4,4'-сульфонилбис-(n,n'-диметиламмониометиленанилин)-хлорид, 6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-сульфонат, фармацевтическая композиция на его основе

Авторы патента:

Дмитриев Александр Иванович (RU)

C07D239/60 - три или более атомов кислорода или серы

C07C317/32 - с сульфоновыми или сульфоксидными группами, связанными с атомами углерода шестичленных ароматических колец углеродного скелета

A61P31/08 - для лечения лепры

A61K31/505 - пиримидины; гидрированные пиримидины, например триметоприм

Владельцы патента RU 2275356:

ООО "ИнфоКом-XXI" (RU)

Настоящее изобретение относится к 4,4'-сульфонилбис-(N,N'-диметиламмониометиленанилин)-хлорид, 6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-сульфонату формулы (I), проявляющему антибактериальную, антимикобактериальную и иммунотропную активности. описана также фармацевтическая композиция на основе соединения формулы (I). 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 7 табл.

Изобретение относится к области биологически активных веществ, в частности к 4,4'-сульфонилбис-(N,N'-диметиламмониометиленанилин)-хлорид, 6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-сульфонату, которые обладают антибактериальной, антимикобактериальной и иммунотропной активностью и могут быть использованы в качестве иммуномодулятора и антимикобактериальных средств, а также к фармацевтической композиции на их основе.

Известен пара-пара-(2,4-диоксо-6-метилпиримидинил-5-сульфонамино)-дифенилсульфон формулы (А) -диуцифон

обладающий противолепрозной и иммуномодулирующей активностью (М.Д.Машковский, Лекарственные средства, Москва, OOO "Новая волна", издатель С.Б.Дивов, 2002 г., 14-е изд., т.2, стр.321). Токсичность диуцифона составляет 2600 мг/кг (перорально). Однако указанное вещество плохо или совсем не растворяется в воде, что снижает его биологическую доступность и, следовательно, биологическую активность. В связи с этим лечебные дозы лекарственных препаратов на основе диуцифона должны быть достаточно высокими. Плохая растворимость и низкая биологическая доступность диуцифона не позволяет ему протекать через клеточную мембрану, где, как правило, расположены возбудители микобактериозов, и участвовать в их жизнедеятельности.

В основу изобретения положена задача - изыскание новых близких по структуре соединений, обладающих более высокой активностью, более низкой токсичностью и не имеющих вышеперечисленных недостатков.

Задача решается предложенным 4,4'-сульфонилбис-(N,N'-диметил-аммониометиленанилин)-хлорид, 6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-сульфонатом формулы (I)

4,4'-Сульфонилбис-(N,N'-диметиламмониометиленанилин)-хлорид, 6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-сульфонат формулы (I) представляет собой аморфный порошок от бледно-желтого до зеленовато-желтого цвета с температурой плавления Т_пл=200-205°С (с разложением). Растворим в воде, диметилсульфоксиде, диметилформамиде, органических растворителях.

Предложенное соединение получают путем взаимодействия N-диметиламинометилен-N'-диметиламмониометилен-4,4'-сульфонилбис-анилин, 6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-сульфоната с хлористым водородом в растворителе.

Соединения формулы (I) обладают антибактериальной, антимикобактериальной и иммунотропной активностью.

Задача также решается предложенной фармацевтической композицией, включающей активное вещество и целевые добавки, отличие которой состоит в том, что в качестве активного вещества она содержит 4,4'-сульфонилбис-(N,N'-диметиламмониометиленанилин)-хлорид, 6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-сульфонат формулы (1) в эффективном количестве.

Дозировка зависит от возраста, состояния и веса пациента, а также от вида введения. Согласно изобретению, предлагаемая фармацевтическая композиция содержит активного вещества в количестве от 100 до 400 мг. Токсичность предложенных соединений была определена путем введения в желудок (перорально) мышам. Исследуемое соединение вводили в виде раствора белым мышам массой 19-21 грамм (питомник РАМН, отделение "Крюково"). Показателем токсичности служили гибель животных и выраженность клинической картины отравления. По результатам опытов расчетным путем определялась величина среднесмертельной дозы (LD₅₀) при введении предложенного соединения группам из 6-12 животных. Расчет проводился статистическими методами, рекомендованными Государственной Фармакопеей СССР XI издания. На основании LD₅₀ определялась принадлежность исследуемого вещества к определенному классу токсичности по Hodge & Sterner.

