Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний микробной и паразитарной этиологии
Изобретение относится к области фармации и касается средств для лечения заболеваний микробной и паразитарной этиологии. Фармацевтическая композиция содержит активно действующее вещество, регулятор вязкости, полимерный гелеобразователь, консервант и воду, дополнительно содержит ПАВ, при этом в качестве активно действующего вещества используют вещества с антимикробным и/или противопаразатарным действием. Фармацевтическая композиция на гелевой основе обладает повышенной биодоступностью, а также позволяет уменьшить кратность применения и срок лечения и облегчить транскутальное проникновение действующих компонентов препарата. 5 з.п. ф-лы, 7 табл.
Изобретение относится к ветеринарии, медицине и предназначено для лечения заболеваний микробной и паразитарной этиологии.
Гели и препараты сходного строения используются в настоящее время в косметологии и медицине.
Однако по своему строению и структуре все гелевые формы препаратов довольно сильно отличаются друг от друга.
Так Chia-Jung Tsai, et al. (1999) рассматривали в своей работе гидрогель, содержащий в качестве лекарственного вещества берберин. Сам берберин был заключен в хитозановую основу. Авторы изучили физико-химическую структуру полученного препарата и отметили влияние на его вязкость молочной кислоты и ЭДТА. Также ими отмечалась закономерность, связанная с уменьшением вязкости и уменьшением пенетрации и тканевой абсорбции препарата.
R.Michael Kelly et al. (1999) изучали кинетику гентамицина сульфата, заключенного в гиалуронат натриевый гель. Ими было установлено, что гель данной структуры биодеградирует в течение двух недель, что может быть выгодно использовано в условиях, исключающих госпитальное вмешательство.
Dushyant Shahet et al. (1997) конструировали и изучали фармакологические свойства гидрогелей из поливинилового спирта, применяемого орально. Ими также была проведена биодеградация данного комплекса глютаровым альдегидом и изучено влияние размера микрочастиц на кинетические параметры. Наиболее оптимальной считается гелевая фракция с размером частиц 0,25-0,35 мм.
Rajshrec Joshi et al. (1999) рассматривали гель, представляющий собой интерполимерный комплекс, состоящий из полиметилакриловой кислоты с размерами частиц 15 кДа и полиэтиленгликоля 20 кДа в биологической системе. Авторами была отмечена трансформация интерполимерного комплекса в гель при установке рН, близкой к физиологической, что увеличивает протективные способности геля. В данную систему были введены высокомолекулярные лекарства, такие как белки и олигонуклеотиды. Отмечено, что это уменьшает период полураспада препарата (Tice Т., Tabibi S. 1992). В дальнейшем это давало возможность использовать данную композицию при оральном, нозальном, ректальном и трансдермальном способе введения, что подтверждалось данными целого ряда авторов (К.Su 1991; J.H.Rytting 1991; Y.W.Chien 1991).
Murdan S. (1991) предложил гелево-водную суспензию (амфилогель), которая содержит в своем составе в качестве загустителя сорбитан моностеарат или полисорбат 80 с заключенными в нем лекарственными веществами или антигенами. Отмечена закономерность между вязкостью лекарственной формы и иммунным ответом (титром антител), а также между размером частиц геля и иммунным ответом.
Martin Snowden (1991) и David Needham (1999) изучали терапевтическую эффективность коллоидных микро-гелей при поверхностных применениях и доказали их высокую активность при целом ряде заболеваний.
Известен гель (см. заявку на изобретение РФ №98108031) для местной гормонотерапии сухости влагалища следующего состава, г:
| Карбоксивиниловая кислота | 2 |
| Глицерин | 10 |
| Метилпарагидроксибензоат | 0,025 |
| Пропилпарагидроксибензоат | 0,025 |
| Очищеная вода | остальное |
Данная гелевая композиция представляет собой синергическую комбинацию 17b-солей эстрадиола и биораспадаемого гидрофильного смазывающего и биоадгезивного геля.
Известен патент РФ №2187998 "Состав для ухода за кожей". Препарат представляет собой композицию, включающую в себя комплекс жирорастворимых витаминов, эмульгированных поверхностно-активными веществами в водном растворе.
Известен патент РФ №2177314 "Состав с антисептическими репаративными и болеутоляющими свойствами". Изобретение заключается в том, что состав содержит тримекаин, антисептик мирамистин, кальция пантетонат и обеспечивает возможность использовать предложенный состав для лечения и профилактики гнойных осложнений и ожогов, травм, послеоперационных ран, трофических язв. Мирамистин может быть введен в лекарственные формы на основе геля.
Известен патент РФ №1203058 на фармацевтическую композицию, которая содержит трициклическое макролидное соединение, промотор растворения/абсорбции, фармацевтическую основу, совмещающий агент и загуститель.
