Быстрорастворимые гранулы и способ их получения

Фармацевтическая композиция согласно изобретению находится в форме быстрорастворимых гранул, в которых поверхность частиц, по меньшей мере, двух различных материалов растворимых носителей частично покрыта или покрыта, по меньшей мере, одним слоем, который содержит от 50 до 120, предпочтительно от около 60 до около 100 весовых частей, по меньшей мере, одного активного вещества на 100 весовых частей материала носителя. Предпочтительно, активное вещество является нерастворимым или малорастворимым, таким как аминокислоты или антиоксиданты. Материал первого носителя состоит из от около 50 до около 80 вес.% общего материала носителя и выбирается из материалов носителя, имеющих объемную плотность от 58 до 100, предпочтительно от 63 до 90 г/100 мл, в то время как материал второго носителя выбирают из материалов носителя, имеющих объемную плотность от 30 до 55, предпочтительно от 33 до 50 г/100 мл. Композиция в виде гранул является быстрорастворимой, содержит высокую дозу активного вещества и небольшое количество эксципиентов, быстро суспендируется в небольшом количестве воды, суспензия не агломерируется в течение продолжительного времени и имеет приятный вкус. 3 н. и 19 з.п.ф-лы, 4 табл.

 

Изобретение относится к фармацевтической композиции в форме быстрорастворимых гранул в соответствии с ограничительной частью пункта 1 формулы изобретения. Такая композиция описана, например, в заявке ЕР-В1-232277. В указанной публикации обсуждается тот факт, что, согласно изобретению, можно подвергнуть обработке аминокислоту (например, триптофан в примере 1), как активное вещество, или можно подвергнуть обработке множество активных веществ (например, витаминов и минеральных солей в примере 2, наносимых на материал носителя, содержащий кислоту, которая представляет проблему для пациентов с заболеванием почек). Здесь также утверждается, что на материал гранулированного носителя из растворимого углевода с использованием раствора связующего можно нанести множество слоев для закрепления относительно больших количеств активного вещества.

Последнее утверждение, если не принять специальных мер, на практике имеет ограничения, особенно в случае аминокислот. В частности, было установлено, что для количеств активного вещества, больших, чем количества, встречающиеся в упомянутых в заявке ЕР-В1-232277 примерах, и для активных веществ, которые очень сыпучи, активные вещества на углеводных носителях не могут быть достаточно закреплены только слоем связующего, и слишком много активного вещества остается свободным, так что в итоге нельзя достигнуть удовлетворительных результатов ни в требуемых свойствах суспензии, ни в текучести продукта.

При количествах активного вещества от 60 до 100 весовых частей, - относительно 100 весовых частей носителя, - когда связующее наносится повторно, происходит нежелательная агломерация активного вещества так, что при внесении в воду требуемая суспензия больше не достигается, и частицы оседают на дно или остаются на поверхности воды.

Следовательно, целью изобретения является улучшение композиции, описанной в ЕР-В1-232277, и ее получение таким образом, чтобы обеспечить быстрорастворимые гранулы и способ их получения, посредством которого можно было бы легко разместить даже очень большие количества и даже различных, - в особенности нерастворимых или малорастворимых, - активных веществ, в особенности, множество аминокислот, анальгетиков, антиоксидантов, таких как, например, парацетамол, бета-каротин, и т.д. После внесения в воду, фармацевтическая композиция должна быть суспендирована в течение достаточно короткого времени при перемешивании, должна иметь приятный вкус и должна, кроме того, оставаться в виде суспензии в течение достаточно продолжительного времени.

Данное требование особенно применимо к аминокислотам, потому что их следует вводить в дозировку в больших количествах и в случае использования их в качестве пищевой добавки, и особенно в качестве препарата для пациентов с заболеванием почек, которым требуется низкая белковая диета и которым требуется большое восполнение аминокислот. Восполняя необходимые аминокислоты, можно удовлетворительно компенсировать дефицит, так что в результате можно предотвратить неблагоприятные симптомы и при определенных обстоятельствах отложить необходимость диализа.

На рынке имеется ряд содержащих аминокислоты продуктов с необходимыми аминокислотами в форме таблеток или капсул, однако, например, пациенты с заболеванием почек должны принимать их по 5 штук 3 раза в день, что проблематично для пациента или потребителя, тем более что в данной группе все - главным образом, пожилые - пациенты обычно также должны принимать ряд других лекарств обычно в форме таблеток. Следовательно, для данного медикаментозного воздействия аминокислотами требуется лекарственная форма, которую можно вводить в виде жидкости, чтобы облегчить прием пациенту.

Поэтому еще одной целью изобретения была разработка быстрорастворимой композиции, содержащей высокую дозу активного вещества и небольшие количества эксципиентов, композиции, которую можно быстро суспендировать в небольшом количестве воды, например от 50 до 100 мл, и вкусовые качества которой легко воспримет пациент. Следовательно, ее употребление для пациента будет существенно облегчено.

Трудность разработки такого продукта, который является суспендируемым в воде, связана с весовыми и объемными отношениями материала носителя и активного вещества. Одной грануляцией активных веществ цели достигнуть не удается, так как она приводит, с одной стороны, к агломератам активных веществ, которые не распадаются на индивидуальные частицы во время распределения в воде, следовательно, являются недостаточно суспендируемыми, и оседают на дно стакана, а с другой стороны, активное вещество частично вообще не гранулируется и поэтому всплывает на поверхность, и никакой настоящей суспензии получить нельзя (см. негативный пример 1).

