Способ лечения церебральной ишемии
Изобретение относится к области медицины, а именно к способу лечения церебральной ишемии на ее модели у млекопитающего. Способ включает введение млекопитающему эффективных количеств янтарнокислого бис[(2-гидроксиэтил)-N,N,N-триметиламиния]. Это позволяет предотвратить развитие неблагоприятных последствий церебральной ишемии и/или инсульта за счет предупреждения гибели нейронов мозга, уменьшения скорости патологического снижения энергетического метаболизма при ишемии, не вызывая побочных эффектов. 3 табл.
Изобретение относится к области медицины, а именно к способу лечения церебральной ишемии.
Инсульт является второй ведущей причиной смертности в мире. В России инсульт головного мозга стоит на втором месте среди причин смертности после инфаркта миокарда. Среди всех видов инсультов 80% составляют ишемические инсульты. Ишемический инсульт происходит в момент окклюзии церебральных сосудов, что препятствует току крови к частям головного мозга и возникновению церебральной ишемии.
Известным подходом к лечению инсульта является создание нейропротекторов, которые позволили бы защитить нервную ткань от поражения в условиях ишемии. В качестве нейропротекторов были предложены агенты, блокирующие отдельные реакции патологических каскадов, ведущих к гибели нейронов при ишемии. К таким агентам относятся антагонисты N-метил-D-аспартат (NMDA) рецептора (selfotel, dextrorphan), агонисты опиатов (nalmefen), блокаторы натриевых каналов (lubeluzole), агонисты гамма-аминомасляной кислоты (clomethiazole), блокаторы кальциевых каналов, антирадикальные агенты и антиоксиданты, моноклональные антитела, стабилизаторы мембран, факторы роста (основный фактор роста фибробластов). Все эти агенты не проявили положительного эффекта в клинических испытаниях. Cheng YD et al., NeuroRx 1: 36-45, 2004.
Таким образом, существует необходимость в безопасных и эффективных способах защиты нервной ткани от поражения в условиях церебральной ишемии.
Задачей изобретения является создание эффективного способа лечения церебральной ишемии без побочных эффектов и осложнений.
Патент РФ 2228174 раскрывает применение янтарнокислого бис[(2-гидроксиэтил)-N,N,N-триметиламиния] для лечения инсулиновой резистентности, сахарного диабета, гиперлипидемии и дислипидемии. Однако способность бис[(2-гидроксиэтил)-N,N,N-триметиламиния] защищать нейроны мозга от поражения в условиях церебральной ишемии не известна из уровня техники.
Нами обнаружено, что введение янтарнокислого бис[(2-гидроксиэтил)-N,N,N-триметиламиния] млекопитающим позволяет защищать нейроны мозга от поражения в условиях церебральной ишемии.
Сущность изобретения состоит в том, что в способе лечения церебральной ишемии на ее модели у млекопитающего млекопитающему вводят эффективные количества янтарнокислого бис[(2-гидроксиэтил)-N,N,N-триметиламиния].
Предпочтительно янтарнокислый бис[(2-гидроксиэтил)-N,N,N-триметиламиний] вводится в количестве 1-50 мг/кг веса тела млекопитающего. Предпочтительно млекопитающий, нуждающийся в лечении церебральной ишемии, - это человек.
В способе лечения церебральной ишемии янтарнокислый бис[(2-гидроксиэтил)-N,N,N-триметиламиний] может быть введен млекопитающему в различных дозированных формах, включая таблетки, капсулы, леденцы, порошки, распыляемые растворы, аэрозоли, водные растворы, эликсиры, сиропы и инъекции. Предпочтительно, в способе лечения церебральной ишемии янтарнокислый бис[(2-гидроксиэтил)-N,N,N-триметиламиний] вводят в виде инъекций.
Используя настоящее изобретение, через защиту нейронов мозга в условиях ишемии становится возможным предотвращать развитие неблагоприятных последствий церебральной ишемии и/или инсульта.
Следующий пример демонстрирует изобретение.
Пример 1.
Введение янтарнокислого бис[(2-гидроксиэтил)-N,N,N-триметиламиния] предупреждает гибель нейронов мозга у крыс с хронической ишемией мозга, вызванной перевязкой сонных артерий.
Эффект снижения гибели нейронов мозга при введении янтарнокислого бис[(2-гидроксиэтил)-N,N,N-триметиламиния] оценивали на модели крыс с хронической ишемией мозга, вызванной перевязкой сонных артерий. Характер и механизм повреждения нейронов мозга в этой модели соответствует наблюдаемой при ишемическом инсульте. Гибель нейронов мозга оценивали количественно методом ЯМР 1Н in vivo по снижению уровня нейронального маркера N-ацетиласпартата (NAA) в мозге. NAA является хорошо известным неинвазивным маркером целостности нейронов. NAA обнаруживается исключительно в нейронах. Снижение NAA или отношения NAA к креатину (относительный уровень NAA) строго коррелирует с потерей нейронов при их повреждении или дегенерации. Demougeot С et al. J Neurochem. 2004 90 (4): 776-83. Roitberg В et al. Neurol Res. 2003 25 (1): 68-78. Schuhmann MU et al. J Neurotrauma. 2003 20(8):725-43.
