно до 200 мл на роторном испарителе. Во вторую 1-литровую четырехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, загружали воду (400 мл). Концентрированную реакционную массу добавляли в воду в течение примерно 5 минут. Продукт выделяли фильтрованием, последовательно промывали водным ацетонитрилом (20%, 100 мл) и водой (75 мл) и затем сушили воздухом на фильтре в течение 1 часа. Продукт состоял из кристаллического оранжевого порошка (36,6 г, выход 90%). Незначительные примеси, наблюдаемые с помощью ¹Н-ЯМР-анализа, представляли собой 1% неизвестного вещества и 0,5% ацетонитрила.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,09 (т, 3H), 4,16 (кв., 2H), 7,35 (с, 1Н), 7,72 (дд, 1H), 8,39 (д, 1H), 8,59 (д, 1H).

Стадия С: Получение 3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (альтернативно называемой 1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-бромпиразол-5-карбоновая кислота)

В 300-миллилитровую четырехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, термометром и устройством для впуска азота, загружали этил 3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат (то есть, продукт стадии В) (чистота 98,5%, 25,0 г, 0,0756 моль), метанол (75 мл), воду (50 мл) и гранулы гидроксида натрия (3,30 г, 0,0825 моль). После добавления гидроксида натрия смесь сама нагревалась с 29 до 34°С, и исходный продукт начинал растворяться. После перемешивания в течение 90 минут в условиях комнатной температуры весь исходный продукт растворялся. Полученный темно-оранжевый раствор концентрировали на роторном испарителе примерно до 90 мл. Затем концентрированную реакционную смесь разбавляли водой (160 мл). Водный раствор экстрагировали эфиром (100 мл). Затем водный слой переносили в 500-миллилитровую колбу Эрленмейера, снабженную магнитной мешалкой. Раствор по каплям обрабатывали концентрированной хлористоводородной кислотой (8,50 г, 0,0839 моль) в течение примерно 10 минут. Продукт выделяли фильтрованием, снова суспендировали в воде (2×40 мл) и с поверхности один раз промывали водой (25 мл), а затем сушили воздухом на фильтре в течение 2 часов. Продукт состоял из кристаллического желтовато-коричневого порошка (20,9 г, выход 91%). Незначительные примеси, наблюдаемые с помощью ¹Н-ЯМР-анализа, представляли собой примерно 0,8% неизвестного вещества и 0,7% эфира.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,25 (с, 1Н), 13,95 (ушир.с, 1Н), 8,56 (д, 1H), 8,25 (д, 1H), 7,68 (дд, 1H).

В следующем примере 14 проиллюстрировано альтернативное получение этил 3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-5-карбоксилата, который может быть использован для получения, например, этил 3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата (то есть, продукта примера 13, стадии В).

Пример 14

Получение этил 3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-5-карбоксилата из этил 3-хлор-1-(3-хлор-2-пиридинил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-5-карбоксилата с использованием бромистого водорода

Бромистый водород пропускали через раствор этил 3-хлор-1-(3-хлор-2-пиридинил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-5-карбоксилата (т.е., продукта примера 12, стадии В) (8,45 г, 29,3 ммоль) в дихлорметане (85 мл). Через 90 минут выделение газа прекращалось, и реакционную смесь промывали водным раствором бикарбоната натрия (100 мл). Органическую фазу сушили и выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта в виде масле (9,7 г, выход 99%), который кристаллизовался при стоянии.

¹H ЯМР (CDC1₃) δ 1,19 (т, 3H), 3,24 (1/2 АВ в АВХ-спектрограмме, J=9,3, 17,3 Гц, 1Н), 3,44 (1/2 АВ в АВХ-спектрограмме, J=11,7, 17,3 Гц, 1H), 4,18 (кв., 2H), 5,25 (X в ABX, 1H, J=9,3, 11,9 Гц), 6,85 (дд, J=4,7, 7,7 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=1,6, 7,8 Гц, 1H), 8,07 (дд, J=1,6, 4,8 Гц, 1H).

В нижеследующем примере 15 проиллюстрировано получение этил 1-(3-хлор-2-пиридинил)-4,5-дигидро-3-[[(4-метилфенил)сульфонил]окси]-1Н-пиразол-5-карбоксилата, который может быть использован для получения этил 3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-5-карбоксилата в соответствии с методиками, описанными в примере 14.

Пример 15

Получение этил 1-(3-хлор-2-пиридинил)-4,5-дигидро-3-[[(4-метилфенил)сульфонил]окси]-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Триэтиламин (3,75 г, 37,1 ммоль) по каплям добавляли к смеси этил 2-(3-хлор-2-пиридинил)-5-оксо-3-пиразолидинкарбоксилата (то есть, продукта примера 12, стадии А) (10,0 г, 37,1 ммоль) и п-толуолсульфонилхлорида (7,07 г, 37,1 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при 0°С. Затем добавляли дополнительные порции п-толуолсульфонилхлорида (0,35 г, 1,83 ммоль) и триэтиламина (0,19 г, 1,88 ммоль). Реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем смесь разбавляли дихлорметаном (200 мл) и промывали водой (3×70 мл). Органическую фазу сушили и выпаривали с получением указанного в заголовке продукта в виде масла (13,7 г, выход 87%), которое медленно кристаллизовалось. Продукт, перекристаллизованный из смеси этилацетат/гексан, имел температуру плавления 99,5-100°С.

ИК (нуйол) ν 1740, 1638, 1576, 1446, 1343, 1296, 1228, 1191, 1178, 1084, 1027, 948, 969, 868, 845 см^-1.

¹H ЯМР (CDC1₃) δ 1,19 (т, 3H), 2,45 (с, 3H), 3,12 (1/2 АВ в АВХ-спектрограмме, J=17,3, 9 Гц, 1Н), 3,33 (1/2 АВ в АВХ-спектрограмме, J=17,5, 11,8 Гц, 1H), 4,16 (кв., 2H), 5,72 (X в ABX, J=9, 11,8 Гц, 1H), 6,79 (дд, J=4,6, 7,7 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,56 (дд, J=1,6, 7,8 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,01 (дд, J=1,4, 4,6 Гц, 1H).

Пример 16

Получение N-[4-хлор-2-метил-6-[(метиламино)карбонил]фенил]-1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

Стадия А: Получение этил 1-(3-хлор-2-пиридинил)-2,3-дигидро-3-оксо-1Н-пиразол-5-карбоксилата

К суспензии этил 2-(3-хлор-2-пиридинил)-5-оксо-3-пиразолидинкарбоксилата (то есть, продукта примера 12, стадии А) (27 г, 100 ммоль), перемешанной в сухом ацетонитриле (200 мл), одной порцией добавляли серную кислоту (20 г, 200 ммоль). Реакционная смесь становилась более жидкой и образовывала бледно-зеленый почти прозрачный раствор, а затем снова становилась густой и образовывала бледно-желтую суспензию. После этого одной порцией добавляли персульфат калия (33 г, 120 ммоль) и реакционную смесь подвергали мягкому кипячению с обратным холодильником в течение 3,5 часов. После охлаждения с использованием ледяной бани белый твердый осадок удаляли фильтрованием и отбрасывали. Фильтрат разбавляли водой (400 мл) и затем 3 раза экстрагировали этиловым эфиром (всего 700 мл). После концентрирования объединенных эфирных экстрактов объем снижался (75 мл), в результате чего образовывался не совсем белый твердый осадок (3,75 г), который собирали фильтрованием. Затем эфирный маточный раствор концентрировали с получением второго сбора не совсем белого осадка (42 г), который также собирали фильтрованием. Не совсем белое твердое вещество также осаждалось из водной фазы; и твердое вещество (4,5 г) собирали фильтрованием с получением общего количества 12,45 г указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,06 (т, 3B), 4,11 (кв., 2H), 6,34 (с, 1Н), 7,6 (т, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 8,5 (д, 1H), 10,6 (с, 1Н).

Стадия В: Получение этил 1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-1Н-пиразол-5-карбоксилата

К суспензии этил 1-(3-хлор-2-пиридинил)-2,3-дигидро-3-оксо-1Н-пиразол-5-карбоксилата (то есть, продукта стадии А) (0,8 г, 3 ммоль), перемешиваемой в сухом ацетонитриле (15 мл) при -5°С, добавляли карбонат калия (0,85 г, 6,15 ммоль). Суспензию перемешивали в течение 15 минут при 20°С. Перемешанную суспензию охлаждали до 5°С и по каплям добавляли 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (0,8 г, 3,45 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, затем нагревали до температуры кипения с обратным холодильником, и на этом этапе тонкослойная хроматография указывала на завершение реакции. К реакционной смеси добавляли воду (25 мл) и затем смесь экстрагировали этиловым эфиром. Эфирный экстракт сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением указанного в заголовке продукта (1,05 г) в виде бледно-желтого масла.

¹H ЯМР (CDC1₃) δ 1,21 (т, 3H), 4,20 (кв., 2H), 4,63 (кв., 2H), 6,53 (с, 1Н), 7,4 (т, 1H), 7,9 (д, 1H), 8,5 (д, 1Н).

Стадия С: Получение 1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-1Н-пиразол-5-карбоксилата

К перемешиваемому раствору этил 1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-1Н-пиразол-5-карбоксилата (то есть, продукта стадии В) (0,92 г, 2,8 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли воду (5 мл), в результате чего реакционная смесь становилась мутной. Затем по каплям добавляли водный раствор гидроксида натрия (50%, 1,5 г, 19,2 ммоль), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и на этом этапе реакционная смесь снова становилась прозрачной. Затем добавляли воду (20 мл) и реакционную смесь экстрагировали этиловым эфиром, который затем отбрасывали. Водную фазу подкисляли концентрированной хлористоводородной кислотой до рН 2, после чего экстрагировали этилацетатом (50 мл). Этилацетатный экстракт промывали водой (20 мл) и насыщенным раствором соли (20 мл), затем сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, выделенного в виде белого твердого вещества (0,8 г).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 4,9 (кв., 2H), 6,75 (с, 1Н), 7,6 (т, IB), 8,2 (д, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 13,7 (ушир.с, 1H).

Стадия D: Получение 6-хлор-8-метил-2Н-3,1-бензоксазин-2,4(1Н)-диона

К суспензии 2-амино-3-метил-5-хлорбензойной кислоты (то есть, продукта примера 6, стадии А) (97 г, 520 ммоль), перемешанной в сухом диоксане (750 мл), при комнатной температуре по каплям добавляли трихлорметилхлорформиат (63 г, 320 ммоль). Реакционная смесь медленно экзотермически нагревалась до 42°С, и твердое вещество почти полностью растворялось, а затем снова образовывалась густая суспензия. После перемешивания суспензии при комнатной температуре в течение 2,5 часов, указанное в заголовке соединение выделяли фильтрованием, промывали этиловым эфиром и сушили с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (98 г).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 2,3 (с, 3H), 7,70 (с, 1Н), 7,75 (с, 1H), 11,2 (с, 1H).

Стадия Е: Получение 6-хлор-2-[1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-1Н-пиразол-5-ил]-8-метил-4Н-3,1-бензоксазин-4-она

К суспензии 1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (то есть, продукта стадии С) (7,9 г, 24 ммоль), перемешанной в дихлорметане (100 мл), добавляли N,N-диметилформамид (4 капли). После этого в течение 45 минут по каплям добавляли оксалилхлорид (4,45 г, 35 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и затем концентрировали в вакууме. Выделенный хлорангидрид растворяли в сухом ацетонитриле (10 мл) и добавляли к суспензии 6-хлор-8-метил-2Н-3,1-бензоксазин-2,4(1Н)-диона (то есть, продукта стадии D) (4,9 г, 23 ммоль), перемешанной в сухом ацетонитриле (14 мл). Затем добавляли пиридин (10 мл) и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 6 часов. После охлаждения на ледяной бане собирали белый твердый осадок (9,15 г). ¹Н-ЯМР-спектр собранного осадка показал пики, соответствующие указанному в заголовке соединению и остаточному исходному продукту, 6-хлор-8-метил-2Н-3,1-бензоксазин-2,4(1Н)-диону. Небольшую порцию собранного осадка перекристаллизовывали из ацетонитрила с получением чистого указанного в заголовке продукта с т.пл. 178-180°С.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,72 (с, 3H), 4,96 (кв., 2H), 7,04 (с, 1Н), 7,7 (т, 1Н), 7,75 (с, 1H), 7,9 (с, 1H), 8,3 (д, 1Н), 8,6 (д, 1H).

Стадия F: Получение N-[4-хлор-2-метил-6-[(метиламино)карбонил]фенил]-1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-1Н-пиразол-5-карбоксамида

К суспензии 6-хлор-2-[1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-1Н-пиразол-5-ил]-8-метил-4Н-3,1-бензоксазин-4-она (то есть, осажденного продукта стадии Е) (3,53 г, 7,5 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл), по каплям добавляли метиламин (2,0М раствор в ТГФ, 11 мл, 22 ммоль) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. Затем тонкослойная хроматография указывала на завершение реакции. После этого добавляли этиловый эфир (100 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов, и за это время образовывался осадок. Осадок собирали фильтрованием и затем перекристаллизовывали из ацетонитрила с получением белого твердого вещества (0,82 г). Второй сбор белого твердого вещества (0,35 г) осаждался из ацетонитрильного маточного раствора и был собран фильтрованием. Исходный маточный раствор эфир/тетрагидрофуран концентрировали досуха и остаточное твердое вещество перекристаллизовывали из ацетонитрила с получением третьего сбора белого твердого вещества (0,95 г). Три сбора объединяли и получали в целом 2,12 г (после сушки) указанного в заголовке соединения, соединения настоящего изобретения, выделенного виде белого твердого вещества с температурой плавления 195-197°С.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 2,18 (с, 3H), 2,92 (д, 3H), 4,66 (кв., 2H), 6,15 (кв., 1H), 6,6 (с, 1H), 7,2 (с, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,35 (т, 1Н), 7,8 (д, 1H), 8,45 (д, 1H), 10,0 (с, 1H).

В следующем примере 17 проиллюстрировано альтернативное получение 1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты, которая может быть использована для получения, например, 1-(3-хлор-2-пиридинил)-N-[2-метил-6-[[(1-метилэтил)амино)карбонил]фенил]-(3-трифторметил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида, последовательностью стадий, проиллюстрированной в примере 4.

Пример 17

Получение 1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

Стадия А: Получение 3-хлор-2(1Н)-пиридинон(2,2,2-трифтор-1-метилэтилиден)гидразона

1,1,1-трифторацетон (7,80 г, 69,6 ммоль) добавляли к 3-хлор-2(1Н)-пиридинонгидразону (альтернативно называемого (3-хлорпиридин-2-ил)гидразин) (10 г, 69,7 ммоль) при 20-25°С. После завершения добавления семь перемешивали примерно 10 минут. Растворитель удаляли при пониженном давлении и смесь распределяли между этилацетатом (100 мл) и насыщенным водным раствором карбоната натрия (100 мл). Органический слой сушили и выпаривали. После проведения хроматографии на силикагеле (при элюировании этилацетатом) получали продукт в виде не совсем белого твердого вещества (11 г, выход 66%), т.пл, 64-64,5°С (после кристаллизации из смеси этилацетат/гексан).

ИК (нуйол) ν 1629, 1590, 1518, 1403, 1365, 1309, 1240, 1196, 1158, 1100, 1032, 992, 800 см^-1.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 2,12 (с, 3H), 6,91-6,86 (м, 1H), 7,64-7,61 (м, 1H), 8,33-8,32 (м, 2H). MC m/z 237 (M⁺).

Стадия В: Получение этилгидроэтандиоата (3-хлор-2-пиридинил)(2,2,2-трифтор-1-метилэтилиден)гидразида (альтернативно, называемого этилгидроэтандиоат (3-хлор-2-пиридинил)(2,2,2-трифтор-1-метилэтилиден)гидразина

Триэтиламин (20,81 г, 0,206 ммоль) добавляли к 3-хлор-2(1Н)-пиридининон(2,2,2-трифтор-1-метилэтилиден)гидразону (то есть, продукту стадии А) (32,63 г, 0,137 моль) в дихлорметане (68 мл) при 0°С. Затем к смеси при 0°С по каплям добавляли этилхлороксоацетат (18,75 г, 0,137 моль) в дихлорметане (69 мл). Смесь оставляли нагреваться до 25°С примерно на 2 часа. Смесь охлаждали до 0°С и затем по каплям добавляли порцию этилхлороксоацетата (3,75 г, 27,47 ммоль) в дихлорметане (14 мл). Примерно еще через 1 час смесь разбавляли дихлорметаном (примерно 450 мл) и смесь промывали водой (2×150 мл). Органический слой сушили и выпаривали. После проведения хроматографии на силикагеле (при элюировании смесью этилацетат-гексан, 1:1) получали продукт в виде твердого вещества (42,06 г, выход 90%), т.пл, 73,0-73,5°С (после кристаллизации из смеси этилацетат/гексан).