Подобный, немного лучший, эффект наблюдали, когда эксципиенты гранулировали вместе с активными веществами, так как в данном случае, с одной стороны, добавление раствора вызывало агломерацию материалов легко растворимого носителя, а, с другой стороны, полученная грануляция частиц активного вещества была недостаточна для достижения текучести продукта (см. также негативный пример 2).

Нанесение раствора фосфолипидов (Epikuron^®) в качестве поверхностно-активного вещества на гранулированные активные вещества так же, как на гранулированные совместно эксципиенты, улучшало суспензию активных веществ, но в суспензии все еще оставались более крупные частицы, и часть активного соединения все еще всплывала на поверхность (см. негативные примеры 1а и 2а).

Если к раствору добавляли соответствующее количество связующего, в результате получали нежелательную агломерацию крупных частиц активных веществ и/или активных веществ с материалом носителя, которые, несмотря на измельчение до требуемого размера частиц, демонстрировали сниженные суспензионные свойства и оседали на дно при перемешивании в воде.

Все указанные проблемы преодолеваются согласно изобретению путем закрепления только части активных веществ на первом, предпочтительно уплотненном и/или кристаллическом материале носителя, имеющем объемную плотность от 58 до 100, предпочтительно от 60 до 95 г/100 мл, в то время как избыток активных веществ, не закрепленных на поверхности материала первого носителя, гранулируют путем внесения второго, объемного, например, высушенного распылением, материала носителя, который выбирают из материалов носителей, имеющих объемную плотность от 30 до 55, предпочтительно от 33 до 50 г/100 мл, и таким образом, обычно более легких и/или быстро растворимых, чем материал первого носителя. Предпочтительные материалы носителей перечислены в таблице 1.

Объемная плотность общепринятых продуктов, доступных на рынке, не зависит напрямую от гранулометрического состава, который может варьироваться в широких пределах.

Преимущественные воплощения, дальнейшее развитие и усовершенствования изобретения описаны в зависимых пунктах формулы изобретения.

Таблица 1
		Гранулометрический состав общепринятых продуктов
Материал носителя	Объемная плотность (г/100 мл)	> 0,5 мм (вес. %)	0,2-0,5 мм (вес. %)	< 0,2 мм (вес. %)
Материалы для первого носителя
Сорбит	58	0	58	42
Маннит	63	0	92	8
Лактоза	69	0	36	64
Сахароза (мелкозернистая)	81	0	71	29
Сахароза (крупнозернистая)	88	28	68	4
Гидрогенизированная мальтоза	90	99	1	0
Тринатрийцитрат ·2Н2O	95	22	70	8
Монокальций фосфат ·Н2О	82	0	8	92
Материалы для второго носителя
Мальтодекстрин (высушенный распылением или гранулированный)	33	16	39	45
Сорбит (высушенный распылением)	45	19	77	4
Маннит (высушенный распылением)	45	0	20	80
Глюкозный сироп (высушенный)	50	0	3	97
Быстрорастворимый сахар	50	9	36	55

Данное изобретение основано на том обстоятельстве, что в случаях, когда по диетическим или по медицинским показаниям, или по экономическим причинам требуются небольшие количества эксципиентов, необходимо найти методику, которая позволит объединить сыпучие нерастворимые или малорастворимые активные вещества в весовом отношении от 60 до 100 весовых частей - с 100 весовыми частями всего материала носителя.

Это возможно при введении носителей в две или более стадий. На первой стадии, первоначально берут часть всех материалов носителей, состоящую, по меньшей мере, на 80, предпочтительно, по меньшей мере, на 100 вес.% из материала первого носителя; затем поверхность увлажняют, добавляя воду, этанол, смесь этанол/вода и/или раствор связующего. После этого добавляют активные вещества и, по меньшей мере, частично закрепляют их на поверхности частиц носителя. На второй стадии, путем введения другого материала носителя и путем частичного растворения его поверхности, благодаря существованию в материале остаточной влаги - или, если потребуется, с добавлением еще воды, этанола, смеси этанол/вода или раствора связующего, - по меньшей мере, частично закрепляют и/или гранулируют с материалом второго носителя оставшиеся, все еще незакрепленные частицы активного вещества. Данную стадию можно, если требуется, повторить.

На практике установлено, что лучшие результаты получают с количеством жидкости от 1 до 10, предпочтительно от около 3 до около 7 весовых частей (относительно 100 весовых частей материала носителя и активного вещества). Нижний предел применим при использовании чистой воды и по существу нерастворимых или очень малорастворимых активных веществ; среднее значение следует применять в случае этанола или смесей этанол/вода, а также умеренно растворимых активных веществ; верхний предел применим, когда используется раствор связующего, особенно, если частицы носителя и активные вещества меньше поддаются агломерации.

Кроме того, оказалось целесообразным, если первоначально используется для смачивания материала первого носителя только от 10 до 25, в особенности от 15 до 20 вес.% общего количества предназначенной жидкости. Фактически его следует по существу увлажнять, но только при минимальном растворении поверхности, так как иначе материал носителя имеет тенденцию сам по себе образовывать агломераты, так что в результате однородное распределение, а именно однородное нанесение активного вещества на отдельные кристаллы носителя, становится более трудным.