Известен патент, в котором описана гидроколлоидная композиция для покрытия и перевязывания ран (патент US №6566576). Данная композиция представляет собой водно-гелевую смесь, состоящую из воды загустителя и гидрофильного полимера.
| Вода очищенная | 190,38 части |
| Карай гум | 8 частей |
| Плуроник L92 | 1,60 части |
| Плуроник F88 | 0,02 части |
Несмотря на то что данный препарат используется для наружного применения, он обладает довольно высокой вязкостью, а также не допускает включение в свой состав целого ряда гидрофобных компонентов из-за специфичности рецептуры.
Наиболее близким к заявленному изобретению является фармацевтическая гелевая композиция (Патент US №4604384). Препарат представляет собой гель следующего состава, %:
| Регулятор вязкости (Пропиленгликоль) | 25 |
| Полимерный гелеобразователь (гидроксиэтилцеллюлоза) | 2 |
| Хлорид натрия | 0,9 |
| Дистиллированная вода | остальное |
Однако данный препарат не может содержать гидрофобные активнодействующие вещества, что ограничивает возможность создания лекарственных форм на его основе.
Задачей настоящего изобретения является создание композиции с гелевой основой, позволяющей конструирование лекарственных форм, содержащих как гидрофобные, так и гидрофильные активнодействующие вещества, улучшающие его пенетрацию и биодоступность.
Поставленная задача решается тем, что в фармакологической и косметической композиции, содержащей активнодействующее вещество в гидрофильном геле, содержащем полимерный гелеобразователь, регулятор вязкости, консервант и дистиллированную воду, согласно изобретению, гидрофильный гель содержит дополнительно поверхностно-активное вещество при следующем соотношении компонентов, %:
| Активнодействующее вещество | 0,001-20 |
| Поверхностно-активное вещество | 5-22 |
| Полимерные гелеобразователи | 1-25 |
| Регулятор вязкости | 5-36 |
| Консервант | 0,05-3 |
| Вода дистиллированная | До 100 |
В качестве активнодействующих веществ могут быть выбраны гидрофобные вещества, такие как жирорастворимые витамины, и/или анальгетики, и/или гормональные вещества.
Кроме того, в качестве активнодействующих веществ могут быть использованы вещества с антимикробным и/или противопаразитарным действием.
Кроме того, возможен вариант использования в качестве активнодействующих веществ витаминов, и/или анальгетиков, и/или гормональных веществ, и/или веществ с антимикробным и/или противопаразитарным действием.
Применение ПАВ в композиции позволяет расширить арсенал лекарственных препаратов, приготавливаемых на гелевой основе.
Способ приготовления композиции заключается в смешении компонентов. При этом отдельно готовят смесь полимерного гелеобразователя и регулятора вязкости в воде при постоянном перемешивании, затем в смесь добавляют ПАВ и активнодействующие вещества и перемешивают до получения гомогенной структуры смеси. В процессе приготовления геля для улучшения растворения активнодействующего вещества в него может быть добавлен органический сорастворитель, например диметилацетамид, или пропиленгликоль, или транскутол.
В случае использования в качестве активнодействующего вещества гидрофобного вещества отдельно приготавливают смесь активнодействующих веществ с ПАВ и сорастворителем, которую затем диспергируют в гидрофильном геле (гелевой основе).
Ниже приведены примеры композиций с противомикробным, противопаразитарным действием (с добавлением жирорастворимых витаминов), а также примеры композиций с минимальным и максимальным содержанием гелеобразующих веществ.
Введение ПАВ позволяет создавать гелевые лекарственные формы с жирорастворимыми витаминами и другими гидрофобными активнодействующими веществами.
Пример 1
В примере показана рецептура и вязкость основы при использовании минимальной концентрации полимерного гелеобразователя, поверхностно-активного вещества.
Заявленный состав получают следующим образом.
В воде растворяют полимерный гелеобразователь (полоксамер 407). После полного растворения к раствору добавляют регулятор вязкости (глицерин), действующие вещества (гентамицина сульфат, клиндамицина гидрохлорид), консервант (бензиловый спирт) и поверхностно-активного вещество (полиоксиэтилен-35-рицинол) и проводят перемешивание в течение 15-20 минут.
| Таблица 1. Примеры составов антимикробного гелевого препарата. | |
| Наименование компонента | Количество, мас.% |
| Гентамицина сульфат | 1,5 |
| Клиндамицина гидрохлорид | 2,0 |
| Глицерин | 5,0 |
| Полоксамер 407 | 1,0 |
| Полиоксиэтилен-35-рицинол | 5,0 |
| Бензиловый спирт | 2,0 |
| Вода дистиллированная | остальное |
Динамическая вязкость данного препарата составляет 0,024 Па·с.