ИК (нуйол) ν 1751, 1720, 1664, 1572, 1417, 1361, 1330, 1202, 1214, 1184, 1137, 1110, 1004, 1043, 1013, 942, 807, 836 см^-1.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 115°C) 1,19 (т, 3H), 1,72 (ушир.с, 3H), 4,25 (кв., 2H), 7,65 (дд, J=8,3, 4,7 Гц, 1H), 8,20 (дд, J=7,6, 1,5 Гц, 1H), 8,55 (д, J=3,6 Гц, 1H). MC m/z 337 (M⁺).

Стадия С: Получение этил 1-(3-хлор-2-пиридинил)-4,5-дигидро-5-гидрокси-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Этилгидроэтандиоат (3-хлор-2-пиридинил)(2,2,2-трифтор-1-метилэтилиден)гидразида (то есть, продукт стадии В) (5 г, 14,8 ммоль) в диметилсульфоксиде (25 мл) добавляли к гидрату фторида тетрабутиламмония (10 г) в диметилсульфоксиде (25 мл) в течение 8 часов. После завершения добавления смесь выливали в уксусную кислоту (3,25 г) в воде (25 мл). После перемешивания в течение ночи при 25°С смесь экстрагировали толуолом (4×25 мл) и объединенные толуольные экстракты промывали водой (50 мл), сушили над сульфатом магния и выпаривали с получением твердого вещества. После проведения хроматографии на силикагеле (при элюировании смесью этилацетат-гексан, 1:2) получали продукт в виде твердого вещества (2,91 г, выход 50%), содержащий примерно 5% 3-хлор-2(1Н)-пиридининон(2,2,2-трифтор-1-метилэтилиден)гидразона, т.пл. 78-78,5°С (после перекристаллизации из смеси этилацетат/гексан).

ИК(нуйол) ν 3403, 1726, 1618, 1582, 3407, 1320, 1293, 1260, 1217, 1187, 1150, 1122, 1100, 1067, 1013, 873, 829 см-¹,

¹H ЯМР (CDC1₃) δ 1,19 (с, 3Н), 3,20 (1/2 в ABZ-спектрограмме, J=18 Гц, 1H), 3,42 (1/2 в ABZ-спектрограмме, J=18 Гц, 1H), 4,24 (кв., 2H), 6,94 (дд, J=7,9, 4,9 Гц, 1H), 7,74 (дд, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 8,03 (дд, J=4,7, 1,5 Гц, 1Н). MC m/z 319(M⁺).

Стадия D: Получение этил 1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата

Серную кислоту (концентрированную, 2 капли) добавляли к этил 1-(3-хлор-2-пиридинил)-4,5-дигидро-5-гидрокси-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-карбоксилату (то есть, продукту стадии С) (1 г, 2,96 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) и смесь нагревали до 65°С в течение примерно 1 часа. Смесь оставляли для охлаждения до 25°С и большую часть уксусной кислоты удаляли при пониженном давлении. Смесь распределяли между насыщенным водным раствором карбоната натрия (100 мл) и этилацетатом (100 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (100 мл). Объединенные органические экстракты сушили и выпаривали с получением продукта в виде масла (0,66 г, выход 77%).

ИК (чистый) ν 3147, 2986, 1734, 1577, 1547, 1466, 1420, 1367, 1277, 1236, 1135, 1082, 1031, 973, 842, 802 см-¹.

¹H ЯМР (CDC1₃) δ 1,23 (т, 3H), 4,25 (кв., 2H), 7,21 (с, 1Н), 7,48 (дд, J=8,1, 4,7 Гц, 1H), 7,94 (дд, J=6,6, 2 Гц, 1Н), 8,53 (дд, J=4,7,1,5 Гц, 1H). MC m/z 319 (M⁺).

Стадия Е: Получение 1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты

Гидроксид калия (0,5 г, 85%, 2,28 ммоль) в воде (1 мл) добавляли к этил 1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-карбоксилату (то есть, продукту стадии D) (0,66 г, 2,07 ммоль) в этаноле (3 мл). Примерно через 30 минут растворитель удаляли при пониженном давлении и смесь растворяли в воде (40 мл). Раствор промывали этилацетатом (20 мл). Водный слой подкисляли концентрированной хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Объединенные экстракты сушили и выпаривали с получением твердого вещества (0,53 г, выход 93%), т.пл. 178-179°С (после кристаллизации из смеси гексан-этилацетат).

ИК (нуйол) ν 1711, 1586, 1565, 1550, 1440, 1425, 1292, 1247, 1219, 1170, 1135, 1087, 1059, 1031, 972, 843, 816 см^-1.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,61 (с, 1Н), 7,77 (м, 1H), 8,30 (д, 1Н), 8,60 (с, 1Н).

В примерах 18 и 19 проиллюстрированы условия реакций, альтернативные условиям, описанным в примере 10, стадии Е, и в примере 8, стадии Е, соответственно.

Пример 18

Получение 2-[3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-ил]-6-хлор-8-метил-4Н-3,1-бензоксазин-4-она

Метансульфонилхлорид (1,0 мл, 1,5 г, 13 ммоль) растворяли в ацетонитриле (10 мл) и смесь охлаждали до -5°С. Затем в течение 5 минут при температуре от -5 до 0°С по каплям добавляли раствор 3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (то есть, продукта пиразолкарбоновой кислоты примера 10, стадии D) (3,02 г, 10 ммоль) и пиридина (1,4 мл, 1,4 г, 17 ммоль) в ацетонитриле (10 мл). В процессе добавления образовывалась взвесь. Смесь перемешивали в течение 5 минут при этой температуре и затем добавляли смесь 2-амино-3-метил-5-хлорбензойной кислоты (то есть, продукта примера 6, стадии А) (1,86 г, 10 ммоль) и пиридина (2,8 мл, 2,7 г, 35 ммоль) в ацетонитриле (10 мл), промывая дополнительным количеством ацетонитрила (5 мл). Смесь перемешивали в течение 15 минут при температуре от -5 до 0°С и затем в течение 5 минут по каплям добавляли метансульфонилхлорид (1,0 мл, 1,5 мл, 13 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) при температуре от -5 до 0°С. Реакционную смесь перемешивали еще 15 минут при этой температуре, затем оставляли для медленного нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. После этого по каплям добавляли воду (20 мл) и смесь перемешивали 15 минут. Затем смесь фильтровали, твердые вещества промывали смесью ацетонитрил-вода, 2:1 (3×3 мл), затем ацетонитрилом (2×3 мл) и сушили в атмосфере азота с получением указанного в заголовке продукта в виде светло-желтого порошка, 4,07 г (выход неочищенного продукта 90,2%), т.пл. 203-205°С. ВЭЖХ продукта на хроматографической колонке Zorbax® RX-C8 (4,6 мм × 25 см, элюент 25-95% ацетонитрил/вода, рН 3) обнаруживала главный пик, соответствующий указанному в заголовке соединению и имеющий 95,7% от общей площади пиков на хроматограмме.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,72 (с, 3H) 7,52 (с, 1H), 7,72-7,78 (м, 2H), 7,88 (м, 1H), 8,37 (дд, 1H), 8,62 (дд, 1H).

Пример 19

Получение 6-хлор-2-[3-хлор-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-ил]-8-метил-4Н-3,1-бензоксазин-4-она

Метансульфонилхлорид (1,0 мл, 1,5 г, 13 ммоль) растворяли в ацетонитриле (10 мл) и смесь охлаждали до -5°С. Затем в течение 5 минут при температуре от -5 до 0°С по каплям добавляли раствор 3-хлор-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (то есть, продукта карбоновой кислоты примера 8, стадии D) (2,58 г, 10 ммоль) и пиридина (1,4 мл, 1,4 г, 17 ммоль) в ацетонитриле (10 мл). В процессе добавления образовывалась суспензия. Смесь перемешивали в течение 5 минут при этой температуре и затем сразу добавляли всю 2-амино-3-метил-5-хлорбензойную кислоту (то есть, продукта примера 6, стадии А) (1,86 г, 10 ммоль). Затем в течение 15 минут при температуре от -5 до 0°С, по каплям добавляли раствор пиридина (2,8 мл, 2,7 г, 35 ммоль) в ацетонитриле (10 мл). Смесь перемешивали в течение 15 минут при температуре от -5 до 0°С и затем в течение 5 минут по каплям добавляли метансульфонилхлорид (1,0 мл, 1,5 мл, 13 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) при температуре от -5 до 0°С. Реакционную смесь перемешивали еще 15 минут при этой температуре, затем оставляли для медленного нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. После этого по каплям добавляли воду (15 мл) и смесь перемешивали 15 минут. Затем смесь фильтровали, твердые вещества промывали смесью ацетонитрил-вода, 2:1 (3×3 мл), затем ацетонитрилом (2×3 мл) и сушили в атмосфере азота с получением указанного в заголовке продукта в виде светло-желтого порошка, 3,83 г (выход неочищенного продукта 94,0%), т.пл. 199-201°С. ВЭЖХ продукта на хроматографической колонке Zorbax® RX-C8 (4,6 мм × 25 см, элюент 25-95% ацетонитрил/вода, рН 3) обнаруживала главный пик, соответствующий указанному в заголовке соединению и имеющий 97,8% от общей площади пиков на хроматограмме.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,72 (с, 3H), 7,48 (с, 1Н), 7,74-7,80 (м, 2H), 7,87 (м, 1H), 8,37 (дд, 1H), 8,62 (дд, 1H).

С использованием описанных выше методик в комбинации с известными способами могут быть получены следующие соединения, представленные в таблице 1. В этих таблицах используются следующие сокращения: t означает третичный, s означает вторичный, n означает нормальный, i означает изо, "Ме" означает метил, "Et" означает этил, "Pr" означает пропил, "i-Pr" означает изопропил, а "Bu" означает бутил.

Как показано на схеме 7 и как проиллюстрировано в примерах 4 и 5, бензоксазины формул 10а-b, такие как бензоксазины, перечисленные в таблицах 7 и 8, могут быть использованы для получения соединений формулы I, включая соединения, перечисленные в таблицах 2 и 5.

Композиции/Применение

Соединения настоящего изобретения могут быть использованы, в основном, в качестве препарата или композиции с сельскохозяйственно-приемлемым носителем, включающим, по крайней мере, один жидкий разбавитель, один твердый разбавитель или одно поверхностно-активное вещество. Ингредиенты указанного препарата или указанной композиции выбирают так, чтобы они соответствовали физическим свойствам активного ингредиента, способу введения и факторам окружающей среды, таким как тип почвы, влажность и температура. Подходящими композициями являются жидкости, такие как растворы (включая эмульгируемые концентраты), суспензии, эмульсии (включая микроэмульсии и/или суспензионные эмульсии) и т.п., которые могут, но необязательно, сгущаться с образованием гелей. Подходящими препаратами, кроме того, являются твердые вещества, такие как дусты, порошки, гранулы, драже, таблетки, пленки и т.п., которые могут быть диспергируемыми в воде ("смачиваемыми") или водорастворимыми. Активный ингредиент может быть (микро)инкапсулирован с последующим образованием суспензии или твердого препарата; или альтернативно, весь препарат активного ингредиента может быть инкапсулирован (или нанесен в виде "внешнего покрытия"). Инкапсулирование может регулировать или замедлять высвобождение активного ингредиента. Распыляемые препараты могут быть разведены в подходящей среде и использованы в объемах опрыскивания примерно от одного до нескольких литров на гектар. Высококонцентрированные композиции используют, главным образом, в качестве промежуточных продуктов для получения конечных препаратов.Указанные препараты обычно содержат эффективные количества активного ингредиента, разбавителя и поверхностно-активного вещества в нижеследующих приблизительных интервалах, и в сумме эти количества составляют 100% по массе.

	Процент по массе
	Активный ингредиент	Разбавитель	Поверхностно-активное вещество
Вододиспергируемые и водорастворимые гранулы, таблетки и порошки	5-90	0-94	1-15
Суспензии, эмульсии, растворы (включая эмульгируемые концентраты)	5-50	40-95	0-15
Дусты	1-25	70-99	0-5
Гранулы и драже	0,01-99	5-99,99	0-15
Высококонцентрированные композиции	90-99	0-10	0-2

Типичные твердые разбавители описаны Watkins et al., в Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers, 2nd Ed., Dorland Books, Caldwell, New Jersey. Типичные жидкие разбавители описаны в руководстве Marsden, Solvents Guide, 2nd Ed., Interscience, New York, 1950. McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual, Allured Publ. Corp., Ridgewood, New Jersey, а также Sisely and Wood, Encyclopedia of Surface Active Agents, Chemical Publ. Co., Inc., New York, 1964, где перечислены поверхностно-активные вещества и приводятся рекомендации к их использованию. Все препараты могут содержать небольшие количества добавок для снижения пенообразования, спекания, коррозии, роста микроорганизмов и т.п., или загустителей для повышения вязкости.

Поверхностно-активными веществами являются, например, полиэтоксилированные спирты, полиэтоксилированные алкилфенолы, полиэтоксилированные сложные эфиры сорбитана и жирных кислот, диалкилсульфосукцинаты, алкилсульфаты, алкилбензолсульфонаты, кремнийорганические вещества, N,N-диалкилтаураты, лигнинсульфонаты, конденсаты нафталинсульфоната и формальдегида, поликарбоксилаты и блок-сополимеры полиоксиэтилена/полиоксипропилена. Твердыми разбавителями являются, например, глины, такие как бентонит, монтмориллонит, аттапульгит и коалин, крахмал, сахар, диоксид кремния, тальк, диатомовая земля, мочевина, карбонат кальция, карбонат и бикарбонат натрия и сульфат натрия. Жидкими разбавителями являются, например, вода, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, N-алкилпирролидон, этиленгликоль, полипропиленгликоль, парафины, алкилбензолы, алкилнафталины, оливковое масло, касторовое масло, льняное масло, тунговое масло, кунжутное масло, кукурузное масло, арахисовое масло, масло из семян хлопчатника, соевое масло, рапсовое масло и кокосовое масло, сложные эфиры жирных кислот, такие как циклогексанон, 2-гептанон, изофорон и 4-гидрокси-4-метил-2-пентанон, и спирты, такие как метанол, циклогексанол, деканол и тетрагидрофурфуриловый спирт.

Растворы, включая эмульгируемые концентраты, могут быть получены путем простого смешивания ингредиентов. Дусты и порошки могут быть получены путем смешивания и, в основном, путем измельчения в молотковой мельнице или в струйной мельнице. Суспензии обычно получают путем измельчения в мельнице мокрого помола, см., например, патент США 3060084. Гранулы и драже могут быть получены путем распыления активного вещества на предварительно приготовленные гранулированные носители или путем агломерации. См., Browning, "Agglomeration", Chemical Engineering, December 4, 1967, pp.147-48, Perry's Chemical Engineer's Handbook, 4th Ed., McGraw-Hill, New York, 1963, pages 8-57, и т.п., и публикацию заявки на патент РСТ WO 91/13546. Гранулы могут быть получены как описано в патенте США № 4172714. Вододиспергируемые и водорастворимые гранулы могут быть получены как описано в патентах США № 4144050, № 3920442 и патенте DE 3246493. Таблетки могут быть получены как описано в патентах США № 5180587, № 5232701 и № 5208030. Пленки могут быть получены как описано в патенте Великобритании № 2095558 и в патенте США № 3299566.

Дополнительную информацию о препаратах можно найти в работах T.S. Woods, "The Formulator's Toolbox - Product Forms for Modern Agriculture", Pesticide Chemistry and Bioscience, The Food-Environment Challenge, T.Brooks and T.R. Roberts, Eds., Proceedings of the 9th International Congress on Pesticide Chemistry, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, 1999, pp.120-133. См. также патент США № 3235361, ст.6, строка 16 - ст.7, строка 19 и примеры 10-41; патент США № 3309192, ст.5, строка 43 - ст.7, строка 62, и примеры 8, 12, 15, 39, 41, 52, 53, 58, 132, 138-140, 162-164, 166, 167 и 169-182; патент США № 2891855, ст.3, строка 66 - ст.5, строка 17, и примеры 1-4; Klingman, Weed Control as a Science, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1961, pp.81-96; и Hance et al., Weed Control Handbook, 8th Ed., Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1989.

В нижеследующих примерах, все проценты даны по массе, а все препараты получены стандартными способами. Номера соединений соответствуют номерам соединений, указанным в таблице А.

