Композиция, обладающая гепатопротекторной активностью и нормализующая обменные процессы

Предлагаемое изобретение относится к области фармацевтики и касается создания фармацевтической композиции на основе фосфолипида, обладающей гепатопротекторной активностью и нормализующей обменные процессы, и может быть использовано при изготовлении лекарственного средства в виде таблеток, гранул, пеллет, капсул, растворов для инъекций, сиропа, суспензий. Изобретение заключается в том, что композиция содержит фосфолипид как растительного, так и животного происхождения, незаменимую аминокислоту кислоту, в частности метионин или треонин, и наполнитель, при суммарном содержании фосфолипида и аминокислоты 15-80% и их массовом соотношении 2:1. Изобретение обеспечивает создание эффективной фармацевтической композиции, обладающей выраженной гепатопротеторной активностью и позволяющей нормализовать жировой, белковый и углеводный обмен. 11 з.п. ф-лы, 26 табл.

 

Предлагаемое изобретение относится к области медицины и касается создания фармацевтической композиции на основе фосфолипида, обладающей гепатопротекторной активностью и нормализующей обменные процессы, и может быть использовано при изготовлении лекарственного средства в виде таблеток, гранул, пеллет, капсул, растворов для инъекций, сиропа, суспензий.

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, за последние 20 лет во всем мире наметилась отчетливая тенденция к росту числа заболеваний печени. Только в странах СНГ ежегодно регистрируется от 500 тысяч до 1 миллиона человек, страдающих той или иной печеночной патологией. В связи с этим важной является проблема поиска новых высокоэффективных и в тоже время безопасных средств гепатопротекторного действия.

Среди них наиболее перспективными являются средства природного происхождения, например фосфолипиды.

Известен препарат «Эссенциале® Н» [«Лекарственные препараты в России», справочник Видаль, изд.8. - М.: АстраФармСервис, 2002 г., стр.Б-733], содержащий эссенциальные фосфолипиды. Препарат выпускается в виде капсул и инъекций, при его применении улучшается функция печени и ферментная активность клеток печени.

Однако он не нормализует обменные процессы в организме в достаточной степени.

Известен препарат «Эссливер® Форте» [«Лекарственные препараты в России», справочник Видаль, изд.8. - М.: АстраФармСервис, 2002 г., стр.Б-733], содержащий эссенциальные фосфолипиды и витамины.

Однако витамины могут привести к ухудшению переносимости эссенциальных фосфолипидов, что снижает эффективность препарата.

Наиболее близкой к заявляемой композиции по технической сущности и достигаемому результату является фармацевтическая композиция, защищенная патентом РФ №2133122 [«Композиция, обладающая свойствами репарировать биологические мембраны», кл. А 61 К 31/685, А 61 К 35/78, опубл. 20.07.1999, патентообладатель: НИИ биомедицинской химии РАМН], которая выбрана в качестве прототипа для обоих независимых пунктов формулы.

Известная композиция содержит фосфолипиды, глицирризиновую кислоту или ее соли и вспомогательные вещества при суммарном содержании фосфолипидов и глицирризиновой кислоты или ее соли 2-80 мас.% и массовом соотношении фосфолипидов и глицирризиновой кислоты или ее соли не более 4:1.

Фармацевтическая композиция, описанная в патенте, обладает гепатопротекторной активностью и нормализует жировой обмен, поэтому применяется для лечения и профилактики острых и хронических заболеваний печени, восстановлении функции печени при интоксикации.

Однако данное средство обладает недостаточной гепатопротекторной активностью и, как следствие, оказывает влияние на нормализацию лишь жирового обмена, не влияя при этом на белковый и углеводный обмен в организме.

Задача, решаемая предлагаемым изобретением, - создание эффективной фармацевтической композиции на основе фосфолипида, обладающей выраженной гепатопротекторной активностью и позволяющей нормализовать жировой, белковый и углеводный обмены, а также расширяющей арсенал лекарственных средств для лечения заболеваний печени, в виде различных лекарственных форм.

Технический результат от использования предлагаемого изобретения заключается в повышении терапевтической эффективности лекарственного средства за счет повышения его гепатопротекторной активности и способности к нормализации как жирового, так и белкового и углеводного обмена в организме.

Указанный технический результат достигается предлагаемой фармацевтической композицией, обладающей гепатопротекторной активностью и нормализующей обменные процессы и содержащей фосфолипид как растительного, так и животного происхождения, незаменимую аминокислоту и наполнитель, при суммарном содержании фосфолипида и аминокислоты 15-80 мас.% и их массовом соотношении 2:1, наполнитель - остальное.