Оставшееся количество жидкости затем используют для смачивания оставшегося активного вещества и материала второго носителя. Во многих случаях оказалось целесообразным по той же самой причине, а именно по причине предотвращения агломерации материала носителя, распределять оставшееся количество жидкости по материалу первого носителя, уже покрытого частицами активного вещества, и по свободным частицам активного вещества перед добавлением материала второго носителя. В зависимости от типа ингредиентов и методики затем получают изделия из материала второго носителя, аналогично покрытого активным веществом и/или частицами, гранулированными с активным веществом и материалом носителя.

Затем можно приступить к следующему этапу получения композиции, на котором из от 70 до 80 весовых частей сыпучих, нерастворимых или малорастворимых активных веществ, взятых на 100 весовых частей носителя, должны быть получены свободно текучие, суспендируемые гранулы.

На первой стадии, от 60 до 80% частиц материала первого носителя увлажняют, например, раствором связующего. Раствором связующего может быть раствор в этаноле или в смеси этанол/вода, по меньшей мере, одного из следующих веществ: сахар, сахарный спирт, мальтодекстрин, поливинилпирролидон или другие гидроколлоиды. В некоторых случаях предпочтительно слегка увлажнять частицы материала первого носителя этанолом или смесью этанол/вода в отношении 70:30 перед применением раствора связующего, чтобы избежать нежелательной агломерации указанных частиц.

После этого добавляют, по меньшей мере, часть, предпочтительно главную часть, - активных веществ и, по меньшей мере, частично закрепляют их на поверхности частиц носителя. Необязательно, добавляют остаток - или что-то дополнительное - жидкости, и оставшиеся частицы активного вещества увлажняют посредством указанного дополнительного раствора связующего и фиксируют на существующих частицах материала первого носителя, - которые уже покрыты частью активного вещества, - и/или на других. В случае, когда поверхность материала первого носителя и/или активных веществ слишком растворена (разжижена), может быть выгодно частично высушить смесь до или в процессе добавления оставшейся части указанной жидкости, частиц материала второго носителя, и/или любой оставшейся части активных веществ.

На второй стадии добавляют материал второго носителя. Например, высушенные распылением, гранулированные при распылении или агломерированные материалы, например, сахарные спирты, такие как сорбит, ксилит или маннит; быстрорастворимый сахар (то есть высушенную распылением сахарозу), и другие продукты гидролиза крахмала, такие как мальтодекстрин, твердый растворимый кукурузный сироп или осахаренный крахмал (например, высушенный глюкозный сироп) являются подходящими для данной цели благодаря их объемной плотности, пушистой, сыпучей структуре, хорошей способности поверхностного растворения. Если в качестве материала второго носителя используют мальтодекстрин, рекомендуется гранулометрический состав: 20-25% > 0,4 мм, 35-65% < 0,4 мм > 0,1 мм, и фракции < 0,1 мм максимум 20-35%. Естественно, указанные выше материалы второго носителя можно также получать другими способами, кроме сушки распылением и грануляции при распылении, при условии, что материалы носителя получены в пределах соответствующей объемной плотности.

Благодаря уже присутствующей в материале влаге или, если требуется, необязательно дополнительно вводимой, поверхность частиц второго носителя также частично растворяется, и вслед за тем все еще свободные активные вещества закрепляются; с другой стороны, частицы второго носителя служат в качестве ядра для гранулирования все еще не закрепленных активных веществ с тем преимуществом, что после внесения в воду ядро быстро растворяется, частицы активного вещества высвобождаются и, следовательно, образуется хорошая суспензия. Материалы носителя можно также вносить в несколько стадий. Если бы материал второго носителя был внесен на более ранней стадии, - когда нет аминокислот, действующих еще как буфер, агломерация частиц носителя произошла бы прежде, чем активные вещества можно было закрепить на поверхности частиц носителя.

В качестве материала первого носителя можно использовать уплотненный, например, сорбит или маннит. В случае таких сахарных спиртов следует избегать слишком большой пылевой фракции, чтобы предотвратить агломерацию носителей на увлажненных при частичном растворении мелких фракциях; предпочтительно, чтобы только максимум 5% частиц носителя имели размер меньше, чем 0,1 мм. Они могут присутствовать и в кристаллической форме, и как высушенное распылением или гранулированное сырье. Кроме того, в качестве материала носителя можно также использовать сахарозу, имеющую следующий гранулеметрический состав:

< 0,5 мм > 0,3 мм: 0-60 вес.%

< 0,3 мм > 0,1 мм: 10 - 85 вес.% (главная отсеянная фракция)

< 0,1 мм: 0-15 вес.%.

Для аминокислот можно применять следующий гранулометрический состав: в группе L-изолейцин, L-лейцин и L-валин максимум 15 вес.% должны быть > 0,3 мм, 70-95 вес.% должны быть между 0,1 и 0,3 мм, и 1-20 вес.% должны быть < 0,1 мм. В группе: L-фенилаланин, L-гистидин, L-метионин, L-треонин, L-триптофан и L-тирозин - максимум 5 вес.% должны быть > 0,3 мм, 30-90 вес.% должны быть между 0,1 и 0,3 мм, и 5-60 вес.% должны быть < 0,1 мм. Для L-лизинацетата, 5-30 вес.% должны быть > 0,3 мм, 30-70 вес.% должны быть между 0,1 и 0,3 мм, и максимум 25 вес.% должны быть < 0,1 мм.

Для β-каротина или DL-α-токоферолацетата максимум 15 вес.% должны быть > 0,3 мм, 70 - 95 вес.% гранулометрического состава должны быть между 0,1 и 0,3 мм, и максимум 30 вес.% должны быть < 0,1 мм.