При этом сочетании компонентов основа имеет недостаточную вязкость, что недопустимо при создании лекарственных форм для наружного применения. Происходит сильное растекание препарата по пораженной поверхности.
Пример 2
В примере показана рецептура и вязкость основы при использовании максимальной концентрации полимерного гелеобразователя, поверхностно-активного вещества.
Заявленный состав получают следующим образом.
В воде растворяют полимерный гелеобразователь (полоксамер 407). После полного растворения к раствору добавляют регулятор вязкости (глицерин), действующие вещества (гентамицина сульфат, клиндамицина гидрохлорид), консервант (бензиловый спирт) и поверхностно-активного вещество (полиоксиэтилен-35-рицинол) и проводят перемешивание в течение 15-20 минут.
| Таблица 2. Примеры составов антимикробного гелевого препарата. | |
| Наименование компонента | Количество, мас.% |
| Гентамицина сульфат | 1,5 |
| Клиндамицина гидрохлорид | 2,0 |
| Глицерин | 5,0 |
| Полоксамер 407 | 25,0 |
| Полиоксиэтилен-35-рицинол | 20,0 |
| Бензиловый спирт | 2,0 |
| Вода дистиллированная | остальное |
Динамическая вязкость данного препарата составляет 1461,4 Па·с. Подобная высокая вязкость нежелательна при создании лекарственных форм для наружного применения из-за сложности применения при нанесении препарата на пораженную поверхность.
Пример 3
В примере показана рецептура и вязкость двух основ при использовании оптимальных концентраций полимерного гелеобразователя, поверхностно-активного вещества.
Заявленный состав получают следующим образом.
В воде растворяют полимерный гелеобразователь (полоксамер 407). После полного растворения к раствору добавляют регулятор вязкости (глицерин), действующие вещества (гентамицина сульфат, клиндамицина гидрохлорид), консервант (бензиловый спирт) и поверхностно-активного вещество (полиоксиэтилен-35-рицинол) и проводят перемешивание в течение 15-20 минут.
| Таблица 3. Примеры составов антимикробного гелевого препарата. | ||
| Наименование компонента | Количество, мас.% | |
| Гентамицина сульфат | 1,5 | 1,5 |
| Клиндамицина гидрохлорид | 2,0 | 2,0 |
| Глицерин | 5,0 | 5,0 |
| Полоксамер 407 | 17,0 | 14,0 |
| Полиоксиэтилен-35-рицинол | 7,0 | 10,0 |
| Бензиловый спирт | 2,0 | 2,0 |
| Вода дистиллированная | остальное | остальное |
| Динамическая вязкость, Па·с | 1136,5 | 258,1 |
Пример 4
В примере показана рецептура и вязкость основы, имеющей максимум вязкости при 30-45°С.
Заявленный состав получают следующим образом.
В воде растворяют полимерный гелеобразователь (полоксамер 407) и регулятор вязкости (глицерин). После полного растворения к раствору добавляют смесь действующего вещества (ивермектин) в сорастворителе (диметилацетамид), консерванта (бензиловый спирт) и поверхностно-активного вещество (полиоксиэтилен-35-рицинол) и проводят перемешивание в течение 15-20 минут.
| Таблица 4. Примеры составов противопаразитарного гелевого препарата. | |
| Наименование компонента | Количество, мас.% |
| Ивермектин | 0,1 |
| Диметилацетамид | 5,0 |
| Глицерин | 20,0 |
| Полоксамер 407 | 9,0 |
| Полиоксиэтилен-35-рицинол | 17 |
| Бензиловый спирт | 2,0 |
| Вода дистиллированная | остальное |
Динамическая вязкость данного препарата составляет 1,9 Па·с при температуре 20°С и 324,3 Па·с при температуре 38°С.
Пример 5
Показана фармакологическая композиция противопаразитарного действия (активнодействующие вещества - ивермектин, ретинола пальмитат, левомицетин).
Заявленный состав получают следующим образом.
В воде растворяют полимерный гелеобразователь (полоксамер 407) и лидокаина гидрохлорид. После полного растворения к раствору добавляют смесь действующих веществ (ивермектин, ретинола пальмитат, левомицетин) в сорастворителе (диметилацетамид), консерванта (бензиловый спирт) и поверхностно-активного вещество (полиоксиэтилен-35-рицинол) и проводят перемешивание в течение 15-20 минут.
| Таблица 5. Примеры составов противопаразитарного гелевого препарата. | |||
| Наименование компонента | Состав препаратов мас.% | ||
| 1 | 2 | 3 | |
| Ивермектин | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
| Диметилацетамид | 5 | 5 | 5 |
| Полоксамер 407 | 8 | 8 | 8 |
| Лидокаина гидрохлорид | 5 | 5 | 5 |
| Полиоксиэтилен-35-рицинол | 15 | 15 | 15 |
| Ретинола пальмитат | 1,5 | ---- | ---- |
| Левомицетин | --- | --- | 2 |
| Бензиловый спирт | 2 | 2 | 2 |
| Вода дистиллированная | остальное |
Гелевая основа может содержать вместо полоксамера 407 поливиниловый спирт, эксперименты показали, что лечебные свойства препарата при этом не изменяются.