В результате проведенных исследований установлено, что острая токсичность LD₅₀ перорально составляет 3700 мг/кг, т.е. по Hodge & Sterner относится к классу "Малотоксичные соединения". Таким образом, токсичность предложенного соединения формулы (I) значительно ниже токсичности ранее известного соединения формулы (А) - диуцифона.

Определение иммунотропной активности предложенного соединения

За основу для определения иммунотропной активности предложенного соединения была взята методика, основанная на отношении числа зон гемолиза эритроцитов вокруг антителообразующих клеток в опыте к числу зон гемолиза в контроле.

В эксперименте было использовано 130 мышей линии Fl (CBA×C57 BL). Животные, используемые в эксперименте, содержались в помещении вивария в соответствии с действующими правилами и получали корма в соответствии с утвержденными рационами питания. Все животные поступали из питомника РАМН, отделение "Крюково".

Определение иммунотропной активности предложенного соединения было проведено в четырех опытах.

Для уточнения пика иммунотропной активности предложенного соединения и подсчета антителообразующих клеток в опытной и контрольной группах эксперименты проводили не только на четвертые и пятые сутки после иммунизации, но и на третьи сутки.

Результаты экспериментов представлены в таблицах 1, 2, 3, 4.

Таблица 1. (третьи сутки после иммунизации)
Разведение комплемента 1:15	Число антителообразующих клеток
	контроль	опыт
	10,7	n=13	20,2	n=13
Индекс стимуляции иммунного ответа = 1,9
Таблица 2. (четвертые сутки после иммунизации)
Разведение комплемента 1:15	Число антителообразующих клеток
	контроль	опыт
	10,1	n=10	48,7	n=9
Индекс стимуляции иммунного ответа = 4,1
Таблица 3. (четвертые сутки после иммунизации)
Разведение комплемента 1:15	Число антителообразующих клеток
	контроль	опыт
	7	n=12	37,4	n=11
Индекс стимуляции иммунного ответа = 5,3
Таблица 4. (пятые сутки после иммунизации)
Разведение комплемента 1:15	Число антителообразующих клеток
	контроль	опыт
	71	n=12	145,5	n=16
Индекс стимуляции иммунного ответа = 2,1

Полученные в проведенных опытах результаты наглядно демонстрируют зависимость развития иммунного ответа на введение предложенного соединения формулы (I) в разные сроки после иммунизации. На третьи сутки от начала введения предложенного соединения иммунный ответ в опытной группе отличался от контрольной незначительно (Индекс стимуляции (ИС) = 1,9). На четвертые сутки индекс стимуляции в среднем увеличился в 2,8 раза, что свидетельствует о высокой степени иммунотропной активности предложенного соединения. На пятые сутки индекс стимуляции оказался значительно ниже, чем на четвертые, что, вероятно, объясняется снижением пика иммунотропной активности предложенного соединения к этому времени.

Проведенные исследования показали, что индекс стимуляции иммунного ответа предложенного соединения составил 4,7, что свидетельствует о достаточно высокой иммунотропной активности предложенного соединения.

Определение противолепрозной активности предложенного соединения

Противолепрозная активность предложенного соединения формулы (I) изучалась в сравнении с диуцифоном на мышах-гибридах СВА×C₅₇Bl, зараженных лабораторным штаммом К-1 микобактерий лепры.

Под наблюдением было три группы мышей по 20 мышей в каждой группе, все они содержались в одинаковых условиях. Контрольная группа в течение 6 месяцев один раз в неделю через зонд получала 0,5 мл крахмальной суспензии. Основная группа получала в течение всего срока препарат диуцифон и предложенное соединение в дозе 50 мкг в 0,5 мл крахмальной суспензии 5 раз в неделю. По истечении 6 месяцев животные были забиты цервикальным смещением позвоночника.

При бактериоскопическом исследовании места заражения лапку растирали в двух мл 0,1% раствора альбумина, из 0,01 мл суспензии делали мазок, окрашивали по Циль-Нильсену, подсчитывали количество микобактерий лепры в 60-ти полях зрения и определяли количество микобакгерий на 1 мышь в каждой группе.

Результаты исследования представлены в таблице 5.

Таблица 5. Влияние соединения (А) - диуцифона и предложенного соединения формулы (I) на количество микобактерий в лапке зараженных животных
	Количество мышей в группе	Количество микобактерий в лапке ×10⁶	Процент инфицированных животных	Р относительно контроля
Контроль	20	1,37±0,103	100
Диуцифон	20	0,435±0,110	80	<0,001
предложенное соединение	20	0,08±0,003	50	<0,001

Согласно приведенным данным соединение формулы (I) обладает высокой бактериостатической активностью относительно микобактерий лепры, значительно превосходящей антимикобактериальную активность известного соединения формулы (А).