Чтобы достичь улучшения суспензии, улучшения вкуса и/или суспензии, добавляют вспомогательные средства, такие как Са(Н₂PO₄)₂·Н₂O или тринатрийцитрат ·2Н₂O. Обе соли и другие растворимые щелочные соли пищевых органических кислот могут также действовать в качестве материалов носителя. Например, тринатрийцитрат ·2Н₂O вместе с другими материалами носителя можно использовать в качестве первого носителя. Кроме того, можно использовать также смачивающие агенты. Для данной цели подходят и анионные поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия или диоктилсульфосукцинат, и сложные эфиры сахаров, фосфолипиды, полисорбаты или гидрогенизированные касторовые масла.

Для улучшения вкуса к композиции можно добавлять искусственные подсластители и ароматизаторы, или кислоты или их кислые соли в дозволенном количестве или количестве, разрешенном для данной группы пациентов, а также витамины.

Таким образом возможно, согласно изобретению, объединять витамины, - такие как аскорбиновая кислота, витамины группы В, фолиевая кислота, биотин, пантотенат кальция, а также жирорастворимые витамины, такие как токоферол, ретинол и холекальциферол (витамины A, D и Е), - и также, если требуется, микроэлементы, такие как селен, хром, марганец, молибден, цинк, железо, и минералы, такие как магний и кальций, - с активным веществом, например аминокислотами.

Соответственно, можно также применять, по меньшей мере, один антиоксидант и/или витамин в качестве активного вещества вместе с микроэлементами, такими как селен, хром, марганец, молибден, цинк, железо и/или минералами, такими как магний и кальций.

Конкретной композицией является быстрорастворимая аминокислотная композиция для пациентов с заболеванием почек. По медицинским показаниям, особое внимание в этом случае должно быть обращено на состав композиции. Например, доза, которая вводится три раза в день, должна содержать так мало сахара, насколько это возможно, а маннит или сорбит в количестве не более чем 1,5 г, и, кроме того, столь же малое количество, насколько возможно, органических кислот, таких как лимонная кислота или винная кислота, или их кислых солей. Эксципиенты, содержащие фосфаты, также нежелательны.

Необходимые аминокислоты, то есть L-валин, L-изолейцин, L-тирозин, L-треонин, L-метионин, L-лейцин и L-лизин должны присутствовать в дозе в соответствующем количестве, целесообразно добавление некоторых других аминокислот, в частности таких, как L-гистидин, L-триптофан, L-фенилаланин и аргининаспартат. Если ежедневная потребность распределена в трех дозах, оказалось целесообразным использовать, например, 450 мг L-лейцина, 675 мг L-валина, 300 мг L-изолейцина, 325 мг L-гистидина, 375 мг L-тирозина, 125 мг L-триптофана, 325 мг L-треонина, 450 мг L-метионина, 350 мг L-фенилаланина и 480 мг L-лизинацетата на дозу.

Быстрорастворимые гранулы согласно изобретению, содержащие указанные дозы, можно легко суспендировать в 50-100 мл воды и - вместе с подсластителями и ароматизаторами - они приятны для питья. Так как пациенты с заболеванием почек имеют ограничения в употреблении жидкости, было необходимо решить проблему получения быстрорастворимого продукта, который имеет достаточно хорошие суспензионные свойства в очень малом количестве раствора, необходимо, чтобы количество воды на дозу, насколько возможно, не превышало 100 мл. Продукт можно также суспендировать в 50 мл воды, но стабильность суспензии лучше в большем количестве воды, так что рекомендуется растворение в 75 мл воды.

Для выяснения зависимости стабильности суспензии от количества воды проводили эксперименты по определению количества аминокислот, оседающих в единицу времени. Один мешочек каждого продукта согласно примеру 1, приводимому ниже, вносили соответственно в 50 мл, 75 мл и 100 мл воды, перемешивали в течение 20 сек и измеряли осаждение после 1-15 мин. Использовали сосуд в виде мерного цилиндра на 100 мл с диаметром 25 мм. Результаты представлены в таблице 2.

Было установлено, что суспензия очень устойчива, а при количестве воды 50 мл и 75 мл наблюдали только небольшие отличия. При растворении в 100 мл воды продукт вел себя немного лучше. Если продукт перемешивали в стакане с 50 мл и 100 мл воды, спустя одну минуту образовывался небольшой осадок и больше не увеличивался, до известной степени, спустя 20-25 минут, и только суспензия становилась чуть-чуть хлопьевидной.

Данных преимуществ - с технической точки зрения и во вкусе - можно было достичь только благодаря композиции и способу ее получения согласно изобретению, основываясь на том обстоятельстве, что получение необходимо проводить в две стадии, - с одной стороны, благодаря предпочтительным большим количествам активного вещества (веществ) и, с другой стороны, также вследствие любого использования материалов носителя, фактически очень легко и быстрорастворимых, таких как, например, высушенные распылением или гранулированные при распылении сорбит, ксилит, маннит, мальтодекстрин, быстрорастворимый сахар и глюкозный сироп. При определенных обстоятельствах может быть даже целесообразно в любом случае использовать раствор второго связующего, основанный на этаноле или лучшем случае на смеси этанол/вода, если следует наносить другие количества активного вещества.

Состав и способ необходимо выбрать таким образом, чтобы можно было предотвратить агломерацию веществ носителя для того, чтобы обеспечить как можно большую поверхность для нанесения активных веществ и, с другой стороны, увлажнить и частично растворить поверхность настолько хорошо, чтобы можно было наносить большую часть аминокислот на поверхность носителя. Этого можно достичь путем выбора ингредиентов и состава согласно изобретению.