Пример 6
Показана фармакологическая композиция противомаститного действия (активнодействующие вещества - клиндамицин гидрохлорид, гентамицина сульфат).
Заявленный состав получают следующим образом.
В воде растворяют полимерный гелеобразователь (полоксамер 407) и лидокаина гидрохлорид. После полного растворения к раствору добавляют регулятор вязкости (глицерин), действующие вещества (гентамицина сульфат, клиндамицина гидрохлорид), консервант (бензиловый спирт) и поверхностно-активного вещество (полиоксиэтилен-35-рицинол) и проводят перемешивание в течение 15-20 минут.
| Таблица 6. Примеры составов противомаститного препарата | |||
| Наименование компонента | Содержание компонента в препарате, мас.% | ||
| 1 | 2 | 3 | |
| Клиндамицина гидрохлорид | 1 | 2 | 2 |
| Глицерин | 36 | 36 | 30 |
| Полоксамер 407 | 12 | 12 | 12 |
| Лидокаин | 5 | 5 | 5 |
| Полиоксиэтилен-35-рицинол | 15 | 15 | 10 |
| Гентамицина сульфат | 1 | 2 | 2 |
| Бензиловый спирт | 1 | 1 | 1 |
| Вода дистиллированная | остальное |
Гелевая основа может содержать вместо полоксамера 407 поливиниловый спирт, эксперименты показали, что лечебные свойства препарата при этом не изменяются.
Пример 7
Показана фармакологическая композиция противомикробного действия наружного применения (активнодействующие вещества - клиндамицина гидрохлорид, гентамицина сульфат, левомицетин).
Заявленный состав получают следующим образом.
В воде растворяют полимерный гелеобразователь (полоксамер 407), действующие вещества (клиндамицина гидрохлорид, гентамицина сульфат, пантенол) и лидокаина гидрохлорид. После полного растворения к раствору добавляют смесь действующих веществ (ретинола пальмитат, левомицетин) в поверхностно-активном веществе (полиоксиэтилен-35-рицинол), консерванта (бензиловый спирт) и проводят перемешивание в течение 15-20 минут.
| Таблица 7. Примеры составов противомикробного препарата | |||
| Наименование компонента | Содержание компонента в препарате, мас.% | ||
| 1 | 2 | 3 | |
| Клиндамицина гидрохлорид | 1 | 2 | 2 |
| Глицерин | 36 | 36 | 30 |
| Полоксамер 407 | 12 | 12 | 12 |
| Лидокаина гидрохлорид | 5 | 5 | 5 |
| Полиоксиэтилен-35-рицинол | 15 | 15 | 10 |
| Ретинола пальмитат | 1,5 | ---- | ---- |
| Пантенол | --- | 5 | 5 |
| Левомицитин | --- | - | 2 |
| Гентамицина сульфат | 1 | 2 | - |
| Бензиловый спирт | 1 | 1 | 1 |
| Вода дистиллированная | остальное |
1. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний микробной и паразитарной этиологии, содержащая активнодействующее вещество, регулятор вязкости, полимерный гелеобразователь, консервант и воду, отличающийся тем, что она дополнительно содержит ПАВ, при этом в качестве активнодействующего вещества используют вещества с антимикробным и/или противопаразитарным действием, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| Активнодействующее вещество | 0,001-20,0 |
| ПАВ | 5,00-22,0 |
| Полимерный гелеобразователь | 1,00-25,0 |
| Регулятор вязкости | 5,00-36,0 |
| Консервант | 0,05-3,00 |
| Вода | До 100 |
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве регулятора вязкости используют глицерин, в качестве гелеобразователя - полоксамер 407, в качестве консерванта - бензиловый спирт.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве вещества с антимикробным и/или противопаразитарным действием используют гентамицина сульфат, клиндамицина гидрохлорид, ивермектин, левомицитин.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве активно действующего вещества она дополнительно содержит жирорастворимые витамины и/или анальгетики.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что в качестве жирорастворимых витаминов она содержит ретинола пальмитат и/или пантенол, в качестве анальгетика лидокаина гидрохлорид.
6. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве ПАВ она содержит полиоксиэтилен-35-рицинол.