Пример А

Смачиваемый порошок

Соединение 214	65,0%
Полиэтиленгликолевый эфир додецилфенола	2,0%
Лигнинсульфонат натрия	4,0%
Силиколюминат натрия	6,0%
Монтмориллонит (кальцинированный)	23,0%

Пример В

Гранулы

Соединение 214	10,0%
Гранулы аттапульгита (низколетучее вещество, 0,71/0,30 мм; сита U.S.S.№ 25-50)	90,0%

Пример С

Экструдировнные гранулы

Соединение 214	25,0%
Безводный сульфат натрия	10,0%
Неочищенный лигнинсульфонат кальция	5,0%
Алкилнафталинсульфонат натрия	1,0%
Бентонит, содержащий кальций/магний	59,0%

Пример D

Эмульгируемый концентрат

Соединение 214	20,0%
Смесь растворимых в масле сульфонатов и эфиров полиоксиэтилена	10,0%
Изофорон	70,0%

Пример Е

Гранулы

Соединение 214	0,5%
Целлюлоза	2,5%
Лактоза	4,0%
Кукурузная мука	93,0%

Соединения настоящего изобретения характеризуются благоприятными метаболическими свойствами и/или характером остаточного распределения в почве и обладают активностью, направленной против беспозвоночных вредителей определенного спектра, имеющих или не имеющих отношение к сельскому хозяйству. (В контексте настоящего описания термин "борьба с беспозвоночными вредителями" означает ингибирование развития беспозвоночных вредителей (включая их уничтожение), которое приводит к значительному снижению поедания растений или других их повреждений или поражений, вызываемых вредителями; родственные термины определены аналогичным образом). В соответствии с настоящим описанием, в понятие "беспозвоночный вредитель" входят членистоногие, брюхоногие и нематоды, которые являются вредителями, приносящими серьезный экономический ущерб. Термин "членистоногие" означает насекомые, клещи, пауки, скорпионы, многоножки, двупарноногие, мокрицы и симфиллы. Термин "брюхоногие моллюски" означает улитки, слизни и другие стилопсы (Stylommatophora). Термин "нематоды" означает все гельминты, такие как круглые черви, гельминты, паразитирующие в сердце, и растительноядные нематоды (Nematoda), трематоды (Trematoda), колючеголовые (Acanthacephala) и ленточные черви (Cestoda). Следует отметить, что не все соединения являются в одинаковой степени эффективными против всех вредителей. Соединения настоящего изобретения обладают активностью против вредителей, причиняющих вред экономически ценным сельскохозяйственным культурам, лесам, тепличным культурам, культурам, выращиваемым в питомниках, декоративным растениям, пищевым продуктам и волокнам; насекомых, приносящих вред здоровью человека и животных; вредителей, обитающих в бытовых и торговых помещениях и вредителей, наносящих урон домашнему хозяйству и портящих продукты, находящиеся на хранении. Такими вредителями являются личинки насекомых отряда чешуекрылых Lepidoptera, таких как совки, подгрызающие совки, пяденицы и геликониды, принадлежащие к семейству совок Noctuidae (например, совка травяная (Spodoptera fugiperda, J.E.Smith), совка малая (Spodoptera exigua, Hubner), совка-ипсилон (Agrotis ipsilon Hufnagel), моль капустная (Trichoplusia ni Hubner), совка табачная (Heliothis virescens, Fabricius); сверлильщики, чехлоноски, гусеницы, строящие паутинное гнездо, конусовидные черви, гусеницы бабочки-капустницы (мермитиды) и скелетирующие листья вредители семейства огневок Pyralidae (например, мотылек кукурузный (Ostrinia nubialis Hubner), гусеница, поражающая цитрусовые (пупок апельсина) (Amyelois transitella Walker), кукурузная огневка (Crambus caliginosellus Clemens), луговой мотылек (Herpetogramma licarsisalis Walker)); листовертки, гусеницы листовертки-почкоеда, вредители семян и плодожорки семейства листоверток Tortricidae (например, плодожорка яблонная (Cydia pomonella Linnaeus), листовертка виноградная (Endopiza viteana Clemens), листовертка восточная персиковая (Grapholita molesta Busck)) и многие другие чешуекрылые Lepidoptera, борьба с которыми имеет экономически важное значение (например, моль капустная (Plutella xylostella Linnaeus), розовый коробочный червь хлопчатника (Pectinophora gossypiella Saunders), непарный шелкопряд (Lymantria dispar Linnaeus)); нимфы и взрослые особи отряда таракановых Blattodea, включая тараканов, принадлежащих к семейству таракановых Blattellidae и Blattidae (например, таракан черный (Blatta orientalis Linnaeus), таракан азиатский (Blatella asahinai Mizukubo), таракан рыжий (пруссак) (Blatella germanica Linnaeus), таракан полосатый (Supella longipalpa Fabricius), таракан американский (Periplaneta americana Linnaeus), таракан бурый (Periplaneta brunnea Burmeister), таракан мадейрианский (Leucophaea maderae Fabricus); личинки и взрослые особи, поедающие листья, отряда жесткокрылых Coleoptera, включая долгоносиков, принадлежащих к семеству ложных слоников Anthribidae, зерновок Bruchidae и слоников или долгоносиков Curculionidae (например, долгоносик хлопковый (Anthonomus grandis Boheman), долгоносик рисовый водяной (Lissorhoptrus oryzophilius Kuschel), долгоносик амбарный (Sitophilius granarius Linnaeus), долгоносик рисовый (Sitophilius oryzae Linnaeus)); земляные блошки, огуречные блошки, корнееды, листоеды, колорадские жуки и минирующие мушки, принадлежащие к семейству жуков-листоедов Chrysomelidae (например, колорадский жук (Leptinotarsa decemlineata Say), блошка кукурузная (Diabrotica virgifera virgifera LeConte)); хрущи и другие жуки семества настоящих пластинчатоусых Scaribaeidae (например, хрущик японский (Popillia japonica Newman) и хрущик европейский (Rhizotrogus majalis Razoumowsky)); кожееды семейства кожеедов Dermastidae; проволочники семейства жуков-щелкунов Elateridae; короеды семейства сколий Scolytidae и хрущики малые мучные семейства чернотелок Tenebrionidae. Кроме того, к ним относятся: взрослые особи и личинки отряда уховерток Dermaptera, включая уховерток семейства Forticulilae (например, уховертка обыкновенная (Fortficula auricularia Linnaeus), уховертка черная (Chelisoches morio Fabricus)); взрослые особи и нимфы отряда полужесткокрылых Hemiptera и равнокрылых Homoptera, такие как клопы-слепняки семейства Miridae, цикады семества Cicadidae, цикадки (например, Empoasca spp.) семейства Cicadellidae, кобылки семейства Fulgoroidae и Delphacidae, горбатки семейства Membracidae, листоблошки семейства Psyllidae, белокрылки семейства Aleyrodidae, тли семейства Aphididae, филлоксеры семейства Phylloxeridae, мучнистые червецы семейства Pseudococcidae, щитовки семейства Cocciedae, Diaspididae и Margarodidae, клопы-кружевницы семейства Tingidae, клопы-щитники семейства Pentatomidae, клопы-черепашки (например, Blissus spp.) и другие зерновки семейства Lygaeidae, пенницы семейства Cercopidae, тыквенные клопы семейства Coreidae, красноклопы и красноклопы хлопковые семейства Pyrrhocoridae. Такими вредителями также являются взрослые особи и личинки отряда Клещи (Acari), такие как паутинные клещи и красные клещи семейства Tetranychidae (например, европейский красный клещ (Panonychus ulmi Koch), двупятнистый паутинный клещ (Tetranychus urticae Koch), клещ МакДаниэля (Tetranychus mcdanieli McGregor), плоскотелки семества Tenuipalpidae (например, плоскотелка цитрусовая (Brevipalpus lewisi McGregor)), галлообразующие и почковые клещи семейства Eriophyidae и другие поедающие листья клещи и клещи, наносящие значительный ущерб здоровью человека и животных, то есть, клещи домашней пыли семейства Epidermoptidae, железницы семейства Demodicidae, зерновые клещи семейства Glycyphagidae, иксодовые клещи отряда Ixodidae (например, клещ олений (Ixodes scapularis Say), клещ австралийский паралитический (Ixodes holocyclus Neumann), клещ американский собачий (Dermacentor variabilis Say), техасский клещ (Amblyomma americanum Linnaeus) и чесоточные клещи и зудни семейства Psoroptidae, Pyemotidae и Sarcoptidae; взрослые и незрелые особи отряда прямокрылых Orthoptera, а именно, кузнечики, саранча и сверчки (например, кобылка американская (Melanoplus sanguinipes Fabricius, M. differentialis Thomas), саранча американская (например, Schistocerca american Drury), саранча пустынная (Schistocerca gregaria Forskal), саранча перелетная (Locusta migratoria Linnaeus), сверчок домовый (Acheta domesticus Linnaeus), медведки (Gryllotalpa spp.)); взрослые и незрелые особи отряда двукрылых Diptera, включая минирующие мушки, моли пестрянки, пестрокрылки (Tephritidae), шведские мушки (например, Oscinella frit Linnaeus), почвенные личинки, мухи домашние настоящие (Musca domestica Linnaeus), мухи комнатные малые (например, Fannia canicularis Linnaeus, F.femoralis Stein), жигалка осенняя (например, Stomoxys calcitrans Linnaeus), мухи осенние, жигалки коровьи малые, мухи мясные синие (например, Chrysomya spp., Phormia spp.) и другие настоящие мухи-вредители, оводы желудочные (например, Tabanus spp.), овобы носоглоточные (например, Gastrophilius spp., Oestrus spp.), личинки бычьего овода (например, Hypoderma spp.), оленьи мушки (например, Chrysops spp.), кровососки (например, Melophagus ovinus Linnaeus) и другие насекомые семейства короткоусых Brachycera, комары (например, Aedes spp., Anopheles spp., Culex spp.), мошки черные (например, Prosimulium spp., Simulium spp.), мокрицы, мошки песчанные, комарики и другие насекомые семейства Nematocera; взрослые и незрелые особи трипсов отряда Thysanoptera, включая трипсы луковые (Thrips tabaci Lindeman) и другие поедающие листья трипсы; насекомые-вредители отряда перепончатокрылых Hymenoptera, включая такие насекомые, как муравьи (например, муравей-древоточец красный (Camponotus ferrugineus Fabricus), муравей-древоточец черный (Camponotus pennsylvanicus De Geer), фараонов муравей (Monomorium pharaonis Linnaeus), васмания (Wasmannia auropunctata Roger), муравей Рихтера (Solenopsis geminata Fabricius), муравей рыжий лесной (Solenopsis invicta Buren), муравей аргентинский (Iridomyrmex humilis Mayr), паратрехина (Paratrechina longicornis Latreille) муравей дерновый (Tetramorium caespitum Linnaeus), лазий американский (Lasius alienus Forster), муравей домашний пахучий (Tapinoma sessile Say)), пчелы (включая пчел-плотников), шершни, золотистые каранксы и осы; насекомые-вредители отряда термитов Isoptera, включая термита желтоногого восточного (Reticulitermes flavipes Kollar), термита желтоногого западного (Reticulitermes hesperus Banks), термита средиземноморского (Coptotermes formosanus Shiraki), термита западно-индийского древоядного (Incisitermes immigrans Snyder) и другие термиты, наносящие эначительный экономический ущерб; насекомые-вредители отряда щетинохвосток Thysanura, такие как чешуйница (Lepisma saccharina Linnaeus) и чешуйница домашняя (Thermobia domestica Packard); насекомые-вредители отряда пухоедов Mallophaga, включая вошь головную (Pediculus humanus capitis De Geer), вошь платяную (Pediculus humanus humanus Linnaeus), пухоеда (Menacanthus stramineus Nitszch), власоеда собачьего (Trichodectes canis De Geer), пухоеда куриного пестробрюхого (Goniocotes gallinae De Geer), власоеда овечьего (Bovicola ovis Schrank), коротконосую кровососущую вошь крупного рогатого скота (Haematopinus eurysternus Nitzch), долгоносую кровососущую вошь крупного рогатого скота (Linognathus vituli Linnaeus) и другие настоящие вши и пухоеды-паразиты, которые обитают на человеке и животных; насекомые-вредители отряда блох Siphonoptera, включая блоху крысиную (Xenopsylla cheopis, Rothschild), блоху кошачью (Ctenocephalides felis, Bouche), блоху собачью (Ctenocephalides canis, Curtis), блоху куриную (Ceratophillus gallinae, Schrank), блоху присасывающуюся (Echidinophaga gallinacae, Westwood), блоху человеческую (Pulex irritans Linnaeus) и другие блохи, поражающие млекопитающих и птиц. Другими членистоногими вредителями являются: пауки отряда Araneae, такие как паук коричневый (Loxosceles reclusa Gertsch & Mulaik) и паук-ткач черный (черная вдова) (Latrodectus mactans Fabricius) и многоножки отряда мухоловок Scutigeromorpha, такие как мухоловка обыкновенная (Scutigera coleoptrata Linnaeus). Активными также являются члены классов нематод, цестод, трематод и колючеголовых, включая наносящих экономический ущерб членов отрядов Strongylida, Ascaridida, Oxyurida, Rhabditida, Spirurida и Enoplida, которыми являются, но не ограничиваются ими, вредители, наносящие серьезный ущерб сельскому хозяйству (то есть, нематоды, образующие корневые наросты, рода Meloidogyne), повреждающие нематоды рода Pratilenchus, корневые нематоды рода Trichudorus и т.п.) и насекомые, наносящие вред здоровью животных и человека (то есть, все наносящие экономический ущерб трематоды, ленточные червы и круглые черви, такие как Strongylus vulgaris, поражающие лошадей, Toxocara canis, поражающие собак, Haemonchus contortus, поражающие овец, Dirofilaria immitis Leidy, поражающие собак, Anoplocephala perfoliata поражающие лошадей, Fasciola hepatica Linnaeus, поражающие жвачных, т.п.).

Соединения настоящего изобретения обладают особенно высокой активностью против насекомых-вредителей отряда чешуекрылых Lepidoptera (например, Alabama argillacea Hubner (гусеница американской совки хлопковой), Archips argyrospila Walker (плодовая листовертка), A. rosana Linnaeus (гусеница горностаевой моли) и другие виды Archips, Chilo suppressalis Walker (сверлильщик рисовый стеблевой) (хило), Cnaphalocrosis medinalis Guenee (листовертка рисовая), Crambus caliginosellus Clemens (огневка кукурузная), Crambus teterrellus Zincken (мотылек травяной), Cydia pomonella Linnaeus (плодожорка яблонная), Earias insulana Boisvudal (шиповатый червь), Earias vitella Fabricius (совка пятнистая), Helicoverpa armigera Hubner (совка американская хлопковая), Helicoverpa zea Boddie (совка кукурузная), Heliothis virescens Fabricius (совка табачная), Herpetogramma licarsisalis Walker (мотылек луговой), Lobesia botrana Denis & Schiffermuller (листовертка виноградная), Pectinophora gossypiella Saunders (розовый коробочный червь хлопчатника), Phyllocnistis citrella Stainton (сокоедка цитрусовая), Pieris brassicae Linnaeus (белянка капустная), Pieris rapae Linnaeus (белянка репная), Plutella xylostella Linnaeus (моль капустная), Spodoptera exigua Hubner (совка малая), Spodoptera litura Fabricius (совка табачная, гусеницы, образующие скопления), Spodoptera frugiperda J.E. Smith (совка травяная), Trichoplusia ni Hubner (совка капустная) и Tuta absoluta Meyrick (минирующая мушка томатная)). Соединения настоящего изобретения также обладают коммерчески ценной активностью по отношению к членам отряда равнокрылых Homoptera, включая Acyrthisiphon pisum Harris (тля гороховая), Aphis craccivora Koch (тля люцерновая), Aphis fabae Scopoli (тля бобовая),Aphys gossypii Glover (тля хлопковая, тля бахчевая), Aphis pomi De Geer (тля яблонная), Aphis spiraecola Patch (тля таволговая), Aulacorthum solani Kaltenbach (тля вьюнковая), Chaetosiphon fragaefolii Cockerell (тля земляничная), Diuraphis noxia Kurdjumov/Mordvilko (тля русская пшеничная), Dysaphis plantaginea Paaserini (тля яблонная розовая), Eriosoma lanigerum Hausmann (тля яблонная кровяная), Hyalopterus pruni Geoffroy(тля сливовая опыленная), Lipaphis erysimi Kaltenbach (тля ложнокапустная), Metopolophium dirrhodum Walker (тля злаковая), Macrosipum euphorbidae Thomas (тля картофельная листовая), Myzus persicae Sulzer (тля персиковая-картофельная, тля персиковая зеленая), Nasonovia ribisnigri Mosley (тля салатная), Pemphigus spp. (корневые и галлообразующие тли), Rhopalosiphum maidis Fitch (тля кукурузная листовая), Rhopalosiphum padi Linnaeus (тля черемуховая-овсовая), Schizaphis graminium Rondani (тля злаковая обыкновенная), Sitobion avenae Fabricius (тля листовая), Therioaphis maculata Buckton (тля люцерновая пятнистая), Toxoptera aurantii Boyer de Fonscolombe (тля цитрусовая черная) и Toxoptera citricida Kirkaldy (тля цитрусовая коричневая); Adelges spp. (хермес); Phylloxera devastatrix Pergande (филоксера гикори); Bemisia tabaci Gennadius (белокрылка табачная, белокрылка бататовая), Bemisia argentifolii Bellows & Perring (белокрылка магнолиевая), Dialeurodes citri Ashmead (белокрылка цитрусовая) и Trialeurodes vaporariorum Westwood (белокрылка тепличная); Empoasca fabae Harris (цикадка картофельная), Laodelphax striatellus Fallen (цикадка коричневая малая), Macrolestes quadrilineatus Forbes (цикадка астровая), Nephoterrix cinticeps Uhler (цикадка зеленая), Nephoterrix nigropticus Stal (цикадка рисовая), Nilaparvata lugens Stal (цикадка коричневая), Peregrinus maidis Ashmead (цикадка кукурузная), Sogatella furcifera, Horvath (цикадка белоспинная), Sogatodes orizicola Muir (дельфицид рисовый), Typhlocyba pomaria McAtee (цикадка яблонная), Erythroneoura spp. (цикадки виноградные); Magicidada septendecim Linnaeus (цикадка 17-летняя); Icerya purshasi Maskell (червец австралийский чешуйчатый), Quadraspidiotus perniciosus Comstock (щитовка калифорнийская); Planococcus citri Risso (червец цитрусовый); Pseudococcus spp. (и другие сообщества червецов); Cacopsilla pyricola Foerster (медяница грушевая), Trioza diospyri Ashmead (листоблошка хурмовая). Соединения изобретения также обладают активностью против других членов отряда полужесткокрылых Hemiptera, включая: Acrosternum hilare Say (щитник зеленый), Anasa tristis De Geer (клоп-ромбовик печальный), Blissus leucopterus leucopterus Say (клоп белокрылый), Corythuca gossypii Fabricius (клоп-кружевница хлопчатника), Cyrtopeltis modesta Distant (клоп томатный), Dysdercus suturellus Herrish-Schaffer (красноклоп хлопковый), Euchistus servus Say (клоп-щитник коричневый), Euchistus variolarius Palisot de Beuavois (клоп-щитник однопятнистый), Graptosthetus spp. (сообщества клопов-наземников), Leptoglossus corculus Say (клоп-краевик семян сосны), Lygus lineolaris Palisot de Beuavois (клопик луговой), Nesara viridula Linnaeus (клоп хлопково-огородный), Oebalus pugnax Fabricius (клоп-щитник рисовый), Oncopeltus fasciatus Dallas (клоп молочайный), Pseudatomoscelis seriatus Reuter (слепняк хлопковый). Другими отрядами насекомых, против которых направлены соединения настоящего изобретения, являются отряд трипсов Thysanoptera (например, Frankliniella occidentallis Pergande (трипс западный цветочный), Scirthothrips citri Moulton (трипс цитрусовый), Sericothrips variabilis Beach (трипс соевый) и Thrips tabaci Lindenman (трипс луковый); и отряд жесткокрылых Coleoptera (например, Leptinotarsa decemlineata Say (колорадский жук), Epilachna varivestis Mulsant (зерновка бобовая мексиканская) и проволочники рода Agriotes, Athous или Limonius).