Кроме того, кислотные компоненты - в композиции, которая содержит сахарозу, - не смешивали с веществами носителя и увлажняли для того, чтобы предотвратить инверсию сахара и, следовательно, нежелательное слипание вместе материалов носителя из-за увеличенной адгезионной способности инвертного сахара. Следовательно, кислые компоненты и растворимый лизинацетат добавляли не раньше, чем незадолго перед заключительной сушкой, когда присутствовали только небольшая влажность и адгезионная способность гранул, так что в результате было возможно получить более стабильный продукт.

Пример 1.

В сосуд для смешения, предпочтительно вакуумный сосуд, вносят 930 г мелко гранулированного маннита, 823 г мелкокристаллического сахара и 18 г хлорида натрия, необязательно с искусственными подсластителями, и нагревают до 60°С при перемешивании. После вакуумирования осуществляют вакуумное заполнение и распределение 22 мл 96% этанола. Затем всасывают и распределяют раствор, состоящий из 5,5 мл 96% этанола, 5,5 мл воды, 6 г сахара и 0,4 г лимонной кислоты; затем добавляют 1965 г смеси требуемых аминокислот.

После чего 180 мл (= 208,4 г) того же самого раствора, который содержит 133 мл воды, 71 г сахара и 4,4 г лимонной кислоты, всасывают, предпочтительно в вакууме, распределяют раствор и затем подмешивают 900 г мальтодекстрина. Поверхность мальтодекстрина растворяется (разжижается) под влиянием влаги, теперь присутствующей в материале, и связывает свободные частицы активного вещества. Затем всасывают и распределяют в материале 160 мл раствора, который состоит из 135 мл этанола и 21 г Epikuron^® (фосфолипидов). Наконец, также вводят 246 г смеси лимонная кислота/винная кислота и, необязательно, 288 г другой, например, крупнодисперсной, растворимой аминокислоты, такой как, например, L-лизинацетат, 30 г рисового крахмала и 48 г лимонного ароматизатора. После заключительной сушки, отсеивают гранулы размером до 1,2 мм.

В результате этой процедуры получают быстрорастворимые гранулы, содержащие аминокислоты в количестве 3,75 г на дозу 8,94 г, легко суспендируемые в 75 мл воды и имеющие хороший вкус.

Образцы одной такой дозы (содержимое одного мешочка, например, "саше") перемешивали в 75 мл воды при 17°С в течение 30 сек, после чего определяли размер гранул суспендированных частиц. Гранулометрический состав суспендированных частиц можно описать следующим образом: 80-100 вес.% < 0,3 мм; 40-60 вес.% < 0,09 мм; и 5-20 вес.% < 0,01 мм.

Пример 2. Композиция, не содержащая сахара

В сосуд для смешения, предпочтительно в вакуумированный сосуд, вносят 1750 г мелко гранулированного маннита и 18 г хлорида натрия, необязательно с искусственными подсластителями, и нагревают до 60°С при перемешивании. После вакуумирования осуществляют вакуумное заполнение (всасывание) и распределение 40 мл раствора, содержащего 18 г сорбита и 1,1 г лимонной кислоты в 27 мл воды; затем добавляют 1965 г смеси требуемых аминокислот.

После чего всасывают, предпочтительно в вакууме, 220 мл того же самого раствора (содержащего 145 мл воды, 98 г сорбита и 5,4 г лимонной кислоты); раствор распределяют и затем подмешивают 800 г высушенного распылением сорбита. В результате присутствия в материале влаги поверхность сорбита растворяется (разжижается) и связывает свободные частицы активного вещества. Затем всасывают и распределяют в материале 160 мл раствора, который состоит из 130 мл этанола и 21 г Epikuron^® (фосфолипида). Наконец, также вводят 245 г смеси лимонная кислота/винная кислота и необязательно 288 г другой, например, крупнодисперсной растворимой аминокислоты, такой как, например, лизинацетат, и 48 г лимонного ароматизатора. После заключительной сушки, отсеивают гранулы размером до 1,2 мм.

В результате этой процедуры получают не содержащие сахара быстрорастворимые гранулы, содержащие аминокислоты в количестве 3,75 г на дозу 8,85 г, легко суспендируемые в 75 мл воды и имеющие хороший вкус.

Аминокислотные продукты, соответствующие примерам 1 и 2, можно не только вводить как суспензию в воде, но также размешивать в некрепких напитках или апельсиновом соке или добавлять к молочным продуктам. В зависимости от введения продукт можно также добавлять без ароматизатора и подсластителя к различным напиткам, даже к таким, как молоко и молочные напитки.

Пример 3. Антиоксиданты

500 весовых частей мелко гранулированной сахарозы, 866 весовых частей высушенного распылением маннита и 12 весовых частей сахарина нагревают до 60°С при перемешивании. Данные материалы носителя увлажняют 30 мл воды. Затем вводят активные вещества, состоящие из 1000 весовых частей сухого порошка 50%-ного витамина Е и 120 весовых частей 10% бета-каротина (объемная плотность 70 г/100 мл). Вслед за этим распределяют раствор 50 весовых частей сорбита в 100 весовых частях этанола и затем вводят 500 весовых частей быстрорастворимого сахара. Продукт высушивают и смешивают с гранулами, состоящими из 100 весовых частей лимонной кислоты, 150 весовых частей витамина С, 25 весовых частей карбоната натрия и требуемого количества ароматизатора.