Способ получения предложенных соединений формулы (I) иллюстрируется следующим примером.

Пример: Получение 4,4'-сульфонилбис-(N,N'-диметиламмониометиленанилин)-хлорид, 6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-сульфоната

К перемешиваемой суспензии 5,65 г (0,01 моля) чистого N-диметиламинометилен-N'-диметиламмониометилен-4,4'-сульфонилбис-анилин, 6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-сульфоната (сульпифона) в абсолютном спирте при охлаждении прикапывают 3,65 г (0,1 моля) раствора газообразного хлористого водорода в абсолютном эфире. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре оптимальное время. Образующийся осадок 4,4'-сульфонилбис-(N,N'-диметиламмониометиленанилин)-хлорид, 6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-сульфоната отфильтровывают, промывают абсолютными спиртом и эфиром. Далее сушат в эксикаторе над хлористым кальцием.

Выход целевого продукта - 4,81 г (80%).

Температура плавления (с разложением) = 200-205°С.

С₂₃Н₂₉ClN₆S₂O₇

Найдено, %: С 45,66; Н 4,66; Cl 5,76; N 13,92; S 10,57.

Вычислено, %: С 45,66; Н 4,86; Cl 5,90; N 13,98; S 10,67.

ПМР-спектр (ДМСО, δ, м.д.): 3,20 (12Н, с, ⁺NH(CH₃)₂; 8,40 (2Н, с, СН=N); 7,85 (4Н, g, Ph); 7,52 (4Н, g, Ph); 2,38 (3Н, с, =С-СН₃); 10,88 (1Н, с, -С(=O)-NH-C(=O)-); 10,62 (1Н, с, -С(=O)-NH-С(СН₃)=).

ИК-спектр (γ, см^-1): 3440 (NH), 3068, 2930 (СН), 2360, 1920 ((CH₃)₂-NH⁺), 1710, 1684 (С=O, С=С), 1616, 1592 (C=N, C=C), 1500, 1480 (С=С), 1340, 1150 (-SO₂-), 1230, 1210, 1032 (SO₃ ^-).

Примеры рецептур фармацевтических композиций

Капсулы

Активное вещество - соединение формулы (I) в количестве 100 мг, 200 мг. Получают фасованием ручным способом в капсулы №1 и №0 с помощью капсульниц с запорным устройством. Состав: соединение формулы (I) - 100 мг или 200 мг без наполнителя и консервантов. Желатиновые капсулы состоят: хинолин эпу - 0,05%, титана диоксид - 1%, желатин - до 100%. Входящие в состав капсул вещества разрешены к медицинскому применению в России.

Таблетки

Активной вещество - соединение формулы (I) в количестве 100 мг, 200 мг - массовая часть 40%.

Целевые добавки (лактоза, аэросил, стеарат кальция) - массовая часть 60%.

Смешивают основные и вспомогательные вещества в соотношении, указанном в таблице 6 (расчет на массу таблетки).

Таблица 6
Масса таблетки (М_т), г	Массовый состав, %
0,250	0,500
Соединение формулы (I) - 0,1	Соединение формулы (I) - 0,2	40
Лактоза - 0,144	Лактоза - 0,288	57,6
Аэросил - 0,004	Аэросил - 0,008	1,6
Стеарат Са - 0,002	Стеарат Са - 0,004	0,8

Прессование таблеток осуществляют на прессе РТМ-12. На таблетки наносят покрытие на основе ацетилфталилцеллюлозы (АФЦ) на аппарате "Strea-1". Состав покрытия (массовой части): ацетон - 56,4; этиловый спирт 96% - 37,6; касторовое масло - 1,0; АФЦ - 5,0; тропеалин добавляют до светло-коричневой окраски раствора. Расход покрытия: количество покрытия (мл) = 50% от массы таблетки (г).

Инъекции

Соединение формулы (I) для инъекции представляет собой рассыпку порошка, включающего активное вещество, его фармацевтические приемлемые соли в дозировках 100-400 мг.

Таблица 7
Составляющие	Количество, мл
1	2	3
соединение формулы (I)	100 мг	200 мг	400 мг
Растворитель	бидистиллированная вода	5	-	-
Растворитель	новакаин 0,5%	-	5	-
новакаин 0,25%	-	-	5

1. 4,4'-Сульфонилбис-(N,N'-диметиламмониометиленанилин)-хлорид, 6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-сульфонат формулы (I)

2. Сульфонат формулы (I) по п.1, проявляющий антибактериальную, антимикобактериальную и иммунотропную активности.

3. Фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальной, антимикобактериальной и иммунотропной активностью, включающая активное вещество и целевые добавки, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит 4,4'-сульфонилбис-(N,N'-диметиламмониометиленанилин)-хлорид, 6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-сульфонат формулы (I) по п.1 в эффективном количестве.

Антивирусные производные пиримидиндиона, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе // 2203891

Изобретение относится к группе новых индивидуальных соединений общей формулы I где R обозначает циклопропил, циклобутил, циклогексил, фенил, незамещенный или моно- ди- или тризамещенный группой, выбранной из гидрокси, С1-С4 алкила, С1-С4 алкокси, галогена, трифторметила, цианогруппы и аминогруппы; 1-или 2-нафтил, 9-антраценил; 2-антрахинонил, пиризил, незамещенный или замещенный группой, выбранной из 1-C4 алкила, С1-С4 алкокси, цианогруппы и галогена; 2-, 3- или 4-хинолинил, оксиранил, 1-бензотриазолил, 2-бензоксазолил, фуранил, замещенный С1-С4 алкоксикарбонилом; С1-С4 алкилкарбонил или бензоил; R1 обозначает галоген или С1-С4 алкил, R2 и R3 независимо обозначают водород или С1-С4 алкил; Х обозначает атом кислорода и Y обозначает атом кислорода, атом серы или карбонил, или их фармацевтически приемлемым солям, способу их получения и фармацевтической композиции, обладающей антивирусной активностью, содержащей антивирусно-эффективное количество соединения общей формулы I.

Производные пиримидинилоксиалканамидов и фунгициды для сельского хозяйства или садоводства // 2194040

Изобретение относится к новым производным пиримидинилоксиалканамидов общей формулы I и фунгицидам для сельского хозяйства или садоводства на их основе. .

Производные карбоновых кислот // 2180335

Изобретение относится к новым производным карбоновой кислоты общей формулы I, содержащим гетероциклические кольца. .

Способ получения несимметричного 4,6-бис(арилокси) пиримидина, промежуточное соединение // 2180334

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения несимметричного 4,6-бис(арилокси)пиримидина формулы I, которые находят применение в сельском хозяйстве в качестве пестицидов, и к новому промежуточному соединению формулы II для его получения.

Производные фенилсульфонилмочевины и их соли, производные сольфонамида в качестве исходных соединений для их получения, гербицидное средство и способ борьбы с сорной растительностью // 2158732

Изобретение относится к новым производным сульфонилмочевины формулы I, где R1 - группа CO-Q-R5; R2 - водород, алкил с 1-4 атомами углерода, алкоксил с 1-4 атомами углерода; R3 - алкилсульфонил с 1-4 атомами углерода, моноалкиламиносульфонил с 1-4 атомами углерода или диалкиламиносульфонил с 1-4 атомами углерода в каждой алкильной части, алкилкарбонил с 1-6 атомами углерода в алкильной части, при этом алкильные части могут одно- или многократно замещены галогеном, алкоксигруппой с 1-4 атомами углерода, фенилкарбонил, фенилсульфонил, фенильный остаток которого может быть замещен алкилом с 1 -4 атомами углерода, формил, группа формулы -CO-CO-R1, где R1 означает алкоксил с 1-4 атомами углерода, циклоалкилкарбонил с 3-6 атомами углерода в циклоалкильной части, группа формулы причем, если группа -CH2-NR2R3 находится в пара-положении по отношению к группе SO2 остатка сульфонилмочевины, то R3 не означает незамещенный алкилкарбонил с 1-6 атомами углерода в алкильной части, R2 и R3 вместе означают группу формулы (-СН2)mВ- или -B1-(CH2)m1-B-, где В и В1 независимо друг от друга означают сульфонил или карбонил, m = 3,4, a m1 = 2,3, W - атом кислорода или серы, Q - атом кислорода или группа -NR9-, Т - атом кислорода или серы, R4 - водород или метил, R5 - водород, алкил с 1-4 атомами углерода, R6 - алкил с 1-4 атомами углерода, R7 и R8 независимо друг от друга - водород или алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или многократно замещенный галогеном, R9 - алкил с 1-4 атомами углерода, А - группа формулы, указанной ниже, где Z - СН= или -N=, один из радикалов Х и Y означает водород, галоген, алкил или алкоксил с 1-3 атомами углерода, незамещенные или замещенные атомами галогена, а другой радикал Х или Y означает водород, алкил или алкоксил с 1-3 атомами углерода, незамещенные или замещенные атомами галогена, моно- или диалкиламино с 1-3 атомами углерода в каждой алкильной группе, или их соли.