Соединения настоящего изобретения могут быть также смешаны с одним или несколькими другими биологически активными соединениями или агентами, включая, инсектициды, фунгициды, нематоциды, бактерициды, акарициды, регуляторы роста, такие как стимуляторы образования корней, химические стерилизующие агенты, полухимикаты, репелленты, атрактанты, феромоны, стимуляторы питания, другие биологически активные соединения или энтомопатогенные бактерии, вирусы или грибки, для получения многокомпонентного пестицида, позволяющего еще более расширить спектр применения данных соединений в сельском хозяйстве. Таким образом, композиции настоящего изобретения могут, кроме того, содержать биологически эффективное количество, по крайней мере, одного дополнительного биологически активного соединения или агента. Примерами таких биологически активных соединений или агентов, с которым соединения настоящего изобретения могут образовывать композиции, являются: инсектициды, такие как абамектин, ацефат, ацетамиприд, амидофлумет (S-1955), авермектин, азадирахтин, азинфосметил, бифентрин, бинфеназат, бупрофезин, карбофуран, хлорфенапир, хлорфлуазурон, хлорпирифос, хлорпирифосметил, хромефанозид, клотианидин, цифлутрин, бета-цифлутрин, цигалотрин, лямбда-цигалотрин, циперметрин, циромазин, дельтаметрин, диафентиурон, диазинон, дифлубензурон, диметоат, диофенолан, эмамектин, эндосульфан, эсфенвалерат, этипрол, фенотикарб, феноксикарб, фенпропатрин, фенпроксимат, фенвалерат, фипронил, флоникамид, флуцитринат, тау-флувалинат, флуфенерим (UR-50701), флуфеноксурон, фонофос, галофенозид, гексафлумурон, имидаклоприд, индоксакарб, изофенфос, луфенурон, малатион, метальдегид, метамидофос, метидатион, метомил, метопрен, метоксихлор, монокротофос, метоксифенозид, нитиазин, новалурон, новифлумурон (XDE-007), оксамил, паратион, паратионметил, перметрин, форат, фозалон, фосмет, фосфамидон, пиримикарб, профенофос, пиметрозин, пиридалил, пирипроксифен, ротенон, спиносад, спиромезифин (BSN-2060), сульпрофос, тубефенозид, тефлубензурон, тефлутрин, тербуфос, тетрахлорвинфос, тиаклоприд, тиаметоксам, тиодикарб, тиосультап-натрий, тралометрин, трихлорфон и трифлумурон; фунгициды, такие как ацибензолар, азоксистробин, беномил, бластицидин-S, смесь Бордо (трехосновный сульфат меди), бромуконазол, карпропамид, каптафол, каптан, карбендазим, хлоронеб, хлороталонил, оксихлорид меди, соли меди, цифлуфенамид, цимоксанил, ципроконазол, ципродинил, (S)-3,5-дихлор-N-(3-хлор-1-этил-1-метил-2-оксопропил)-4-метилбензамид (RH 7821), диклоцимет (S-2900), дикломезин, диклоран, дифеноконазол, (S)-3,5-дигидро-5-метил-2-(метилтио)-5-фенил-3-(фениламино)-4Н-имидазол-4-он (RP 407213), диметоморф, димоксистробин, диниконазол, диниконазол-М, додин, эдифенфос, эпоксиконазол, фамоксадон, фенамидол, фенаримон, фенбуконазол, фенкарамид (SZX0722), фенпиклонил, фенпропидин, фенпропиморф, ацетат фентина, гидроксид фентина, флуазинам, флудиоксонил, флуметовер (RPA 403397), флуморф/флуморлин (SYP-L190), флуоксастробин (ХЕС-5725), флухинконазол, флузилазол, флутоланил, флутриафол, фольпет, фозетил-алюминий, фуралаксил, фураметапир (S-82658), гексаконазол, ипконазол, ипробенфос, ипродион, изопротиолан, казугамицин, крезоксимметил, манкоцеб, манеб, мефеноксам, мепронил, металаксил, метконазол, метоминостробин/феноминостробин (SSF-126), метрафенон (АС375839), миклобутанил, нео-азозин (метанарсонат железа), никобифен (ВАS510), оризастробин, оксадиксил, пенконазол, пенцикурон, пробеназол, прохлораз, пропамокарб, пропиконазол, прохиназид (DPX-KQ926), протиоконазол (JAU-6476), пирифенокс, пирикластробин, пириметанил, пирохилон, хиноксифен, спироксамин, сера, тебуконазол, тетроконазол, тиабендазол, тифлузамид, тиофанатметил, тирам, тиадинил, триадимефон, триадименол, трициклазол, трифлоксистробин, тритиконазол, валидамицин и винклозолин; нематоциды, такие как алдикарб, оксамил и фенамифос; бактерициды, такие как стрептомицин; акарициды, такие как амитраз, хинометионат, хлорбензилат, цигексатин, дикофол, диенохлор, этоксазол, феназахин, оксид фенбутатина, фенпропатрин, фенпироксимат, гекситиазокс, пропаргит, пиридабен и тебуфенпирад; и биологические агенты, такие как Bacillus thuringiensis, включая виды aizawai и kurstaki, дельта-эндотоксин Bacillus thuringiensis, бакуловирусы и энтомопатогенные бактерии, вирусы и грибки.

Общим руководством по указанным защитным агротехническим средствам является The Pesticide Manual, 12th Edition, C.D.S. Tomlin, Ed., British Crop Protection Council, Farnham, Surrey, U.K., 2000.

Предпочтительными инсектицидами и акарицидами для их смешивания с соединениями настоящего изобретения являются пиретроиды, такие как циперметрин, цигалотрин, цифлутрин и бета-цифлутрин, эсфенвалерат, фенвалерат и тралометрин; карбаматы, такие как фенотикарб, метомил, оксамил и тиодикарб; нео-никотиноиды, такие как клотианидин, имидаклоприд и тиаклоприд; блокаторы нейронных натриевых каналов, такие как индоксакарб, инсектицидные макроциклические лактоны, такие как спиносад, абамектин, авермектин и эмамектин; антагонисты γ-аминомасляной кислоты (GABA), такие как эндосульфан, этипрол и фипронил; инсектицидные мочевины, такие как флуфеноксурон и трифлумурон; миметики ювенильных гормонов, такие как диофенолан и пирипроксифен; пиметрозин и амитраз. Предпочтительными биологическими агентами для смешивания с соединениями настоящего изобретения являются Bacillus thuringiensis и дельта-эндотоксин Bacillus thuringiensis, а также природные и генетически модифицированные вирусные инсектициды, включая члены семейства бакуловирусов, а также грибки-энтомофаги.

Наиболее предпочтительными смесями являются смесь соединения настоящего изобретения с цигалотрином; смесь соединения настоящего изобретения с бета-цифлутрином; смесь соединения настоящего изобретения с эсфенвалератом; смесь соединения настоящего изобретения с метомилом; смесь соединения настоящего изобретения с имидоклопридом; смесь соединения настоящего изобретения с тиаклопридом; смесь соединения настоящего изобретения с индоксакарбом; смесь соединения настоящего изобретения с абамектином; смесь соединения настоящего изобретения с эндосульфаном; смесь соединения настоящего изобретения с этипролом; смесь соединения настоящего изобретения с фипронилом; смесь соединения настоящего изобретения с флуфеноксуроном; смесь соединения настоящего изобретения с пирипроксифеном; смесь соединения настоящего изобретения с пиметрозином; смесь соединения настоящего изобретения с амитразом; смесь соединения настоящего изобретения с Bacillus thuringiensis и смесь соединения настоящего изобретения с дельта-эндотоксином Bacillus thuringiensis.

В некоторых случаях, во избежание вырабатывания резистентности, особенно предпочтительными являются комбинации с другими соединениями или агентами, предназначенными для борьбы с беспозвоночными вредителями и имеющими аналогичный спектр действия, но различные механизмы действия. Так, например, композиции настоящего изобретения могут, кроме того, включать биологически эффективное количество, по крайней мере, одного дополнительного соединения или агента, предназначенного для борьбы с беспозвоночными вредителями и имеющего аналогичный спектр действия, но другой механизм действия. Контактирование растения, генетически модифицированное так, чтобы оно экспрессировало соединение для защиты растения (например, белок) или его локус, с биологически эффективным количеством соединения настоящего изобретения может также обеспечивать более широкий спектр защиты растения и может способствовать предотвращению вырабатывания резистентности.

Борьба с беспозвоночными вредителями, защита сельскохозяйственных, плодовых и специальных культур, а также защита здоровья животных и человека могут быть достигнуты путем внесения в эффективном количестве одного или нескольких соединений настоящего изобретения в окружающую вредителей среду, включая сельскохозяйственные угодья и не-сельскохозяйственные очаги поражения, нанесения на защищаемые площади или непосредственно на уничтожаемых вредителей. Таким образом, настоящее изобретение, кроме того, относится к способу борьбы с беспозвоночными, обитающими на листьях и в почве, и к способу защиты сельскохозяйственных и/или не-сельскохозяйственных культур, предусматривающему контактирование указанных беспозвоночных вредителей или окружающей их среды с биологически эффективным количеством одного или нескольких соединений настоящего изобретения, или с композицией, содержащей, по крайней мере, одно такое соединение, или с композицией, содержащей, по крайней мере, одно такое соединение и эффективное количество, по крайней мере, одного дополнительного биологически активного соединения или агента. Предпочтительным способом осуществления такого контактирования является опрыскивание. Альтернативно, на листья растения или в почву может быть внесена гранулированная композиция, содержащая соединение настоящего изобретения. Соединения настоящего изобретения являются эффективными для их доставки посредством поглощения растением в результате контактирования этого растения с композицией, содержащей соединение настоящего изобретения, вносимое путем орошения почвы жидким препаратом, путем внесения в почву гранулированной композиции, путем обработки ящика с рассадой или путем окунания (погружения) рассады. Другими методами контактирования являются внесение соединения или композиции настоящего изобретения путем прямого опрыскивания и опрыскивания раствором с последействием, авиационного опрыскивания, протравливание семян, микроинкапсулирования, системного поглощения, использование приманок, ушных клипс, болюсов, туманообразователей, фумигантов, аэрозолей, дустов и многие другие методы.

Соединения настоящего изобретения могут быть введены в приманки, которые поедаются беспозвоночными насекомыми, или в устройства, такие как ловушки и т.п. Гранулы или приманки, содержащие 0,01-5% активного ингредиента, 0,05-10%, агента, удерживающего влагу, и 40-99% растительной муки, являются эффективными для борьбы с почвенными насекомыми при очень низких нормах введения, особенно при дозах активного ингредиента, которые являются летальными при проглатывании, а не при прямом контакте.

Соединения настоящего изобретения могут быть внесены в чистом виде, но в большинстве случаев, их вносят в виде композиции, содержащей одно или несколько соединений вместе с подходящими носителями, разбавителями и поверхностно-активными веществами, и возможно, в сочетании с кормом, в зависимости от конкретной цели применения. Предпочтительным способом введения является опрыскивание водной дисперсией и раствором рафинированного масла и указанных соединений. Комбинации с распыляемыми маслами, концентрированными распыляемыми маслами, адгезивными агентами, адъювантами, другими растворителями и синергистами, такими как пиперонилбутоксид, часто усиливают эффективность соединения.

Доза внесения, необходимая для эффективной борьбы с насекомыми (то есть, "биологически эффективное количество"), зависит от таких факторов, как конкретный вид уничтожаемого насекомого-вредителя, стадия жизненного цикла растения, его размер, место произрастания, время года, культура-хозяин или животное-хозяин, режим питания, поведение при спаривании, влажность окружающей среды, температура и т.п. В нормальных условиях, норма внесения составляет примерно от 0,01 до 2 кг активного ингредиента на гектар, и это количество является достаточным для уничтожения вредителей в сельскохозяйственных экосистемах, но может оказаться достаточной норма внесения, по крайней мере, 0,0001 кг/гектар, либо может потребоваться норма внесения до 8 кг/гектар. Для несельскохозяйственного применения, эффективные дозы могут составлять в пределах от около 1,0 до 50 мг/м², но может оказаться достаточной норма внесения, по крайней мере, 0,1 кг/м², либо может потребоваться норма внесения до 150 кг/м². Специалист в данной области может легко определить биологически эффективное количество активного ингредиента, необходимое для достижения желаемого уровня уничтожения беспозвоночных вредителей.

В нижеследующих тестах, описанных в биологических примерах настоящего изобретения, продемонстрирована эффективность способов настоящего изобретения для защиты растений от конкретных членистоногих вредителей. Термин "эффективность борьбы с вредителями" означает ингибирование развитие членистоногих насекомых (включая их гибель), которое приводит к значительному снижению поедания растений этими насекомыми. Однако защита растений от вредителей с использованием указанных соединений не ограничивается указанными видами. См. таблицу А, в которой приводится описание соединений. В этой таблице были использованы следующие сокращения: t означает третичный, n означает нормальный, s означает вторичный, i означает изо, с означает цикло, "Ме" означает метил, "Et" означает этил, "Pr" означает пропил, "Bu" означает бутил, "i-Pr" означает изопропил, "s-Bu" означает вторичный бутил, и т.п. Сокращение "Ех" означает "пример", а приведенные цифры указывают на номер примера, в котором описано получение данного соединения.