Готовый продукт содержит 65 весовых частей активного вещества и 100 весовых частей носителя и обеспечивают приятную на вкус композицию, которая является легко суспендируемой в воде.

Простое смешение активного вещества или веществ с эксципиентами не давало удовлетворительного результата, так как, с одной стороны, требуемой однородности активного вещества на дозу можно не достигнуть и, с другой стороны, продукт не обладает достаточной текучестью, позволяющей заполнять им мешочки в качестве одноразовой дозы. Кроме того, аминокислоты нелегко образуют суспензию в воде, а агломерируют и остаются на поверхности жидкости.

Следовательно, гранулирование необходимо для того, чтобы устранить упомянутые проблемы и получить препарат, который можно легко отмерить для нужд пациента и который допускает однородную дозировку активных веществ.

Например, если компоненты из примера 1 только смешивали, смесь имела объемную плотность 55 г на 100 мл и была нетекучей, в то время как гранулированный продукт, полученный согласно изобретению, имеет объемную плотность 6-70 г на 100 мл; его можно хорошо и однородно отмерить на обычных линиях расфасовки.

Пример 4.

В сосуд для смешения, предпочтительно в вакуумный сосуд, вводят 475 г дигидрата тринатрийцитрата, 1170 г сыпучего сахара, 90 г моногидрата первичного фосфата кальция и 50 г хлорида натрия, необязательно с искусственными подсластителями, и нагревают до 60°С при перемешивании. После чего вакуумируют и всасывают 182 мл (= 210 г) раствора, состоящего из 125 мл воды, 80 г сахара и 5 г лимонной кислоты, указанный раствор распределяют и затем добавляют 800 г L-лейцина, 400 г L-валина и 400 г L-изолейцина.

Затем примешивают 850 г высушенного распылением мальтодекстрина. Мальтодекстрин частично растворяется (разжижается) под влиянием влаги, теперь присутствующей в материале, и связывает обработанные частицы активного вещества. Затем всасывают и распределяют в материале 225 мл раствора, состоящего из 185 мл этанола и 25 г Epikuron (фосфолипидов). Наконец, вводят 950 г лимонной кислоты и, необязательно 900 г другой, например, растворимой аминокислоты, такой как, например, аргининаспартат, 50 г рисового крахмала, 4,2 г 33%-ного витамина В6 и 50 г лимонного ароматизатора. После заключительной сушки, отсеивают гранулы размером до 1,2 мм.

Посредством этой процедуры получают быстрорастворимые гранулы, содержащие аминокислоты в количестве 2,5 г на дозу 6,34 г, легко суспендируемые в 75 мл воды и имеющие хороший вкус.

Пример 5. Время растворения материалов различных носителей

Условия тестирования: 10 г материала каждого носителя добавляли к 100 мл воды при 17°С в 400 мл мензурке и размешивали с помощью магнитной мешалки при 500 об./мин. Растворение определяли визуально. Время, соответствующее растворению, приведено в таблице 3.

Таблица 3
Носитель	Объемная плотность в г/100 мл	Время растворения в сек.
Материал первого носителя
Сорбит	58	90
Маннит (мелко гранулированный)	62	95
Гидрогенизированная мальтоза	90	200
Лактоза	69	120
Тринатрийцитрат ·2Н2O	95	85
Материал второго носителя
Мальтодекстрин (высушенный распылением или гранулированный)	33	55
Сорбит (высушенный распылением)	45	50
Маннит (высушенный распылением)	45	55
Высушенный глюкозный сироп	50	45
Быстрорастворимый сахар (высушенная распылением сахароза)	45	15

Негативный пример 1. Гранулирование одних аминокислот

Готовили смесь 1965 г аминокислот, смесь нагревали до 60°С при перемешивании. После чего добавляли 200 мл раствора, содержащего 133 мл воды, 89 г сахарозы и 9,6 г лимонной кислоты, и распределяли раствор при перемешивании. Затем гранулы высушивали.

При введении гранул в воду было установлено, что с данным количеством раствора любого гранулирования можно достичь с трудом, и аминокислоты, по больше части, остаются на поверхности воды и на стакане; в сущности нельзя было получить никакой суспензии аминокислот.

Негативный пример 1а.

Затем эксперимент из негативного примера 1 повторяли с двойным количеством раствора, то есть с 400 мл.

Результат: установлено неоднородное гранулирование аминокислот, так что в итоге при внесении в воду часть оставалась на поверхности и на ободке стакана, часть оседала на дно и часть плавала в воде в виде очень крупных хлопьев, часть которых поднималась к поверхности, а другая часть оседала на дно. Тем не менее, на практике приблизительно однородной суспензии не образовывалось.

На основании данного результата на гранулы воздействовали раствором Epikuron, как в примере 1 (150 мл этанола и 21 г Epikuron [фосфолипида]). При внесении в воду сталкивались с ситуацией, подобной ситуации в эксперименте без Epikuron, однако образовывалась суспензия, содержащая частицы, некоторые из которых были более крупные, но всплывающих агломератов аминокислот больше не было. Выгодное влияние вспомогательных веществ суспензии на поведение суспензии было очевидно.

Негативный пример 2. Носитель и аминокислоты, гранулируемые вместе

В сосуд для смешения, предпочтительно вакуумированный сосуд, вводили 930 г мелко гранулированного маннита, 793 г мелкокристаллического сахара, 18 г хлорида натрия и 900 г мальтодекстрина, необязательно с искусственными подсластителями, 1965 г смеси требуемых аминокислот и, кроме того, 245 г смеси лимонная кислота/винная кислота и необязательно 288 г другой, например, грубодисперсной растворимой аминокислоты, такой как, например, лизинацетат, и нагревали до 60°С при перемешивании.