Перевязка сонных артерий была выполнена у крыс самцов Вистар за 3 часа до первой инъекции. Далее крысам в течение семи дней вводили и.п. инъекции физ. р-ра (контроль), 1 мг/кг или 50 мг/кг янтарнокислого бис[(2-гидроксиэтил)-N,N,N-триметиламиния]. На 15 день с момента перевязки, измеряли уровень NAA в мозге методом ЯМР 1Н in vivo. Данные представлены в таблице 1 в % как среднее ± стандартное отклонение (n=5) относительного уровня NAA в мозге. Уровень NAA в ложно-оперированных крысах без ишемии принят за 100% (100,0±13,7). Статистически значимые отличия результатов оценивали с помощью t-критерия Стьюдента.
Таблица 1
| Лечение | Уровень NAA в мозге, % |
| Физ. раствор (контроль) | 81,6±6,7 |
| Янтарнокислый бис[(2-гидроксиэтил)-N,N,N-триметиламиний], 1 мг/кг | 103,1±6,9* |
| Янтарнокислый бис[(2- | 99,7±7,1* |
| гидроксиэтил)-N,N,N-триметиламиний], 50 мг/кг | |
| *Достоверно отличается от контроля (р<0.05) |
Таким образом, введение янтарнокислого бис[(2-гидроксиэтил)-N,N,N-триметиламиния] в крыс с хронической церебральной ишемией достоверно предупреждает гибель нейронов мозга по сравнению с контролем и сохраняет количество нейронов на уровне здоровых крыс без ишемии.
С гибелью нейронов мозга при церебральной ишемии была связана потеря памяти и способности крыс к обучению, как это было показано далее в тесте пассивного избегания. Время задержки входа в шоковый отсек до шока и после шока (через 24 часа) характеризует обучаемость и память. Данные представлены в таблице 2 в сек как среднее ± стандартное отклонение (n=8) времени задержки. Уровень задержки в ложно-оперированных крысах без ишемии был 9,3±2,5 сек до шока и 104,2±22,9 сек 24 часа после шока. Статистически значимые отличия результатов оценивали с помощью t-критерия Стьюдента.
| Таблица 2 | ||
| Лечение | Время задержки, сек | |
| До шока | 24 часа после шока | |
| Физ. раствор (контроль) | 29,0±10,9 | 30,7±13,1 |
| Янтарнокислый бис[(2-гидроксиэтил)-N,N,N-триметиламиний], 1 мг/кг | 13,5±4,3* | 99,3±24,5* |
| Янтарнокислый бис[(2-гидроксиэтил)-N,N,N-триметиламиний], 50 мг/кг | 27,7±13,1 | 53,3±16,3* |
| *Достоверно отличается от контроля (р<0.05) |
Пример 2.
Предварительное введение янтарнокислого бис[(2-гидроксиэтил)-N,N,N-триметиламиния] уменьшает скорость патологического снижения энергетического метаболизма при острой тотальной церебральной ишемии, вызванной остановкой сердца.
Крысам вводили интаперитонеально в течение 7 дней янтарнокислый бис[(2-гидроксиэтил)-N,N,N-триметиламиний] (ЯТМА) в количестве 10 мг/кг или физ. раствор (контроль). Эффект прекондиционирования ЯТМА оценивали на 8-й день методом ЯМР 1Н in vivo по снижению скорости падения концентрации АТФ в головном мозге крыс в течение первых минут после остановки сердца. Данные представлены в таблице 3 как среднее значение уровня АТФ в % к исходному значению до остановки сердца в головном мозге крысы от времени.
| Таблица 3. | ||
| Время, мин | АТФ, % (n=8) | |
| Контроль | ЯТМА | |
| 3 | 74±26 | 76±20 |
| 4 | 44±27 | 65±16* |
| 5 | 35±22 | 63±21* |
| 6 | 30±15 | 54±23* |
| *Достоверно отличается от контроля (р<0.05). |
Таким образом, введение янтарнокислого бис[(2-гидроксиэтил)-N,N,N-триметиламиния] достоверно уменьшает скорость патологического снижения энергетического метаболизма при острой тотальной церебральной ишемии.
Способ лечения церебральной ишемии на ее модели у млекопитающего, отличающийся тем, что ему вводят эффективные количества янтарнокислого бис[(2-гидроксиэтил)-N,N,N-триметиламиния].