Индексная таблица А

R¹, R⁵ и R⁸ представляют Н, если это не оговорено особо; В представляет собой О, если это не оговорено особо. "CN" связан через углерод, но не через азот; например, "CN-Ph" означает цианофенил, но не изоцианофенил

Соединение	R3	R2	R4, R5	R6	R7	т.пл. (°С)
827	Me	Me	2,4-диF	F	2-(3-Cl-пиридинил)	211-212
825	Н	H	2,4-диF	F	2-(3-Cl-пиридинил)	115-117
829	i-Pr	H	2,4-диF	F	2-(3-Cl-пиридинил)	157-158
830	i-Pr	H	2,4-диF	Cl	2-(3-Cl-пиридинил)	192-195
831	i-Pr	H	2,4-диF	ОСН3	2-(3-Cl-пиридинил)	191-194
832	Me	H	2,4-диF	ОСН3	2-(3-Cl-пиридинил)	143-145
833	Me	H	2-Ме-4-Cl	Br	2-(3-Cl-5-Br-пиридинил)	216-219
834	Me	H	2-F	F	2-(3-Cl-пиридинил)	217-218
835	Me	H	2-Cl-4-F	F	2-(3-Cl-пиридинил)	207-208
836	Me	Me	2-Cl-4-F	F	2-(3-Cl-пиридинил)	221-222
837	i-Pr	H	2-Cl-4-F	F	2-(3-Cl-пиридинил)	166-167
838	H	H	2-Cl-4-F	F	2-(3-Cl-пиридинил)	133-134
839	Me	H	2-F-4-I	Br	2-(3-Cl-пиридинил)	216-217
840	Me	Me	2-F-4-I	Br	2-(3-Cl-пиридинил)	218-219
841	r-Pr	H	2-F-4-I	Br	2-(3-Cl-пиридинил)	217-218
842	H	H	2,4-диF	Br	2-(3-Cl-пиридинил)	178-179
843	Me	H	2-I-4-F	F	2-(3-Cl-пиридинил)	217-218
844	Me	Me	2-I-4-F	F	2-(3-Cl-пиридинил)	238-239
845	H	H	2-Ме-4-Cl	CF3	2-(3-F-пиридинил)	*
846	Me	H	2-Ме-4-Cl	CF3	2-(3-F-пиридинил)	*
847	Me	Me	2-Ме-4-Cl	CF3	2-(3-F-пиридинил)	*
848	i-Pr	H	2-Ме-4-Cl	CF3	2-(3-F-пиридинил)	*
849	H	H	2-Ме-4-Cl	CF3	2-(3-F-пиридинил)	*
850	Me	Me	2,4диCl	CF3	2-(3-F-пиридинил)	*
851	i-Pr	H	2,4диCl	CF3	2-(3-F-пиридинил)	*
852	H	H	2,4диCl	Br	2-(3-F-пиридинил)	*
853	Me	H	2,4диCl	Br	2-(3-F-пиридинил)	*
854	Me	Me	2,4диCl	Br	2-(3-F-пиридинил)	*
855	i-Pr	H	2,4диCl	Br	2-(3-F-пиридинил)	*
856	H	H	2-Ме-4-Cl	Br	2-(3-F-пиридинил)	*
857	Me	H	2-Ме-4-Cl	Br	2-(3-F-пиридинил)	«
858	Me	Me	2-Ме-4-Cl	Br	2-(3-F-пиридинил)	*
859	i-Pr	H	2-Ме-4-Cl	Br	2-(3-F-пиридинил)	*
860	Me	H	2,4-диCl	CF3	5-(1-СН2CF3-4-Cl-пиразолил)	181-183
861	Me	H	2-Me-4-CN	Cl	2-(3-Cl-пиридинил)	*
862	Me	H	2-Me-4-CN	Br	2-(3-Cl-пиридинил)	*
• См. индексную таблицу В для данных 1H-ЯМР

Соединение	Индексная таблица В Данные 1H-ЯМР (CDCl3-раствор, если это не оговорено особо
191	(ДМСО-d6) δ 1,03 (д, 6Н), 2,18 (с, 3H), 3,92 (м, 1Н), 7,22-7,30 (м, 2Н), 7,35 (м, 1Н), 7,62 (дд, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 8,15 (дд, 1Н), 8,55 (дд, 1Н), 10,34 (с, 1Н).
224	(ДМСО-d6) δ 1,01 (д, 6Н), 2,16 (с, 3H), 3,92 (м, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 7,35 (м, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,96 (м, 1Н), 8,37 (с, 2Н), 10,42 (с, 1Н).
248	(ДМСО-d6) δ 1,04 (д,, 6Н), 4,0 (м, 1Н), 7,4 (м, 2Н), 7,5 (м, 1Н), 7,6 (m 1Н), 7,78 (д, 2Н), 8,0 (д, 2Н), 8,2 (д, 1Н), 10,7 (ушир.с, 1Н).
249	(ДМСО-d6) δ 1,16 (д, 6Н), 4,1 (м, 1Н), 5,9 (д, 1Н), 7,1 (м, 1Н), 7,2 (м, 3H), 7,69 (с, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 10,45 (с, 1Н).
250	(ДМСО-d6) δ 1,0 (д, 6Н), 3,9 (м, 1Н), 7,4 (м, 2Н), 7,6 (м, 1Н), 7,8 (м, 2Н), 8,0 (д, 1Н), 8,1 (д, 1Н), 8,3 (с, 1Н), 10,6 (с, 1Н).
251	(ДМСО-d6) δ 1,0 (д, 6Н), 4,0 (м, 1Н), 7,1 (м, 1Н), 7,43 (м, 2Н), 7,5 (м, 4Н), 7,66 (м, 2Н), 10,6 (с, 1Н).
254	(ДМСО-d6) δ 1,02 (д, 6Н), 2,18 (с, 3H), 3,9-4,0 (м, 1Н), 7,2 (м, 1Н), 7,4 (м, 1Н), 7,8-7,9 (м, 2Н), 8,0 (д, 2Н), 8,3 (с, 1Н), 10,3 (с, 1Н).
255	(ДМСО-d6) δ 1,02 (д, 6Н), 2,18 (с, 3H), 3,9-4,0 (м, 1Н), 7,2 (м, 1Н), 7,4 (м, 1Н), 7,8-7,9 (м, 2Н), 8,0 (д, 2Н), 8,3 (с, 1Н), 10,3 (с, 1Н).
256	(ДМСО-d6) δ 1,04 (д, 6Н), 4,0 (м, 1Н), 7,4 (м, 2Н), 7,76 (с, 1Н), 7,7 (м, 1Н), 7,74 (м, 1Н), 7,9 (м, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 8,2 (м, 1Н), 10,7 (ушир.с, 1Н).
271	(ДМСО-d6) δ 1,0 (д, 6Н), 2,01 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 3,9 (м, 1Н), 7,3 (м, 2Н), 7,3-7,4 (м, 1Н), 7,8-7,9

	(с, 1Н), 7,9-8,0 (м, 2Н), 8,1-8,2 (с, 1Н), 10,3-10,4 (с, 1Н).
280	(ДМСО-d6) δ 1,21 (д, 6Н), 2,24 (с, 3H), 4,1-4,3 (м, 1Н), 5,9 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 7,1-7,6 (м, 7Н), 7,78 (с, 1Н), 10,0 (ушир.с, 1Н).
281	(ДМСО-d6) δ 1,03 (д, 6Н), 1,94 (с, 3H), 2,14 (с, 3H), 3,9-4,0 (м, 1Н), 7,1-7,4 (м, 8Н), 7,8 (с, 1Н), 7,9-8,0 (д, 1Н), 10,0 (с, 1Н).
282	(ДМСО-d6) δ 1,04 (д, 6Н), 2,18 (с,, 3H), 3,9-4,0 (м, 1Н), 7,2-7,4 (м, 6Н), 7,4-7,6 (м, 2Н), 7,9 (с, 1Н), 7,9-8,0 (д, 1Н), 10,1 (ушир.с, 1Н).
285	δ 1,20 (д, 6Н), 2,19 (с, 3H), 4,2 (м, 1Н), 5,9-6,0 (д, 1Н), 7,1-7,5 (м, 8Н), 10,4-10,5 (с, 1Н).
321	(ДМСО-d6) δ 1,03 (д, 6Н), 2,18 (с, 3H), 3,31 (с, 3H), 3,9-4,0 (м, 1Н), 7,2-7,3 (м, 2Н), 7,3-7,4 (м, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,9 (д, 1Н), 8,0 (ушир.д, 1Н), 8,1 (дд, 1Н), 8,3 (д, 1Н), 10,3 (с, 1Н),
405	δ 2,57 (т, 2Н), 3,57 (кв., 2Н), 6,25 (т, 1Н), 7,18-7,53 (м, 8Н), 9,17 (с, 1Н).
406	δ 1,23 (д, 6Н), 4,13 (м, 1Н), 5,92 (д, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,39 (с, 1Н) 7,42 (м, 2Н), 7,92 (д, 1Н), 8,51 (д, 1Н), 10,23 (ушир.с, 1Н).
409	δ 1,13 (д, 6Н), 4,15 (м, 1Н), 5,99 (д, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,41 (м, 1Н), 7,63 (м, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 8,48 (д, 1Н), 10,2 (ушир.с, 1Н).
495	δ 1,22 (д, 6Н), 2,18 (с, 3H), 4,15 (м, 1Н), 4,37 (с, 1Н), 5,91 (д, 1Н), 7,20 (м, 4Н), 7,30 (м, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,52 (м, 2Н), 7,96 (с, 1Н), 10,23 (с, 1Н).
496	(ДМСО-d6) δ 1,05 (д, 6Н), 2,15 (с, 3H), 3,74 (с, 2Н), 3,93 (м, 1Н), 7,26-7,70 (м, 8Н), 8,05 (с, 1Н), 8,35 (ушир.с, 2Н), 10,45 (с, 1Н).
511	δ 1,20 (д, 6Н), 2,01 (с, 3H), 2,72 (д, 3H), 4,13 (м, 1Н), 6,01 (д, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 7,17 (м, 5Н), 7,51 (м, 2Н), 7,63 (м, 1Н), 10,41 (с, 1Н).

593	(ДМСО-d6) δ 1,04 (д, 6Н), 2,32 (с, 3H), 3,91 (м, 1Н), 7,44-7,64 (м, 4Н), 7,77 (с, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 10,6 (с, 1Н).
597	(ДМСО-d6) δ 1,03 (д, 6Н), 3,88 (м, 1Н), 7,65 (дд, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 3,22 (д, 1Н), 8,48-8,57 (м, 3H), 10,95 (с, 1Н).
599	δ 1,24 (д, 6Н), 4,22 (м, 1Н), 5,98 (ушир. д, 1Н), 7,30-7,55 (м, 6Н), 7,78 (д, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 11,15 (с, 1Н).
645	δ 1,30 (t 3H), 2,32 (с, 3H), 3,55 (кв., 2Н), 6,23 (ушир.т, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,42 (дд, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 8,20 (кажущийся с, 2Н), 8,52 (д, 1Н), 10,92 (с, 1Н).
646	δ 2,21 (с, 3Н), 2,90 (с, 3Н), 3,12 (с, 3Н), 7,42 (м, 2Н), 7,92 (д, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 8,50 (д, 1Н), 9,92 (ушир.с, 1Н).
647	δ 2,32 (с, 3Н), 4,02 (т, 2Н), 5,18-5,30 (м, 2Н), 5,82-5,98 (м, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,43 (дд, 1Н), 7,50 (ушир.т, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,37 (д, 1Н), 8,52 (д, 1Н), 11,12 (ушир.с, 1Н).
648	δ 0,91 (т, 3H), 1,63 (м, 2Н), 2,31 (с, 3H), 3,40 (кв., 2Н), 6,83 (ушир.т, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,42 (дд, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 8,52 (д, 1Н), 11,03 (с, 1Н).
649	δ 1,38 (д, 3H), 2,14 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,72 (м, 2Н), 4,38 (м, 1Н), 6,93 (ушир. д, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,43 (дд, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 8,52 (д, 1Н), 10,93 (с, 1Н).
650	(ДМСО-d6) δ 2,32 (с, 3H), 2,70 (с, 3H), 7,63 (м, 2Н), 7,78 (ушир.с, 1Н), 8,18 (ушир.с, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 8,27 (ушир.с, 1Н), 8,58 (м, 2Н).
651	(ДМСО-d6) δ 1,25 (с, 9Н), 2,31 (с, 3H), 7,64 (дд, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 8,03 (ушир.с, 2Н), 8,22 (д, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,54 (д, 1Н), 10,62 (с, 1Н).

661	δ 2,33 (с, 3H), 2,75 (ушир.с, 6Н), 6,9 (ушир.с, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,43 (дд, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 8,19 (ушир.с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,50 (д, 1Н), 10,70 (ушир.с, 1Н).
742	δ 1,39 (д, 6Н), 2,81 (д, 3H), 4,95 (м, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 6,62 (кв., 1Н), 7,12 (с, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 8,40 (д, 1Н), 9,56 (ушир.с, 1Н).
779	δ 1,24 (д, 6Н), 2,22 (с, 3H), 4,20 (м, 1Н), 6,10 (д, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,55 (с, 2Н), 7,87 (с, 1Н), 8,48 (д, 1Н), 10,7 (с, 1Н).
787	δ 2,91 (д, 3H), 6,3 (м, 1Н), 6,77 (д, 1Н), 7,3 (скрытый, 1Н), 7,3-7,4 (м, 2Н), 7,8-7,9 (д, 1Н), 8,5 (д, 1Н), 9,6-9,7 (ушир.с, 1Н).
809	(ДМСО-d6) δ 7,1 (д, 1Н), 7,5-7,7 (м, 3H), 7,8 (м, 2Н), 8,1-8,2 (д, 1Н), 8,5 (д, 1Н), 10,5 (ушир.с, 1Н).
810	(ДМСО-d6) δ 1,03 (д, 6Н), 3,9 (м, 1Н), 7,1 (д, 1Н), 7,4-7,5 (д, 1Н), 7,6 (дд, 1Н), 7,8 (д, 1Н), 8,2 (д, 1Н), 8,2 (м, 1Н), 8,5 (д, 1Н), 10,5 (ушир.с, 1Н).
811	δ 2,78 (с, 3H), 3,04 (с, 3H), 6,9 (д, 1Н), 7,1 (д, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 7,3-7,4 (дд, 1Н), 7,8-7,9 (д, 1Н), 8,5 (д, 1Н), 9,8 (ушир.с, 1Н).
812	δ 2,18 (с, 3H), 5,7 (ушир.с, 1Н), 6,2 (ушир.с, 1Н), 6,7 (д, 1Н), 7,3 (м, 1Н), 7,3-7,4 (дд, 1Н), 7,8-7,9 (д, 1Н), 8,4-8,5 (д, 1Н), 10,0 (ушир.с, 1Н).
813	δ 1,23 (А 6Н), 2,19 (с, 3H), 4,2 (м, 1Н), 5,9 (ушир.с, 1Н), 6,7 (д, 1Н), 7,21 (д, 1Н), 7,26 (скрытый, 1Н), 7,3-7,4 (дд, 1Н), 7,8-7,9 (д, 1Н), 8,4-8,5 (д, 1Н), 10,1 (ушир.с, 1Н).
814	δ 2,20 (с, 3H), 2,96 (д, 3H), 6,1 (ушир.с, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 7,2 (д, 1Н), 7,26 (скрытый, 1Н), 7,3-7,4 (дд, 1Н), 7,8-7,9 (д, 1Н), 8,4-8,5 (д, 1Н), 10,1 (ушир.с, 1Н).