Предпочтительно, что в качестве незаменимой аминокислоты фармацевтическая композиция содержит α-амино-γ-метилтиомасляную кислоту (метионин) или α-амино-β-оксимасляную кислоту (треонин).

Предпочтительно, что в качестве фосфолипида фармацевтическая композиция содержит фосфолипид растительного происхождения, полученный, например, из соевых бобов.

Предпочтительно, что в качестве фосфолипида фармацевтическая композиция содержит фосфолипид животного происхождения, полученный, например, из яичного желтка.

Предпочтительно, что в качестве фосфолипида растительного или животного происхождения фармацевтическая композиция содержит фосфолипид с содержанием фосфатидилхолина 73-79 мас.%.

Предпочтительно, что предлагаемая композиция может быть выполнена в виде таблетки, гранулы, или пеллеты.

Предпочтительно, что таблетки, или гранулы, или пеллеты могут быть покрыты оболочкой на основе полимера.

Предпочтительно, что некоторое количество пеллет или гранул может быть помещено в фармацевтически приемлемую капсулу для перорального введения.

Предпочтительно, что капсула может быть заполнена пеллетами или гранулами в таком количестве, что содержание в них действующего вещества эквивалентно терапевтической дозе.

Предпочтительно, что в качестве наполнителя фармацевтическая композиция содержит растительное масло, например соевое.

Предпочтительно, что фармацевтическая композиция, содержащая в качестве наполнителя растительное масло, может быть помещена в капсулу для перорального введения в таком количестве, что содержание в ней действующих веществ эквивалентно терапевтической дозе.

Предпочтительно, что предлагаемая композиция может быть выполнена в виде раствора для инъекций, сиропа, суспензии.

Введение в предлагаемую фармацевтическую композицию одновременно фосфолипида и незаменимой аминокислоты при суммарном содержании фосфолипида и аминокислоты 15-80% и их массовом соотношении 2:1 позволяет получить композицию, обладающую выраженной гепатопротекторной активностью и позволяющей одновременно стабилизировать как жировой, так и белковый и углеводный обмен в организме.

Фармакологическое действие незаменимых аминокислот основывается на их роли в обменных процессах организма, в частности белковом обмене.

Фосфолипид, являясь одним из основных компонентов клеточных мембран, обладает гепатопротективной активностью. Это связано с его функцией по поддержанию и восстановлению нормального состава клеточных мембран.

Выраженная гепатопротекторная активность предлагаемой композиции обеспечена достижением синергического эффекта, который обусловлен тем, что незаменимая аминокислота, в частности метионин и треонин, продуцирует синтез эндогенного холина в организме, который в свою очередь участвует как в биосинтезе эндогенных фосфолипидов, так и в повышении эффективности в поддержании и восстановлении нормального состава клеточных мембран печени вводимыми экзогенными фосфолипидами.

Наряду с тем, что аминокислота нормализует белковый обмен, нормализация функции печени влечет за собой дополнительную стабилизацию белкового обмена, а также стабилизацию жирового обмена за счет выработки желчи и стабилизацию углеводного обмена за счет регулирования общей концентрации глюкозы в крови.

Соотношение компонентов в предлагаемой композиции подобрано экспериментальным путем и является оптимальным, что позволяет получить технический результат, соответствующий поставленной задаче.

Фармацевтически приемлемый наполнитель для получения таблеток, или гранул, или пеллет может состоять, например, из крахмала, талька, стеарата кальция, лактозы, поливинилпирролидона.

Фармацевтически приемлемый наполнитель для получения инъекционных растворов может состоять, например, из воды и поливинилпирролидона.

Фармацевтически приемлемый наполнитель для получения сиропа может состоять, например, из углевода, загустителя и фруктового пищевого экстракта.

В качестве углевода могут быть использованы, например, сахар или сахарозаменители, пригодные для диабетиков.

В качестве сахарозаменителя может быть использован, например, сорбит.

В качестве загустителя может быть использован, например, альгинат натрия.

В качестве фруктового пищевого экстракта может быть использован, например, экстракт из плодов яблок.

Фармацевтически приемлемый наполнитель для получения суспензии может состоять, например, из воды, консерванта и фруктового пищевого экстракта

В качестве консерванта может быть использован, например, метабисульфит натрия.