Производные пиримидина // 2155755

Изобретение относится к новым производным пиримидина, которые проявляют пестицидную активность, в частности фунгицидную и инсекто-акарицидную активность. .

Производные 3-галоген-3-гетарилкарбоновой кислоты, гербицидное средство // 2146255

Производные 3-(гет)арилкарбоновой кислоты, гербицидный препарат и средство для подавления роста // 2140413

Новые противовирусные гомокарбоциклические нуклеозидные производные замещенных пиримидиндионов, способ их получения и композиция, содержащая их в качестве активных ингредиентов // 2138487

Изобретение относится к новому соединению общей формулы (I), его фармацевтически приемлемым солям и способу получения таких производных, а также фармацевтической композиции, обладающей противовирусной активностью, содержащей такие производные в качестве активных ингредиентов.

Способ получения солей сульфонилбензоилгуанидиния // 2258699

Изобретение относится к способу получения кислотно-аддитивных солей соединений формулы (I), в которой R1, R2 и R3 представляют собой алкил, имеющий от 1 до 12 атомов углерода.

Тиолсульфоновые соединения в качестве ингибитора матриксной металлопротеазы и способы лечения // 2221781

Изобретение относится к тиолсульфоновым соединениям общей формулы Iа, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов матриксных металлопротеаз-13 (ММП-13). .

Способы получения (s)-оксазолидинонов, (s)-вторичный спирт, соединение, способ получения спирта // 2205822

Производные алкенил-бензоилгуанидина, способ их получения и фармацевтическая композиция // 2172733

Способ асимметричного получения флорфеникола, способ региоизбирательного открытия хирального эпоксида и способ получения его r, s-изомера // 2126383

Изобретение относится к способу асимметричного получения флорфеникола формулы I, который состоит из следующих стадий: 1) стадии региоизбирательного открытия хирального эпоксида формулы II путем последовательной обработки сильным основанием, кислотой Льюиса и дихлорацетонитрилом с получением оксазолина формулы (III); II) стадию избирательной инверсии/изомеризации полученного оксазолина формулы (III) путем последовательной обработки третичным амином и низшим алкилсульфонилхлоридом, водной кислотой и гидроксидом щелочного металла с получением оксазолина формулы (IV); III) стадию обработки оксазолина формулы IV агентом фторирования с последующим гидролизом кислотой.

Многоядерные бисазиды // 2067572

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы I Z=-SO2-, -X--Y--X- Х=O,S Y=0, S, SO2; CO, которые могут использоваться в качестве светочувствительной компоненты фоторезистов.

Производные бензонитрила, или их рацематы, или фармацевтически приемлемые соли, обладающие антиаритмическим действием, и состав для лечения сердечной аритмии // 2024503

Изобретение относится к новым производным бензонитрила формулы I где n = 1-2 Y - группа -(CH2)m -, где: m = 0-1, или СНОН, Z - водород или насыщенный неразветвленный алкил с 1-3 атомами углерода; А - группа -- (CH2)q - Rc или - (CH2)q - Rc где Ra, Ra' и Ra'' - каждый независимо друг от друга неразветвленный оксиалкил или алкил с 1-5 атомами углерода Rc - насыщенный неразветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, который может быть замещен атомами фтора; Р = 1-2 q = 2-5 из рацематов или фармацевтически приемлемых солей, которые обладают антиаритмическим действием, и составам, включающим соединения I, для лечения сердечной аритмии.

Производные амида акриловой кислоты или их соли с органическим или неорганическим основанием, обладающие цитопротекторной и противоязвенной активностью, и состав, обладающий цитопротекторной и противоязвенной активностью // 2021259

Способ получения полициклических ароматических производных алканола или его моноалкилового с @ -с @ простого эфира, или его соли кислоты // 1466648

4-диметиламино-4-дифторметилсульфонилбензилиденацетофенон в качестве люминофора желтого свечения для выявления липопротеидов в плазме крови // 1457386

6-алкил-5-(2-изоникотиноилсульфогидразоил)урацилгидрохлорид и фармацевтическая композиция на его основе // 2264396

Изобретение относится к новым 6-алкил-5-(2-изоникотиноилсульфогидразоил)урацил гидрохлоридам общей формулы (I), где R является алкилом с 1-4 атомами углерода, которые обладают антимикобактериальной и иммунотропной активностью и могут быть использованы в качестве иммуномодулятора и антимикобактериальных средств.