815	δ5 2,06 (с, 3H), 2,78 (с, 3H), 3,08 (с, 3H), 6,9 (д, 1Н), 7,0 (с, 1Н), 7,1 (с, 1Н), 7,3-7,4 (дд, 1Н), 7,8-7,9 (д, 1Н), 8,4-8,5 (д, 1Н), 9,7-9,8 (ушир.с, 1Н).
821	(ДМСО-d6) δ 2,65 (д, 3H), 7,52 (д, 1Н), 7,6-7,8 (м, 2Н), 7,9 (д, 1Н), 8,0-8,1 (т, 1Н), 8,3-8,4 (м, 1Н), 8,4 (д, 1Н), 10,7 (ушир.с, 1Н).
845	(ДМСО-d6) δ 2,18 (с, 3H), 7,41 (д, 1Н), 7,5 (м, 2Н), 7,67 (с, 1Н), 7,7 (м, 1Н), 7,8 (с, 1Н), 8,0-8,1 (т, 1Н), 8,4 (д, 1Н), 10,4-10,5 (ушир.с, 1Н).
846	(ДМСО-d6) δ 2,18 (с, 3H), 2,66 (д, 3H), 7,35 (д, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,7-7,8 (м, 1Н), 8,0-8,1 (т, 1Н), 8,3 (м, 1Н), 8,4 (д, 1Н), 10,4-10,5 (ушир.с, 1Н).
847	δ 2,00 (с, 3H), 2,75 (с, 3H), 3,09 (с.3H), 6,99 (д, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 7,4-7,5 (м, 1Н), 7,5-7,6 (т, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 8,4 (д, 1Н), 10,4-10,5 (ушир.с, 1Н).
848	(ДМСО-d6) δ 1,02 (д, 6Н), 2,19 (с, 3H), 3,9 (м, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,6-7,8 (м, 2Н), 8,0 (т, 1Н), 8,1 (д, 1Н), 8,4 (д, 1Н), 10,4 (ушир.с, 1Н).
849	(ДМСО-d6) δ 7,56 (д, 1Н), 7,6 (с, 1Н), 7,7-7,8 (м, 2Н), 7,9 (м, 2Н), 8,0-8,1 (т, 1Н), 8,4 (д, 1Н), 10,6-10,7 (ушир.с, 1Н).
850	δ 2,79 (с, 3H), 3,08 (с, 3H), 7,09 (д, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,4-7,5 (м, 1Н), 7,5-7,6 (т, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 8,4 (д, 1Н), 10,5 (ушир.с, 1Н).
851	(ДМСО-d6) δ 1,01 (д, 6Н), 3,9 (м, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,7 (м, 1Н), 7,8 (с, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 8,0 (т, 1Н), 8,2-8,3 (д, 1Н), 8,4 (д, 1Н), 10,6-10,7 (ушир.с, 1Н).
852	(ДМСО-d6) δ 7,39 (с, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,4-7,5 (м, 1Н), 7,8 (с, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 8,0 (т, 1Н), 8,4 (д, 1Н), 10,5 (ушир.с, 1Н).
853	(ДМСО-d6) δ 2,66 (д, 3H), 7,40 (с, 1Н), 7,51 (д, 1Н),

	7,6-7,7 (м, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 8,0 (т, 1Н), 8,3-8,4 (м, 1Н), 8,4 (д, 1Н), 10,5-10,6 (ушир.с, 1Н).
854	δ 2,80 (с, 3H), 3,07 (с, 3H), 7,10 (с, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,4 (м, 1Н), 7,5-7,6 (т, 1Н), 8,4 (д, 1Н), 9,5 (ушир.с, 1Н).
855	(ДМСО-d6) δ 1,02 (д, 6Н), 3,9 (м, 1Н), 7,45 (кажущийся с, 2Н), 7,6-7,7 (м, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,9-8,0 (т, 1Н), 8,2 (д, 1Н), 8,36 (д, 1Н), 10,5 (ушир.с, 1Н).
856	(ДМСО-d6) δ 2,17 (с, 3H), 7,33 (с, 1Н), 7,4 (д, 1Н), 7,5 (м, 2Н), 7,6-7,7 (м, 1Н), 7,9 (с, 1Н), 8,0 (т, 1Н), 8,4 (д, 1Н), 10,3 (ушир.с, 1Н).
857	(ДМСО-d6) δ 2,17 (с, 3H), 2,67 (д, 3H), 7,3-7,4 (м, 2Н), 7,5 (д, 1Н), 7,6-7,7 (м, 1Н), 8,0 (т, 1Н), 8,2-8,3 (м, 1Н), 8,4 (д, 1Н), 10,3 (ушир.с, 1Н).
858	δ 2,08 (с, 3H), 2,79 (с, 3H), 3,09 (с, 3H), 6,99 (д, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 7,4 (м, 1Н), 7,5-7,6 (т, 1Н), 8,3-8,4 (д, 1Н), 9,8 (ушир.с, 1Н).
859	(ДМСО-d6) δ 1,03 (д, 6Н), 2,17 (с, 3H), 3,9 (м, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,5 (д, 1Н), 7,6-7,7 (м, 1Н), 7,9-8,0 (т, 1Н), 8,1 (д, 1Н), 8,3-8,4 (д, 1Н), 10,2-10,3 (ушир.с, 1Н).
861	10,57(с, 1Н), 8,45(д, 1Н), 7,85(дд, 1Н), 7,57(с, 2Н), 7,40(дд, 1Н), 6,97(с, 1Н), 6,30(шир.кв, 1Н), 2,98(д, 3H), 2,24(с, 3H)
862	10,57(с, 1Н), 8,46(д, 1Н), 7,85(дд, 1Н), 7,57(м, 2Н), 7,37(дд, 1Н), 7,05(с, 1Н), 6,30(шир.кв, 1Н), 2,98(д, 3H), 2,24(с, 3H)
а)1H-ЯМР-спектры даны в м.д. со сдвигами в сторону слабого поля по отношению к тетраметилсилану; с означает синглет; д означает дублет; т означает триплет; кв. означает квартет; м означает мультиплет; дд означает дублет дублетов; дт означает дублет триплетов; ушир.с означает широкий синглет.

Биологические примеры настоящего изобретения

Тест А

Для оценки эффективности борьбы с совкой травяной (Spodoptera frugipedra) использовали устройство для испытаний, состоящее из небольшого открытого контейнера, внутри которого находились 4-5-дневные растения кукурузы (маиса). Они были предварительно заражены 10-15 однодневными личинками на кусочке корма для насекомых с помощью стержневого проботборника, используемого для удаления пробки с пластины плотного корма для насекомых, с множеством растущих на нем личинок, и для переноса этой пробки, содержащей личинки и корм, в устройство для испытаний. Личинки переходили на тестируемое растение по мере высыхания «пробки» образца корма.

Тестируемые соединения приготавливали с использованием раствора, содержащего 10% ацетона, 90% воды и 300 ч/млн. неионогенного поверхностно-активного вещества Х-77® Spreader Lo-Foam Formula, содержащего алкиларилполиоксиэтилен, свободные жирные кислоты, гликоли и изопропанол (Loveland Industries, Inc.), если это не оговорено особо. Приготовленные соединения наносили в 1 мл жидкости через наконечник для мелкокапельного опрыскивания с корпусом 1/8 JJ (Spraying Systems Co.), расположенным на расстоянии 1,27 см (0,5 дюймов) под верхним краем каждого устройства для испытаний. Все экспериментальные соединения в этом испытании распыляли при норме расхода 50 ч/млн., и эти процедуры повторяли три раза. После распыления приготовленных тестируемых соединений, каждое устройство для испытаний оставляли на 1 час для сушки, а затем сверху покрывали черной сетчатой крышкой. Устройства для испытаний выдерживали в течение 6 дней в вегетационной камере при 25°С и при относительной влажности 70%. Затем растения визуально оценивали повреждение растений поедающими их насекомыми.

Из тестируемых соединений, очень высокую степень защиты растений (повреждение от поедания составляло 10% или менее) давали следующие соединения:

5, 11, 18, 19, 24, 28, 30, 32, 33, 34, 37, 38, 39, 40, 45, 46, 47,
48, 56, 57, 58, 59, 63, 64, 75, 76, 77, 78, 79, 84, 85, 86, 87, 91, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99,
108,113, 114, 116, 115, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129,
130, 133, 135, 136, 141, 142, 143, 144, 145, 147, 148, 149, 150, 151, 153, 154, 155, 156,
157, 158, 160, 161, 164, 165, 166, 168, 169, 170, 174, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182,
183, 184, 185,186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200,
201, 202, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 218, 219, 220, 221, 222, 224, 229, 230,
231, 232, 233, 234, 236, 237, 238, 244, 246, 247, 250, 257, 258, 259, 267, 268, 270, 271,
272, 273, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 287, 288, 289, 290, 291, 292,
293, 294, 295, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 305, 306, 307, 309, 313, 314, 315, 316, 319,
320, 321, 322, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 335, 336, 338, 339, 341, 344, 345, 346,
347, 348, 349, 351, 352, 356, 364, 365, 366, 367, 370, 371, 372, 373, 374, 376, 377, 384,
387, 388, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 401, 402, 404, 405, 406, 407, 409, 410, 411,
412, 413, 414, 415, 416, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 424, 426, 428, 429, 430, 431,
432, 433, 434, 446, 449, 453, 454, 456, 457, 458, 459, 460, 461, 462, 463, 468, 469, 470,
471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 481, 482, 483, 484, 486, 487, 488, 489, 494,
497, 499, 500, 501, 502, 505, 506, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522,
523, 524, 526, 527, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539, 540, 541,
542, 543, 544, 545, 546, 547, 548, 549, 550, 551, 552, 553, 554, 555, 556, 557, 558, 559,
560, 561, 562, 563, 564, 565, 566, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577,
578, 579, 580, 581, 582, 583, 584, 585, 586, 587, 588, 589, 590, 591, 592, 593, 594, 595,
596, 597, 598, 600, 601, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 608, 609, 611, 612, 613, 615, 616,
619, 620, 621, 622, 623, 624, 625, 626, 627, 628, 629, 630, 631, 632, 633, 634, 635, 636,
637, 638, 639, 640, 641, 642, 643, 644, 645, 647, 648, 649, 650, 651, 655, 656, 657, 658,
659, 660, 661, 662, 663, 664, 665, 666, 667, 668, 669, 671, 672, 673, 674, 675, 676, 677,
678, 679, 680, 681, 682, 683, 684, 685, 686, 687, 688, 689, 690, 691, 692, 693, 694, 695,
696, 697, 698, 699, 701, 702, 703, 704, 705, 706, 707, 708, 709, 710, 711, 713, 714, 715,
716, 717, 718, 719, 720, 721, 724, 725, 726, 727, 728, 729, 730, 731, 732, 733, 734, 735,
736, 737, 738, 739, 740, 741, 742, 743, 744, 745, 746, 747, 748, 749, 750, 751, 752, 753,
754, 755, 756, 757, 759, 762, 763, 766, 767, 768, 769, 771, 772, 773, 774, 775, 776, 777,
778, 779, 780, 781, 782, 783, 784, 787, 790, 791, 792, 793, 794, 795, 796, 797, 798, 801,
804, 809, 810, 811, 812, 813, 814, 815, 816, 817, 818, 820, 821, 822, 823, 824, 825, 826,
829, 830, 831, 832 и 833.

Тест В

Для оценки эффективности борьбы с совкой травяной (Heliothls virescens), использовали устройство для испытаний, состоящее из небольшого открытого контейнера, внутри которого находились 6-7-дневные растения хлопчатника. Они были предварительно заражены 8 двухдневными личинками на кусочке корма для насекомых с использованием стержневого проботборника, описанного в Тесте А.

Тестируемые соединения приготавливали и распыляли при норме расхода 50 ч/млн., как описано в Тесте А. Эти процедуры повторяли три раза. После распыления устройства для испытаний выдерживали в вегетационной камере, а затем проводили визуальную оценку, как описано в Тесте А.

Из тестируемых соединений, очень высокую степень защиты растений (повреждение от поедания составляло 10% или менее) давали следующие соединения:

Тест С

Для оценки эффективности борьбы с совкой малой (Spodoptera exigua), использовали устройство для испытаний, состоящее из небольшого открытого контейнера, внутри которого находились с 4-5-дневные растения кукурузы (маиса). Они были предварительно заражены 10-15 однодневными личинками на кусочке корма для насекомых с использованием стержневого проботборника, описанного в Тесте А.

Тестируемые соединения приготавливали и распыляли при норме расхода 50 ч/млн., как описано в Тесте А. Эти процедуры повторяли три раза. После распыления, устройства для испытаний выдерживали в вегетационной камере, а затем проводили визуальную оценку, как описано в Тесте А.

Из тестируемых соединений, очень высокую степень защиты растений (повреждение от поедания составляло 10% или менее) давали следующие соединения:

Тест D

Для оценки эффективности борьбы с тлей персиковой зеленой (Myzus persicae) контактным и/или системным способом, использовали устройство для испытаний, состоящее из небольшого открытого контейнера, внутри которого находились 12-15-дневные растения редиса. Они были предварительно заражены путем помещения 30-40 насекомых на кусочек листа тестируемого растения, вырезанного из культивируемого растения (метод вырезанного листа). Личинки переходили на тестируемое растение по мере высыхания этого кусочка листа. После предварительного заражения почву в тест-контейнере покрывали слоем песка.

Тестируемые соединения приготавливали с использованием раствора, содержащего 10% ацетона, 90% воды и 300 ч/млн. неионогенного поверхностно-активного вещества X-77® Spreader Lo-Foam Formula, содержащего алкиларилполиоксиэтилен, свободные жирные кислоты, гликоли и изопропанол (Loveland Industries, Inc.), если это не оговорено особо. Приготовленные соединения наносили в 1 мл жидкости через наконечник для мелкокапельного опрыскивания с корпусом 1/8 JJ (Spraying Systems Co.), расположенным на расстоянии 1,27 см (0,5 дюймов) под верхним краем каждого устройства для испытаний. Все экспериментальные соединения в этом испытании распыляли при норме расхода 250 ч/млн. и эти процедуры повторяли три раза. После распыления приготовленных тестируемых соединений, каждое устройство для испытаний оставляли на 1 час для сушки, а затем сверху покрывали черной сетчатой крышкой. Устройства для испытаний выдерживали в течение 6 дней в вегетационной камере при 19-21°С и при относительной влажности 50-70%. Затем каждое устройство для испытаний визуально оценивали на гибель насекомых.

Из тестируемых соединений, по крайней мере, 80%-ную гибель насекомых давали следующие соединения:

Тест Е

Для оценки эффективности борьбы с тлей хлопковой, бахчевой (Aphis gossypii) контактным и/или системным способом, использовали устройство для испытаний, состоящее из небольшого открытого контейнера, внутри которого находились 6-7-дневные растения хлопчатника. Эти растения были предварительно заражены 30-40 насекомыми, помещенными на лист, в соответствии с методом вырезанного листа, описанным в Тесте D, и почву в устройстве для испытания покрывали слоем песка.

Тестируемые соединения приготавливали и распыляли при норме расхода 250 ч/млн., как описано в тесте D. Эти процедуры повторяли три раза. После распыления устройства для испытаний выдерживали в вегетационной камере и визуально оценивали, как описано в Тесте D.

Из тестируемых соединений, по крайней мере, 80%-ную гибель насекомых давали следующие соединения:

Тест F

Для оценки эффективности борьбы с дельфацидами хлопковыми (Peregrinus maidis) контактным и/или системным способом, использовали устройство для испытаний, состоящее из небольшого открытого контейнера, внутри которого находились 3-4-дневные растения кукурузы (маиса)(початок). Перед нанесением сверху на почву добавляли белый песок. Тестируемые соединения приготавливали и распыляли при норме расхода 250 ч/млн. и эту процедуру проводили с тремя повторениями, как описано в тесте D. После опрыскивания устройства для испытаний оставляли на 1 час для сушки, а затем их заражали 10-20 цикадками кукурузными (18-20-дневными нимфами) путем их разбрасывания на песок с помощью солонки. Цилиндр покрывали черной сетчатой крышкой. Устройства для испытаний выдерживали в течение 6 дней в вегетационной камере при 19-21°С и относительной влажности 50-70%. Затем каждое устройство для испытаний визуально оценивали на гибель насекомых.Из тестируемых соединений, по крайней мере, 80%-ную гибель насекомых давали следующие соединения:

Тест G

Для оценки эффективности борьбы с цикадкой картофельной (Empoasca fabae, Harris) контактным и/или системным способом, использовали устройство для испытаний, состоящее из небольшого открытого контейнера, внутри которого находились 5-6-дневные растения фасоли лонгио (на стадии появления первого листа). Перед обработкой сверху на почву добавляли белый песок и один из первичных листьев вырезали. Тестируемые соединения приготавливали и распыляли при норме расхода 250 ч/млн., как описано в тесте D. После опрыскивания устройства для испытаний оставляли на 1 час для сушки и затем их заражали 5 цикадками картофельными (18-21-дневными взрослыми особями). Цилиндр накрывали черной сетчатой крышкой. Устройства для испытаний выдерживали в течение 6 дней в вегетационной камере при 19-21°С и относительной влажности 50-70%. Затем каждое устройство для испытаний визуально оценивали на гибель насекомых.

Из тестируемых соединений, по крайней мере, 80%-ную гибель насекомых давали следующие соединения:

Тест Н

Для оценки эффективности борьбы с белокрылкой магнолиевой (Bemisia tabaci) использовали устройство для испытаний, содержащее 14-21-дневные растения хлопчатника в среде Readi-earth® (Scotts Co), по крайней мере, с двумя настоящими листьями, инфицированными нимфами на 1-й и 3-й возрастной стадии, находящимися на нижней стороне листьев.

Тестируемые соединения приготавливали не более чем в 2 мл ацетона и затем разводили водой до 25-30 мл. Приготовленные соединения наносили с использованием наконечника с плоским соплом для распыления воздушным потоком (с плоским факелом распыла) (Spraying Systems 122440) при 10 фунт/кв.дюйм (69 кПа). Растения опрыскивали до уровня стекания с листьев распылителем, помещенным на поворотном столе. Все экспериментальные соединения в этом испытании распыляли при норме расхода 250 ч/млн. и эту процедуру повторяли три раза. После распыления тестируемого соединения устройства для испытаний выдерживали в течение 6 дней в вегетационной камере при относительной влажности 50-60%, при дневной температуре 28°С и ночной температуре 24°С. Затем листья удаляли и подсчитывали мертвых и живых нимф для определения процента гибели.

Из тестируемых соединений, по крайней мере, 80%-ную гибель насекомых давали следующие соединения:

Тест I

Для оценки эффективности борьбы с совкой табачной (Heliothis virescens) растения хлопчатника выращивали в сассафрасовой почве в 15 см-горшках в алюминиевых поддонах. Когда растения достигали стадии трех подцветников цветка хлопчатника (образования почек на растении), растения обрабатывали тестируемыми соединениями.

Тестируемые соединения приготавливали в 0,25 мл ацетона и затем разводили водой до получения растворов 10 ч/млн. Десять мл раствора для обработки добавляли в горшки еженедельно в течение четырех недель, при этом, обработку для каждой нормы внесения делали с четырьмя повторами. Через день после второй, третьей и четвертой обработок 35-50 личинок Heliothis virescens на первой возрастной стадии наносили кистью на каждое растение и помещали на верхушки, три подцветника цветка и семенные коробочки растений. Через пять дней после последнего заражения личинками растения оценивали на повреждение. Из тестируемых соединений, очень хорошие уровни защиты растений при норме расхода 10 ч/млн. (10 % поедания растения или менее) с превосходной защитой подцветников и семенных коробочек, включая отсутствие или минимальное повреждение чашелистика, давали соединения 214, 283 и 520.