Способ получения предлагаемой композиции в виде таблеток. Расчетное количество фосфолипида и аминокислоты, при суммарном содержании 15-80 мас.% и их массовом соотношении 2:1, смешивают, добавляют до 100 мас.% фармацевтически приемлемый наполнитель для получения таблеточной массы, содержащий, например, крахмал, тальк, стеарат кальция, лактозу, поливинилпирролидон, и перемешивают. Из полученной массы формуют ядра в виде таблеток. На ядра таблеток может быть нанесена оболочка, составляющая 5-10 мас.% от массы ядра.

Способ получения предлагаемой композиции в виде гранул или пеллет.

Расчетное количество фосфолипида и аминокислоты при суммарном содержании 15-80 мас.% и их массовом соотношении 2:1, смешивают, добавляют до 100 мас.% фармацевтически приемлемый наполнитель, содержащий, например, крахмал, тальк, стеарат кальция, лактозу, и полученную смесь увлажняют, например, поливинилпирролидоном. Из полученной массы получают пеллеты или гранулы, полученные ядра калибруют и высушивают. На ядра пеллет или гранул может быть нанесена оболочка, например, на основе полимера, составляющая 12-20 мас.% от массы ядра пеллет и 30-45 мас.% от массы ядра гранул. Полученные пеллеты или гранулы могут быть помещены в желудочно-растворимые капсулы, например выполненные из желатина, в таком количестве, что содержание в них действующих веществ эквивалентно терапевтической дозе.

Способ получения предлагаемой композиции в виде смеси для капсулирования.

Расчетное количество подготовленных порошков фосфолипида и аминокислоты при суммарном содержании 15-80 мас.% и их массовом соотношении 2:1 смешивают, добавляют до 100 мас.% фармацевтически приемлемый наполнитель, например соевое масло, и перемешивают. Полученную смесь помещают в желудочно-растворимые капсулы, например выполненные из желатина, в таком количестве, что содержание в ней действующих веществ эквивалентно терапевтической дозе.

Способ получения предлагаемой композиции в виде раствора для инъекций.

Расчетное количество порошков фосфолипида и аминокислоты при суммарном содержании 15-80 мас.% и их массовом соотношении 2:1 смешивают, добавляют до 100 мас.% фармацевтически приемлемый наполнитель, состоящий, например, из воды и поливинилпирролидона, и перемешивают. Полученный раствор фильтруют, фасуют в ампулы и стерилизуют.

Способ получения предлагаемой композиции в виде сиропа. К расчетному количеству порошков фосфолипида и аминокислоты при суммарном содержании 15-80 мас.% и их массовом соотношении 2:1 добавляют до 100 мас.% предварительно приготовленной фармацевтически приемлемый наполнитель, состоящий, например, из сахарного сиропа, загустителя и фруктовой пищевой добавки. Полученную смесь перемешивают и фасуют во флаконы.

Способ получения предлагаемой композиции в виде суспензии.

Расчетное количество порошков фосфолипида и аминокислоты при суммарном содержании 15-80 мас.% и их массовом соотношении 2:1 смешивают, добавляют до 100 мас.% фармацевтически приемлемый наполнитель, состоящий, например, из воды, метабисульфита натрия, фруктовой пищевой добавки, перемешивают и фасуют во флаконы.

В описанных способах получения предлагаемой композиции в качестве фосфолипида использован фосфолипид, соответствующий требованиям USP; в качестве аминокислоты - α-амино-γ-метилтиомасляная кислота (метионин), соответствующая требованиям ФС 42-2787-99, и α-амино-β-оксимасляная кислота (треонин), соответствующая требованиям USP27-NF22.

Ниже приведены конкретные примеры изготовления предлагаемой композиции в виде таблеток.

Пример 1.

10,0 г (10%) фосфолипида из сои и 5,0 г (5%) метионина смешивают, добавляют 26,8 г (26,8%) крахмала, 1,0 г (1%) талька, 0,5 г (0,5%) стеарата кальция, 53,7 г (53,7%) лактозы и 3,0 г (3%) поливинилпирролидона. В результате получают таблетку с суммарным содержанием фосфолипида и метионина 15% при их массовом соотношение 2:1.

Пример 2.

53,3 г (53,3%) фосфолипида из сои и 26,7 г (26,7%) метионина смешивают, добавляют 5,2 г (5,2%) крахмала, 1,0 г (1%) талька, 0,5 г (0,5%) стеарата кальция, 10,3 г (10,3%) лактозы и 3,0 г (3%) поливинилпирролидона. Полученную смесь таблетируют. В результате получают таблетку с суммарным содержанием фосфолипида и метионина 80% при их массовом соотношение 2:1.