После чего всасывали 400 мл раствора, содержащего 288 мл воды, 153,6 г сахарозы и 9,6 г лимонной кислоты предпочтительно в вакууме - и распределяли раствор. После заключительной сушки отсеивали гранулы до 1,2 мм.

Результат: как в негативном примере 1а, но часть аминокислот была суспендирована.

Негативный пример 2а.

Повторяли негативный пример 2 с применением также раствора, содержащего 150 мл этанола и 21 г Epikuron.

При внесении в воду и после перемешивания в течение 20 секунд на поверхности образовывался слой пены аминокислот, часть оседала на дно, а некоторые из аминокислот были суспендированы, в суспензии были различимы более крупные частицы.

Измеряли также скорость седиментации, но так как часть аминокислот оставалась на поверхности, количество осадка конечно не очень информативно из-за различной структуры частиц.

Проводили эксперименты по определению того, сколько аминокислот оседает в единицу времени. Один мешочек каждого продукта согласно изобретению вносили в соответственно 50 мл, 75 мл и 100 мл воды, перемешивали в течение 20 секунд и после 1-15 мин измеряли осадок. Использовали 100 мл мерный цилиндр, имеющий диаметр 25 мм.

Результаты показаны в таблице 4.

1. Фармацевтическая композиция в форме быстрорастворимых гранул, у которых поверхность частиц, по меньшей мере, двух различных материалов растворимых носителей частично покрыта или покрыта, по меньшей мере, одним слоем, который содержит, по меньшей мере, одно, предпочтительно нерастворимое или малорастворимое, активное вещество, отличающаяся тем, что материал первого носителя составляет от около 50 до около 80 вес.% общего материала носителя и его выбирают из материалов носителей, имеющих объемную плотность от 58 до 100 г/100 мл, предпочтительно 60-95 г/100 мл, в то время как материал второго носителя выбирают из материалов носителей, имеющих объемную плотность от 30 до 55 г/100 мл, предпочтительно от 33 до 50 г/100 мл, где на 100 вес.ч. материала носителя присутствует от 50 до 120 вес.ч., предпочтительно от около 60 до около 100 вес.ч. общего количества активных веществ.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что материал первого носителя выбирают из группы, состоящей из сахарных спиртов, сахарозы, гидрогенизированной мальтозы, лактозы и растворимых щелочных солей пищевых органических кислот, а материал второго, носителя выбирают из группы, состоящей из сахарных спиртов, продуктов гидролиза крахмала и быстрорастворимого сахара.

3. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что для материала первого носителя сахарные спирты выбирают из группы, состоящей из сорбита и маннита, а для материала второго носителя сахарные спирты выбирают из группы, состоящей из сорбита, маннита и ксилита, в то время как продукты гидролиза крахмала выбирают из группы, состоящей из мальтодекстрина, твердого растворимого кукурузного сиропа и осахаренного крахмала, такого как высушенный глюкозный сироп.

4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в гранулометрическом составе любого активного вещества, выбранного из группы, состоящей из L-изолейцина, L-лейцина и L-валина, или общего количества таких активных веществ, максимум 15 вес.% частиц должно быть > 0,3 мм, 70-95 вес.% должно быть между 0,1 и 0,3 мм, и 1-20 вес.% должно быть < 0,1 мм.

5. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в гранулометрическом составе любого активного вещества или общего количества активных веществ, выбранных из группы, состоящей из L-фенилаланина, L-гистидина, L-метионина, L-треонина, L-триптофана и L-тирозина, максимум 5 вес.% частиц должно быть > 0,3 мм, 30-90 вес.% должно быть между 0,1 и 0,3 мм и 5-60 вес.% должно быть < 0,1 мм.

6. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в гранулометрическом составе L-лизинацетата: 5-30 вес.% частиц должно быть > 0,3 мм, 30-70 вес.% должно быть между 0,1 и 0,3 мм и максимум 25 вес.% должно быть < 0,1 мм.

7. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что объемную плотность и количества материалов носителя, с одной стороны, и размер гранул и количества активных веществ, с другой стороны, выбирают так, что доза от 8 до 9 г композиции, суспендированной в 75 мл воды, сохраняет, по меньшей мере, 80 вес.% композиции в суспензии в течение 10 мин.

8. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что, по меньшей мере, одна аминокислота, то есть L-валин, L-изолейцин, L-тирозин, L-треонин, L-метионин, L-лизин или его соль, L-лейцин, L-гистидин, L-триптофан, L-фенилаланин, аргининаспартат, или их смесь присутствует в качестве активного вещества.

9. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что смесь присутствует в "саше" в таком количестве, что в от одной до трех дозах в день содержится 1800-2700, предпочтительно около 2025, мг L-валина; 750-1200, предпочтительно около 900, мг L-изолейцина; 1000-1500, предпочтительно около 1125, мг L-тирозина; 800-1300, предпочтительно около 975, мг L-треонина; 1200-1800, предпочтительно около 1350, мг L-метионина; 800-1500, предпочтительно около 1300, мг L-лизинацетата, и необязательно, по меньшей мере, одна из следующих аминокислот: 1200-1800, предпочтительно около 1350, мг L-лейцина; 600-1200, предпочтительно около 900, мг L-гистидина; 300-500, предпочтительно около 375, мг L-триптофана и 900-1400, предпочтительно около 1050, мг L-фенилаланина.