Тест J

Тест Н проводили в соответствии с альтернативным протоколом для оценки эффективности борьбы с совкой табачной (Heliothis virescens) системным почвенным методом. Растения хлопчатника выращивали в сассафрасовой почве в 15-см горшках в условиях теплицы. Когда растения достигали стадии трех подцветников цветка (образования почек на растении), поверхность почвы обрабатывали тестируемыми соединениями.

Тестируемые соединения приготавливали в 0,25 мл ацетона и затем разводили водой. На поверхность почвы каждого горшка добавляли десять мл раствора для обработки, содержащего 3 мг соединения. На следующий день и каждый последующий день, если это было необходимо, растения поливали. Через 1, 2 и 4 дня после обработки листья обрезали для их оценки. От каждого растения отбирали две серии листьев: верхние листья примерно у второго узла от верхушки с площадью более чем 25 см², и нижние листья примерно у третьего узла от основания с площадью более чем 25 см². Вырезанные листья разрезали на секции 3 см × 2 см и помещали в тест-планшеты, изготовленные из ударопрочного стирола и состоящие из шестнадцати смежных лунок, каждая из которых имела ширину 6 см, длину 4 см и глубину 3 см, причем, прозрачная пластиковая крышка была сделана так, что она фиксировалась на каждой лунке за счет трения. На дно каждой лунки помещали отвержденный агар для поддержания влажности растительного материала. В каждую лунку с растительным материалом помещали одну табачную совку на второй возрастной стадии, затем лунки герметично закрывали и выдерживали при 25°С в условиях 16-часового светового дня.

Из тестируемых соединений, очень хорошие уровни уничтожения насекомых (смертность более 70 %) на верхних листьях, вырезанных через 4 дня после обработки при тестируемой норме расхода, давали соединения 497, 530 и 543.

Тест К

Для оценки эффективности борьбы с совкой травяной (Spodoptera frugipedra) системным почвенным методом, растения кукурузы (маиса) (Pioneer#3394) выращивали в небольших горшках в течение 5 дней до тех пор, пока они не достигали высоты, по крайней мере, 4 см, и пока не разворачивался первый лист.

Тестируемые соединения растворяли в 0,25 мл ацетона и разводили водой до получения растворов 1, 10, 50 и 200 ч/млн. На поверхность почвы каждого горшка пипеткой наносили один мл тестируемого раствора, при этом, для каждого соединения/нормы расхода использовали восемь растений. Горшки покрывали и выдерживали при 25°С в течение 16-часового светового дня. На следующий день и каждый последующий день, если это было необходимо, растения поливали. Через 6 дней, растительный материал выше первого листа отрезали и разрезали на части длиной 3 см. Каждое тест-устройство представляло собой планшет из ударопрочного стирола (Поставщик: Clearpark Company, 11610 Copenhagen Court, Franklin Park, IL 60131), состоящий из шестнадцати смежных лунок, каждая из которых имела ширину 6 см, длину 4 см и глубину 3 см, причем, прозрачная пластиковая крышка была сделана так, что она фиксировалась на каждой лунке за счет трения. Во время проведения теста на дно каждой лунки помещали отвержденный агар (2-4 мл) для поддержания влажности растительного материала. Каждый растительный материал кукурузы длиной в 3 см помещали в планшет так, чтобы этот растительный материал находился в двух лунках. В каждую лунку помещали одну личинку совки травяной (Spodoptera frugipedra) на второй возрастной стадии, затем планшет закрывали и тест-устройства выдерживали при 25°С в условиях 16-часового светового дня. Через четыре дня оценивали гибель личинок.

Концентрации LC₉₀ (концентрации тестируемого соединения, приводящие к 90%-ной гибели личинок) подсчитывали исходя из пробит-анализа (логарифмической регрессии) с использованием линеаризованной модели (GLIM) продукта статистического компьютерного анализа SAS, SAS Institute (Cary, NC, U.S.A.). Из тестируемых соединений очень хорошие уровни уничтожения насекомых, при величинах LC₉₀ 10 ч/млн. или менее, давали соединения 200, 202, 313, 494, 497, 500, 513, 515, 516, 518, 520, 531, 533, 535, 538, 542, 543 и 544.

Тест L

Для оценки эффективности борьбы с колорадским жуком (Leptinotarsa decemlineata) системным почвенным методом, высаженные растения томата выращивали в 6-см горшках в течение 5 дней до тех пор, пока у растений не появлялось два настоящих листа.

Тестируемые соединения растворяли в 0,25 мл ацетона и разводили водой до получения растворов 5 ч/млн. На поверхность почвы каждого горшка пипеткой наносили пять мл соответствующего тестируемого раствора и затем 5 мл воды, при этом использовали восемь растений для каждого соединения/нормы расхода. Горшки покрывали и выдерживали при 25°С в течение 16-часового светового дня. На следующий день и каждый последующий день, если это было необходимо, растения поливали. Через 4 дня один лист каждого растения вырезали и помещали в лунку тест-планшета, как описано в тесте Н. В каждую лунку помещали одного 5-дневного колорадского жука (Leptinotarsa decemlineata) и затем планшеты закрывали и тест-устройства выдерживали при 25°С в условиях 16-часового светового дня. Через четыре дня оценивали гибель личинок.

Из тестируемых соединений, очень хорошие уровни уничтожения насекомых и ингибирования поедания растений при норме расхода 5 ч/млн. давало соединение 214.

Тест М

Для оценки эффективности борьбы с долгоносиком хлопковым (Anthonomus grandis) образцы тестируемых соединений растворяли в 1 мл ацетона. Затем раствор разводили до полного объема 100 мл с использованием водного 500 ч/млн.-раствора поверхностно-активного вещества Ortho X-77^ТМ. После этого приготавливали серийные разведения с получением 50 мл раствора с концентрацией 50 ч/млн.

Разведенные растворы тестируемых соединений наносили опрыскиванием до уровня стекания на трехнедельные растения хлопчатника. Растения помещали на вращающийся опрыскиватель на поворотном столе (10 об/мин). Тестируемые растворы наносили с использованием наконечника для распыления воздушным потоком с плоским факелом распыла (Spraying Systems 122440) при 10 фунт/кв.дюйм (69 кПа). Опрысканные и высушенные растения помещали в пластиковый цилиндр. В каждый цилиндр, содержащий целое растение хлопчатника, помещали двадцать долгоносиков. Через три дня после заражения оценивали степень повреждения растения в результате его поедания насекомыми.

Из тестируемых соединений, очень хорошие уровни защиты растений при норме расхода 50 ч/млн. (повреждение в результате поедания 10% или менее) давали соединения: 530 и 531.

Тест N

Для оценки эффективности борьбы с трипсами (Frankliniella spp.) образцы тестируемых соединений растворяли в 1 мл ацетона. Затем раствор разводили до полного объема 100 мл с использованием водного 500 ч/млн.-раствора поверхностно-активного вещества Ortho X-77^ТМ. Приготавливали серийные разведения с получением 50 мл раствора с концентрацией 10 ч/млн.

Разведенные растворы тестируемых соединений наносили опрыскиванием до уровня стекания на трехнедельные растения хлопчатника или сои, зараженные трипсами. Растения помещали на вращающийся опрыскиватель на поворотном столе (10 об/мин). Тестируемые растворы наносили с использованием наконечника для распыления воздушным потоком с плоским факелом распыла (Spraying Systems 122440) под давлением 10 фунт/кв.дюйм (69 кПа). Опрысканные и высушенные растения помещали в пластиковый цилиндр. На четвертый день после нанесения оценивали общее число погибших трипсов.

Из тестируемых соединений, по крайней мере, 90%-ную гибель при 10 ч/млн. давало соединение: 542.

Тест О

Тест О проводили в соответствии с альтернативным протоколом для оценки эффективности борьбы с колорадским жуком (Leptinotarsa decemlineata). За несколько часов до опрыскивания 5 мг (100% активного ингредиента, а.и.) тестируемых соединений растворяли 1 мл ацетона. С использованием водного 500 ч/млн.-раствора поверхностно-активного вещества Ortho X-77^ТМ сосуд для образцов промывали и добавляли в него тестируемые соединения. Затем раствор образцов разводили водным раствором до полного объема 100 мл. Приготавливали серийные разведения с получением 50 мл раствора с концентрацией 10 ч/млн.

Приготовленные экспериментальные соединения наносили опрыскиванием на трехнедельные растения картофеля или томата до уровня стекания. Растения помещали на вращающийся опрыскиватель на поворотном столе (10 об/мин). Тестируемые растворы наносили с использованием наконечника для распыления воздушным потоком с плоским факелом распыла (Spraying Systems 122440) под давлением 10 фунт/кв.дюйм (69 кПа). После сушки растений листья обработанных растений срезали. Затем листья разрезали на кусочки и эти кусочки помещали по одному в лунку размером 5,5 см × 3,5 см 16-луночного пластикового планшета. Каждая лунка содержала 2,5-квадрат увлажненной хроматографической бумаги для предотвращения высушивания. В каждую лунку помещали одну личинку во второй возрастной стадии. Через три дня после заражения подсчитывали общее число погибших колорадских жуков.

Из тестируемых соединений, по крайней мере, 90%-ную гибель при 10 ч/млн. давали соединения: 497, 500, 530, 543, 544, 558, 562 и 684.

Тест Р

Семьдесять восемь растений хлопчатника выращивали в теплице при естественном освещении в шестидюймовых горшках в почве Sassafras. После появления на растении (высотой приблизительно 36 см) шести настоящих листьев почву орошали раствором соединения 497, 500, 530, 531 или 543. Каждое из этих 5 соединений растворяли в 2 мл ацетона и добавляли дистиллированную воду с получением 300 ч/млн. растворов каждого из соединений. Горшки разделяли на шесть групп (13 растений/обработка) и 10 мл каждого раствора наносили на поверхность почвы горшков каждой группы, при этом, одна группа оставалась необработанной. Растения высаживали в теплицу по схеме рандомизированных блоков. Каждую группу обработки разделяли на три группы по времени взятия образцов, а именно, через 24, 48 и 96 часов.

Листья брали у основания и с верхушки растения. От каждого растения в качестве образцов брали листья у третьего узла и листья с верхушки, которые имели размер более 15 см². Один лист, отрезанный от каждого растения, разрезали на четыре кусочка и каждый кусочек помещали в лунку с одной личинкой Heliothis virescens (совки табачной) на второй возрастной стадии. Гибель личинок (%М) регистрировали через 96 часов после взятия образцов. Также регистрировали процент поедания листьев (%FF). Поедание листьев в лунке оценивали по шкале 0-100% (0 означает отсутствие поедания). Результаты приводятся в таблице Р.

Таблица Р Процент гибели личинок и поедания листьев хлопчатника в зависимости от времени
соединение	положение листа	24 ч	48 ч	96 ч
%М	%FF	%М	%FF	%М	%FF
497	верхушка	29	50	65	50	81	10
основание	13	80	46	100	59	20
500	верхушка	4	60	38	60	30	30
основание	4	80	54	80	30	30
530	верхушка	46	50	79	20	96	5
основание	33	80	63	50	70	5
531	верхушка	25	40	42	40	55	10
основание	13	60	33	80	29	10
543	верхушка	46	20	63	20	74	5
основание	33	30	58	30	17	5
необработанный	верхушка	0	90	0	90	0	100
основание	0	90	0	100	0	95

Тест Q

Для оценки эффективности уничтожения таракана рыжего (пруссака) (Blatella germanica) соединение 531 смешивали с водой и затем смешивали с равным количеством (по массе) арахисового масла с получением взвеси. Смесь сушили воздухом, в результате чего получали приманку из арахисового масла с конечной концентрацией тестируемого вещества, указанной в нижеследующей таблице. В каждый тест-садок помещали приблизительно 1 грамм приманки. Затем в каждый садок помещали десять пруссаков (Blatella germanica) и вносили воду с помощью насыщенного ватного тампона. Садки держали внутри помещения так, чтобы на них не попадал прямой солнечный свет, при температуре примерно от 22 до 31°С. Тест для каждой нормы внесения повторяли четыре раза. Оценку проводили на 1, 2, 3, 5 и 7 дни после обработки (DAT) путем подсчета и удаления погибших тараканов в каждом садке.

Таблица Q Тест с приманкой для тараканов рыжих
Среднее число погибших тараканов
норма внесения	1 DAT	2 DAT	3 DAT	5 DAT	7 DAT
необработанный	0,3	0,3	0,3	1	2
400 ч/млн.	3,8	5,8	6,3	7	7
2000 ч/млн.	6,3	8	8,8	9	9
10000 ч/млн.	9,5	9,5	9,5	9,5	9,5

Тест R

Для оценки эффективности уничтожения муравьев огненных (Solenopsis xyloni) соединение 531 смешивали с водой и затем смешивали с равным количеством (по массе) гранулирванной приманки Niban, в которой отсутствовал активный ингредиент (поставляемой Nisus Corp.). Смесь сушили воздухом, в результате чего получали сухую гранулированную приманку с конечной концентрацией тестируемого вещества, указанной в нижеследующей таблице. Эти приманки равномерно разбрасывали на песчаный субстрат в каждом тест-садке. В каждый садок помещали пятьдесят собранных на полях огненных муравьев (Solenopsis xyloni) и вносили воду с помощью насыщенного ватного тампона. Садки держали внутри помещения так, чтобы на них не попадал прямой солнечный свет, при температуре примерно от 22 до 31°С. Тест для каждой нормы внесения повторяли четыре раза. Оценку проводили на 1, 3, 7, 10 и 14 дни после обработки (DAT) путем подсчета и удаления погибших муравьев в каждом садке.

Таблица R Тест с приманкой для огненных муравьев
Среднее число погибших огненных муравьев
норма внесения	1 DAT	2 DAT	3 DAT	5 DAT	7 DAT
необработанный	0,8	1,3	3,5	5,5	8,5
400 ч/млн.	0,5	1,3	40,5	50	50
2000 ч/млн.	1	2	43	49,8	50
10000 ч/млн.	0	2,3	42,8	50	50

1. Способ борьбы с чешуекрылыми, равнокрылыми, полужесткокрылыми, трипсами и с жесткокрылыми насекомыми-вредителями, предусматривающий контактирование указанных насекомых или окружающей их среды с артроподицидно эффективным количеством соединения формулы I, его N-оксида или сельскохозяйственно-приемлемой соли, эффективным против членистоногих:

где А и В независимо представляют О или S;

R¹ представляет собой H, C₁-С₆алкил;

R² представляет собой Н или C_i-С_балкил;

R³ представляет собой Н, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил или С₃-С₆циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, гидрокси, С₁-С₄алкила, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄алкилтио, С₂-С₆алкоксикарбонила, фенила, 5-членных гетероароматических колец и 6-членных гетероароматических колец; где каждый из фенила, 5-членного гетероароматического кольца и 6-членного гетероароматического кольца необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, независимо выбранными из группы, состоящей из С₁-С₄алкила;

R⁴ представляет собой Н, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкинил, C₁-С₆галогеналкил, CN, галоген, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄галогеналкокси или NO₂;

R⁵ представляет собой H, C₁-С₆алкил, C₁-С₆галогеналкил, C₁-С₄гидроксиалкил, CO₂R¹⁰, С(О)NR¹⁰R¹¹, галоген или С₁-С₄алкокси;

R⁶ представляет собой Н, C₁-С₆алкил, C₁-С₆галогеналкил, галоген, CN, С₁-С₄алкокси или С₁-С₄галогеналкокси;

R⁷ представляет собой C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил или С₁-С₆галогеналкил; или R⁷ представляет собой фенильное кольцо, бензильное кольцо или 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, нафтильную циклическую систему или ароматическую 8- или 10-членную конденсированную гетеробициклическую систему, где каждое кольцо или система колец необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из R⁹;

R⁸ представляет собой Н, C₁-С₆алкил или галоген;

и каждый из R⁹ независимо представляет собой С₁-С₄алкил, С₂-С₄алкинил, С₁-С₄галогеналкил, галоген, CN, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄галогеналкокси, С₂-С₆алкоксикарбонил или С₂-С₆алкиламинокарбонил;

R¹⁰ представляет собой Н, С₁-С₄алкил; и

R¹¹ представляет собой Н или С₁-С₄алкил;

2. Способ по п.1, где

А и В оба представляют О;

R⁷ представляет собой фенильное кольцо или 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из

, , и ,

где каждое кольцо необязательно замещено одним-тремя заместителями, независимо выбранными из R⁹;

Q представляет собой О, S, NH или NR⁹; и

W, X, Y и Z независимо представляют N, СН или CR⁹, при условии, что в J-3 и J-4, по крайней мере, один из W, X, Y и Z представляет собой N.

3. Способ по п.2, где

все R¹, R² и R⁸ представляют Н;

R³ представляет собой С₁-С₄алкил, необязательно замещенный галогеном, CN, ОСН₃ или SCH₃;

группа R⁴ присоединена в положении 2;

R⁴ представляет собой СН₃, CF₃, OCF₃, OCHF₂, CN или галоген.

R⁵ представляет собой Н, СН₃ или галоген;

R⁶ представляет собой СН₃, CF₃ или галоген;

R⁷ представляет собой фенил или 2-пиридинил, каждый из которых является необязательно замещенным.

4. Способ по п.3, где R³ представляет собой С₁-С₄алкил, а R⁶ представляет собой CF₃.

5. Способ по п.3, где R³ представляет собой С₁-С₄алкил, а R⁶ представляет собой Cl или Br.

6. Способ по п.1, где соединение формулы I включено в состав композиции, которая, дополнительно, содержит эффективное количество, по крайней мере, одного дополнительного биологически активного соединения или агента.

7. Способ по п.6, где, по крайней мере, одно дополнительное биологически активное соединение или агент выбраны из группы соединений, обладающих активностью против членистоногих, таких как пиретроиды, карбаматы, неоникотиноиды, блокаторы нейронных натриевых каналов, инсектицидные макроциклические лактоны, антагонисты γ-аминомасляной кислоты (GABA), инсектицидные мочевины и миметики ювенильных гормонов.

8. Способ по п.6, где, по крайней мере, одно дополнительное биологически активное соединение или агент выбраны из группы, состоящей из абамектина, ацефата, ацетамиприда, амидофлумета (S-1955), авермектина, азадирахтина, азинфосметила, бифентрина, бинфеназата, бупрофезина, карбофурана, хлорфенапира, хлорфлуазурона, хлорпирифоса, хлорпирифосметила, хромефанозида, клотианидина, цифлутрина, бета-цифлутрина, цигалотрина, лямбда-цигалотрина, циперметрина, циромазина, дельтаметрина, диафентиурона, диазинона, дифлубензурона, диметоата, диофенолана, эмамектина, эндосульфана, эсфенвалерата, этипрола, фенотикарба, феноксикарба, фенпропатрина, фенпроксимата, фенвалерата, фипронила, флоникамида, флуцитрината, тауфлувалината, флуфенерима (UR-50701), флуфеноксурона, фонофоса, галофенозида, гексафлумурона, имидаклоприда, индоксакарба, изофенфоса, луфенурона, малатиона, метальдегида, метамидофоса, метидатиона, метомила, метопрена, метоксихлора, монокротофоса, метоксифенозида, нитиазина, новалурона, новифлумурона (XDE-007), оксамила, паратиона, паратионметила, перметрина, фората, фозалона, фосмета, фосфамидона, пиримикарба, профенофоса, пиметрозина, пиридалила, пирипроксифена, ротенона, спиносада, спиромезифина (BSN-2060), сульпрофоса, тебуфенозида, тефлубензурона, тефлутрина, тербуфоса, тетрахлорвинфоса, тиаклоприда, тиаметоксама, тиодикарба, тиосультап-натрия, тралометрина, трихлорфона и трифлумурона, алдикарба, оксамила, фенамифоса, амитраза, хинометионата, хлорбензилата, цигексатина, дикофола, диенохлора, этоксазола, феназахина, оксида фенбутатина, фенпропатрина, фенпироксимата, гекситиазокса, пропаргита, пиридабена, тебуфенпирада; и биологических агентов, таких как Bacillus thuringiensis, включая виды aizawai и kurstaki, дельта-эндотоксина Bacillus thuringiensis, бакуловирусов и энтомопатогенных бактерий, вирусов и грибков.

9. Способ по п.6, где, по крайней мере, одно дополнительное биологически активное соединение или агент выбраны из группы, состоящей из циперметрина, цигалотрина, цифлутрина и бета-цифлутрина, эсфенвалерата, фенвалерата, тралометрина, фенотикарба, метомила, оксамила, тиодикарба, клотианидина, имидаклоприда, тиаклоприда, индоксакарба, спиносада, абамектина, авермектина, эмамектина, эндосульфана, этипрола, фипронила, флуфеноксурона, трифлумурона, диофенолана, пирипроксифена, пиметрозина, амитраза, Bacillus thuringiensis, дельта-эндотоксина Bacillus thuringiensis и грибков-энтомофагов.

10. Способ по п.1, где, по крайней мере, одно из насекомых-вредителей, выбрано из группы, состоящей из Alabama argillacea Hübner (гусеница американской совки хлопковой), Archips argyrospila Walker (плодовая листовертка), A. rosana Linnaeus (гусеница горностаевой моли) и другие виды Archips, Chilo suppressalis Walker (сверлильщик рисовый стеблевой) (хило), Cnaphalocrosis medinalis Guenee (листовертка рисовая), Crambus caliginosellus Clemens (огневка кукурузная), Crambus teterrellus Zincken (мотылек травяной), Cydia pomonella Linnaeus (плодожорка яблонная), Earias insulana Boisvudal (шиповатый червь), Earias vitella Fabricius (совка пятнистая), Helicoverpa armigera Hübner (совка американская хлопковая), Helicoverpa zea Boddie (совка кукурузная), Heliothis virescens Fabricius (совка табачная), Herpetogramma licarsisalis Walker (мотылек луговой), Lobesia botrana Denis & Schiffermuller (листовертка виноградная), Pectinophora gossypiella Saunders (розовый коробочный червь хлопчатника), Phyllocnistis citrella Stainton (сокоедка цитрусовая), Pieris brassicae Linnaeus (белянка капустная), Pieris rapae Linnaeus (белянка репная), Plutella xylostella Linnaeus (моль капустная), Spodoptera exigua Hübner (совка малая), Spodoptera litura Fabricius (совка табачная, гусеницы, образующие скопления), Spodoptera frugiperda J.E.Smith (совка травяная), Trichoplusia ni Hübner (совка капустная) и Tuta absoluta Meyrick (минирующая мушка томатная); Acyrthisiphon pisum Harris (тля гороховая), Aphis craccivora Koch (тля люцерновая), Aphis fabae Scopoli (тля бобовая), Aphys gossypii Glover (тля хлопковая, тля бахчевая), Aphis pomi De Geer (тля яблонная), Aphis spiraecola Patch (тля таволговая), Aulacorthum solani Kaltenbach (тля вьюнковая), Chaetosiphon fragaefolii Cockerell (тля земляничная), Diuraphis noxia Kurdjumov/MordviIko (тля русская пшеничная), Dysaphis plantaginea Paaserini (тля яблонная розовая), Eriosoma lanigerum Hausmann (тля яблонная кровяная), Hyalopterus pruni Geoffroy (тля сливовая опыленная), Lipaphis erysimi Kaltenbach (тля ложнокапустная), Metopolophium dirrhodum Walker (тля злаковая), Macrosipum euphorbidae Thomas (тля картофельная листовая), Myzus persicae Sulzer (тля персиковая-картофельная, тля персиковая зеленая), Nasonovia ribisnigri Mosley (тля салатная), Pemphigus spp. (корневые и галлообразующие тли), Rhopalosiphum maidis Fitch (тля кукурузная листовая), Rhopalosiphum padi Linnaeus (тля черемуховая-овсовая), Schizaphis graminium Rondani (тля злаковая обыкновенная), Sitobion avenae Fabricius (тля листовая), Therioaphis maculata Buckton (тля люцерновая пятнистая), Toxoptera aurantii Boyer de Fonscolombe (тля цитрусовая черная), и Toxoptera citricida Kirkaldy (тля цитрусовая коричневая), Adelges spp. (хермесы); Phylloxera devastatrix Pergande (филоксера гикори); Bemisia tabaci Gennadius (белокрылка табачная, белокрылка бататовая), Bemisia argentifolii Bellows & Perring (белокрылка магнолиевая), Dialeurodes citri Ashmead (белокрылка цитрусовая) и Trialeurodes vaporariorum Westwood (белокрылка тепличная); Empoasca fabae Harris (цикадка картофельная), Laodelphax striatellus Fallen (цикадка коричневая малая), Macrolestes quadrilineatus Forbes (цикадка астровая), Nephoterrix cinticeps Uhler (цикадка зеленая), Nephotemx nigropticus Stal (цикадка рисовая), Nilaparvata lugens Stal (цикадка коричневая), Peregrinus maidis Ashmead (цикадка кукурузная), Sogatella furcifera, Horvath (цикадка белоспинная), Sogatodes orizicola Muir (дельфицид рисовый), Typhlocyba pomaria McAtee (цикадка яблонная), Erythroneoura spp. (цикадки виноградные); Magicidada septendecim Linnaeus (цикадка 17-летняя); Icerya purshasi Maskell (червец австралийский чешуйчатый), Quadraspidiotus pemiciosus Comstock (щитовка калифорнийская); Planococcus citri Risso (червец цитрусовый); Pseudococcus spp. (и другие сообщества червецов); Cacopsilla pyricola Foerster (медяница грушевая), Trioza diospyri Ashmead (листоблошка хурмовая), Acrostemum hilare Say (щитник зеленый), Anasa tristis De Geer (клоп-ромбовик печальный), Blissus leucopterus leucopterus Say (клоп белокрылый), Corythuca gossypii Fabricius (клоп-кружевница хлопчатника), Cyrtopeltis modesta Distant (клоп томатный), Dysdercus suturellus Herrish-Schaffer (красноклоп хлопковый), Euchistus servus Say (клоп-щитник коричневый), Euchistus variolarius Palisot de Beuavois (клоп-щитник однопятнистый), Graptosthetus spp. (сообщества клопов-наземников), Leptoglossus corculus Say (клоп-краевик семян сосны), Lygus lineolaris Palisot de Beuavois (клопик луговой), Nesara viridula Linnaeus (клоп хлопково-огородный), Oebalus pugnax Fabricius (клоп-щитник рисовый), Oncopeltus fasciatus Dallas (клоп молочайный), Pseudatomoscelis seriatus Reuter (слепняк хлопковый), Frankliniella occidentallis Pergande (трипе западный цветочный), Scirthothrips citri Moulton (трипс цитрусовый), Sericothrips variabilis Beach (трипс соевый) и Thrips tabaci Lindenman (трипс луковый); Leptinotarsa decemlineata Say (колорадский жук), Epilachna varivestis Mulsant (зерновка бобовая мексиканская) и проволочники рода Agriotes, Athous или Limonius).

11. Соединение бензоксазинона формулы 10:

где R⁴ представляет собой Н, C₁-С₆алкил, C₁-С₆галогеналкил, CN, галоген, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄галогеналкокси или NO₂, C₂-₆алкинил;

R⁵ представляет собой Н, C₁-С₆алкил, C₁-С₆галогеналкил, C₁-С₄гидроксиалкил, CO₂R¹⁰, C(O)NR¹⁰R¹¹, галоген или С₁-С₄алкокси;

R⁶ представляет собой Н, C₁-С₆алкил, C₁-С₆галогеналкил, галоген, CN, С₁-С₄алкокси или С₁-С₄галогеналкокси;

R⁷ представляет собой C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, C₁-С₆галогеналкил; или R⁷ представляет собой фенильное кольцо, бензильное кольцо или 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, нафтильную циклическую систему или ароматическую 8-, или 10-членную конденсированную гетеробициклическую систему, где каждое кольцо или циклическая система необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из R⁹;

R⁸ представляет собой Н, C₁-С₆алкил или галоген;

и каждый из R⁹ независимо представляет собой С₁-С₄алкил, С₂-С₄алкинил, С₁-С₄галогеналкил, галоген, CN, C₁-C₄алкокси, C₁-С₄галогеналкокси, С₂-С₆алкоксикарбонил, С₂-С₆алкиламинокарбонил;

R¹⁰ представляет собой Н, С₁-С₄алкил; и

R¹¹ представляет собой Н или С₁-С₄алкил.

12. Соединение по п.11, где

R⁷ представляет собой фенильное кольцо или 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из

, , и ,

где каждое кольцо необязательно замещено одним-тремя заместителями, независимо выбранными из R⁹;

Q представляет собой О, S, NH или NR⁹; и

W, X, Y и Z независимо представляют N, CH или CR⁹, при условии, что в J-3 и J-4, по крайней мере, один из W, X, Y и Z представляет собой N.

13. Соединение по п.12, где

R⁸ представляет собой Н;

группа R⁴ присоединена в положении 2;

R⁴ представляет собой СН₃, CF₃, OCF₃, OCHF₃, CN или галоген;

R⁵ представляет собой Н, СН₃ или галоген;

R⁶ представляет собой СН₃, CF₃ или галоген; и

R⁷ представляет собой фенил или 2-пиридинил, каждый из которых является необязательно замещенным.

14. Соединение по п.13, где R⁶ представляет собой CF₃.

15. Соединение по п.13, где R⁶ представляет собой Cl или Br.

16. Соединение по п.11, где

R⁴ находится в положении 2 и представляет собой СН₃, Cl или Br;

R⁵ находится в положении 4 и представляет собой F, Cl, Br, I или CF₃;

R⁶ представляет собой CF₃, Cl или Br;

R⁷ представляет собой 3-Cl-2-пиридинил или 3-Br-2-пиридинил;

и R⁸ представляет собой Н.

17. Способ по п.1, предусматривающий контактирование растений с композицией, содержащей соединение формулы I, его N-оксид или его сельскохозяйственно-приемлемую соль, путем орошения почвы жидким препаратом.

18. Соединение формулы I, его N-оксид или его сельскохозяйственно-приемлемая соль:

где А и В независимо представляют О или S;

R¹ представляет собой Н, C₁-С₆алкил;

R² представляет собой Н или C₁-С₆алкил;

R³ представляет собой Н, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил или С₃-С₆циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, NO₂, гидрокси, С₁-С₄алкила, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄алкилтио, С₃-С₆алкоксикарбонила, фенила, 5-членных гетероароматических колец и 6-членных гетероароматических колец; где каждый из фенила, 5-членного гетероароматического кольца и 6-членного гетероароматического кольца необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С₁-С₄алкила;

R⁴ представляет собой Н, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкинил, C₁-С₆галогеналкил, CN, галоген, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄галогеналкокси или NO₂;

R⁵ представляет собой Н, C₁-С₆алкил, C₁-С₆галогеналкил, С₁-С₄гидроксиалкил, CO₂R¹⁰, C(O)NR¹⁰R¹¹, галоген или С₁-С₄алкокси;

R⁶ представляет собой Н, C₁-С₆алкил, C₁-С₆галогеналкил, галоген, CN, С₁-С₄алкокси или С₁-С₄галогеналкокси;

R⁷ представляет собой C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил или C₁-С₆галогеналкил; или R⁷ представляет собой фенильное кольцо, бензильное кольцо или 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, нафтильную циклическую систему или ароматическую 8- или 10-членную конденсированную гетеробициклическую систему, где каждое кольцо или система колец необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из R⁹;

R⁸ представляет собой Н, C₁-С₆алкил или галоген;

и каждый из R⁹ независимо представляет собой С₁-С₄алкил, С₂-С₄алкинил, С₁-С₄галогеналкил, галоген, CN, NO₂, C₁-С₄алкокси C₁-С₄галогеналкокси, С₂-С₆алкоксикарбонил или С₂-С₆алкиламинокарбонил;

R¹⁰ представляет собой Н, С₁-С₄алкил; и

R¹¹ представляет собой Н или С₁-С₄алкил;

19. Соединение по п.18, где А и В оба представляют О;

R⁷ представляет собой фенильное кольцо или 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из

, , и ,

где каждое кольцо необязательно замещено одним-тремя заместителями, независимо выбранными из R⁹;

Q представляет собой О, S, NH или NR⁹; и

W, X, Y и Z независимо представляют N, СН или CR⁹, при условии, что в J-3 и J-4, по крайней мере, один из W, X, Y и Z представляет собой N.

20. Соединение по п.19, где

все R¹, R² и R⁸ представляют Н;

R³ представляет собой С₁-С₄алкил, необязательно замещенный галогеном, CN, ОСН₃ или SCH₃;

группа R⁴ присоединена в положении 2;

R⁴ представляет собой СН₃, CF₃, OCF₃, OCHF₂, CN или галоген.

R⁵ представляет собой Н, СН₃ или галоген;

R⁶ представляет собой СН₃, CF₃ или галоген;

R⁷ представляет собой фенил или 2-пиридинил, каждый из которых является необязательно замещенным.

21. Соединение по п.20, где R³ представляет собой С₁-С₄алкил, а R⁶ представляет собой CF₃.

22. Соединение по п.20, где R³ представляет собой С₁-С₄алкил, а R⁶ представляет собой Cl или Br.

Приоритет по пунктам и признакам:

21.09.2001 по пп.1-22;

13.08.2001 по п.1, в котором R¹, R², R⁸ представляет собой Н; R⁴ представляет СН₃, Cl, Br; R⁵ представляет F, Cl, Br, J или CF₃; R⁶ представляет CF₃, Cl или Br; R³ представляет С_1-4алкил; и R⁷ представляет 3-Cl-2-пиридинил или 3-Br-2-пиридинил.