10. Композиция по п.9, отличающаяся тем, что размер гранул суспендированных частиц составляет: 80-90 вес.% частиц меньше, чем 0,3 мм, 40-60 вес.% меньше, чем 0,09 мм, и 5-20 вес.% меньше, чем 0,01 мм после того, как содержимое "саше" перемешивают в 75 мл воды при 17°С в течение 30 с.

11. Композиция по любому из пп.1-10, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит, по меньшей мере, одно из следующих веществ: пищевую органическую кислоту, по меньшей мере, одну соль пищевой органической кислоты, поверхностно-активное вещество, эмульгатор, подсластитель, ароматизатор, соединения, маскирующие вкус, такие как Са(Н₂PO₄)₂·Н₂O или тринатрийцитрат, и вспомогательное вещество(вещества) для суспензии, такое как сложные эфиры сахара, фосфолипиды, полисорбаты, гидрогенизированные касторовые масла и анионные поверхностно-активные вещества, такие как натрийлаурилсульфат или диоктилсульфосукцинат.

12. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из антиоксидантов, таких как β-каротин, аскорбиновая кислота или DL-α-токоферолацетат, витаминов, таких как В-витамины, фолиевая кислота, биотин, кальция пантотенат, а также жирорастворимых витаминов, таких как ретинол и холекальциферол (витамины A, D и Е); и микроэлементов, таких как селен, хром, марганец, молибден, цинк, железо; и минералов, таких как магний и/или кальций; присутствует в качестве активного вещества.

13. Композиция по п.12, отличающаяся тем, что присутствует, по меньшей мере, один антиоксидант.

14. Композиция по п.13, отличающаяся тем, что, по меньшей мере, один антиоксидант присутствует вместе с, по меньшей мере, одним микроэлементом и/или, по меньшей мере, одним минералом.

15. Способ получения фармацевтической композиции по п.1, отличающийся тем, что частицы материала первого носителя увлажняют, по меньшей мере, частью предназначенного общего количества, по меньшей мере, одной жидкости или их смеси, выбранной из группы, состоящей из воды, этанола, смеси этанол/вода и раствора связующего, после чего один за другим примешивают следующие компоненты: (i) по меньшей мере, часть гранулированных или порошкообразных активных веществ; (ii) любую оставшуюся часть указанной жидкости; (iii) частицы материала второго носителя, и необязательно (iv) любую оставшуюся часть активных веществ, после чего осуществляют сушку и завершающее измельчение и/или просеивание до требуемого размера частиц получаемых гранул, где, по меньшей мере, одну из стадий (i)-(iv) и сушку предпочтительно осуществляют в вакуумном смесителе.

16. Способ по п.15, в котором указанную жидкость используют в общем количестве от 1 до 10 вес.%, предпочтительно от около 3 до около 7 вес.% от общего веса материалов носителя и активных веществ.

17. Способ по п.15 или 16, в котором до или в течение стадий (ii)-(iv) способа смесь подвергают стадии частичной сушки.

18. Способ по любому из пп.15-17, в котором от 60 до 80 вес.% общего материала носителя, состоящего из, по меньшей мере, 80 вес.%, предпочтительно, по меньшей мере, 100 вес.% материала первого носителя, увлажняют от 10 до 25 вес.%, предпочтительно от 15 до 20 вес.% указанной жидкости, после чего один за другим примешивают следующие компоненты:

(i) одно или более активных веществ в количестве от 50 до 120 вес.ч., предпочтительно от около 60 до около 100 вес. ч. на 100 вес.ч. общего материала носителя, (ii) оставшееся количество указанной жидкости, (iii) остаток материала носителя и (iv) остаток активных веществ.

19. Способ получения фармацевтической композиции по п.1, отличающийся тем, что частицы материала первого носителя увлажняют, по меньшей мере, частью предназначенного общего количества жидкости, выбранной из группы, состоящей из воды, этанола, смеси этанол/вода или водного раствора связующего, после чего примешивают следующие компоненты:

(i) по меньшей мере, часть гранулированных или порошкообразных активных веществ,

(ii) любую оставшуюся часть указанной жидкости,

(iii) частицы материала второго носителя,

(iv) необязательно, поверхностно-активное вещество, после чего полученную смесь подвергают стадии частичной сушки и затем добавляют, по меньшей мере, одно из следующих веществ: пищевую органическую кислоту, по меньшей мере, одну соль пищевой органической кислоты, такую как тринатрийцитрат, поверхностно-активное вещество, эмульгатор, подсластитель, ароматизатор, вкусовые и/или вспомогательные вещества для суспензии, такие как Са(Н₂PO₄)₂·Н₂O, и другое активное вещество(а), с последующей заключительной сушкой и измельчением и/или просеиванием до требуемого размера частиц получаемых гранул.

20. Способ по п.19, в котором поверхностно-активные вещества и/или вспомогательные вещества для суспензии выбирают из группы, состоящей из сложных эфиров сахара, фосфолипидов, полисорбатов, гидрогенизированных касторовых масел и анионных поверхностно-активных веществ, таких как лаурилсульфат натрия или диоктилсульфосукцинат.

21. Способ по п.19, в котором другие активные вещества содержат L-лизинацетат и/или аргининаспартат.

22. Способ по п.15 или 19, в котором, по меньшей мере, одна из стадий способа повторяется, по меньшей мере, один раз.