Пример 3.

Осуществляют, как пример 1, только в качестве фосфолипида композиция содержит фосфолипид из яичного желтка.

Пример 4.

Осуществляют, как пример 2, только в качестве фосфолипида композиция содержит фосфолипид из яичного желтка.

Пример 5.

Осуществляют, как пример 1, только в качестве аминокислоты композиция содержит треонин.

Пример 6.

Осуществляют, как пример 2, только в качестве аминокислоты композиция содержит треонин.

Пример 7.

Осуществляют, как пример 3, только в качестве аминокислоты композиция содержит треонин.

Пример 8.

Осуществляют, как пример 4, только в качестве аминокислоты композиция содержит треонин.

Пример 9.

Осуществляется, как пример 1, только таблетку массой 1 г покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,05 г (5%) от массы ядра.

Пример 10.

Осуществляется, как пример 1, только таблетку массой 1 г покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,1 г (10%) от массы ядра.

Пример 11.

Осуществляется, как пример 2, только таблетку массой 1 г покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,05 г (5%) от массы ядра.

Пример 12.

Осуществляется, как пример 2, только таблетку массой 1 г покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,1 г (10%) от массы ядра.

Пример 13.

Осуществляется, как пример 3, только таблетку массой 1 г покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,05 г (5%) от массы ядра.

Пример 14.

Осуществляется, как пример 3, только таблетку массой 1 г покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,1 г (10%) от массы ядра.

Пример 15.

Осуществляется, как пример 4, только таблетку массой 1 г покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,05 г (5%) от массы ядра.

Пример 16.

Осуществляется, как пример 4, только таблетку массой 1 г покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,1 г (10%) от массы ядра.

Пример 17.

Осуществляется, как пример 5, только таблетку массой 1 г покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,05 г (5%) от массы ядра.

Пример 18.

Осуществляется, как пример 5, только таблетку массой 1 г покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,1 г (10%) от массы ядра.

Пример 19.

Осуществляется, как пример 6, только таблетку массой 1 г покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,05 г (5%) от массы ядра.

Пример 20.

Осуществляется, как пример 6, только таблетку массой 1 г покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,1 г (10%) от массы ядра.

Пример 21.

Осуществляется, как пример 7, только таблетку массой 1 г покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,05 г (5%) от массы ядра.

Пример 22.

Осуществляется, как пример 7, только таблетку массой 1 г покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,1 г (10%) от массы ядра.

Пример 23.

Осуществляется, как пример 8, только таблетку массой 1 г покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,05 г (5%) от массы ядра.

Пример 24.

Осуществляется, как пример 8, только таблетку массой 1 г покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,1 г (10%) от массы ядра.

Ниже приведены конкретные примеры изготовления предлагаемой композиции в виде гранул и пеллет.

Пример 25.

10,0 г (10%) фосфолипида из сои и 5,0 г (5%) метионина смешивают, добавляют 26,8 г (26,8%) крахмала, 1,0 г (1%) талька, 0,5 г (0,5%) стеарата кальция и 53,7 г (53,7%) лактозы. Полученную смесь увлажняют 3,0 г (3%) поливинилпирролидона. Из полученной массы полученной массы получают пеллеты или гранулы, которые калибруют и высушивают. В результате получают гранулы или пеллеты с суммарным содержанием фосфолипида и метионина 15% при их массовом соотношение 2:1.

Пример 26.

53,3 г (53,3%) фосфолипида из сои и 26,7 г (26,7%) метионина смешивают, добавляют 5,2 г (5,2%) крахмала, 1,0 г (1%) талька, 0,5 г (0,5%) стеарата кальция, 10,3 г (10,3%) лактозы. Полученную смесь увлажняют 3,0 г (3%) поливинилпирролидона. Из полученной массы полученной массы получают пеллеты или гранулы, которые калибруют и высушивают. В результате получают таблетку с суммарным содержанием фосфолипида и метионина 80% при их массовом соотношение 2:1.

Пример 27.

Осуществляют, как пример 25, только в качестве фосфолипида композиция содержит фосфолипид из яичного желтка.

Пример 28.

Осуществляют, как пример 26, только в качестве фосфолипида композиция содержит фосфолипид из яичного желтка.

Пример 29.

Осуществляют, как пример 25, только в качестве аминокислоты композиция содержит треонин.

Пример 30.

Осуществляют, как пример 26, только в качестве аминокислоты композиция содержит треонин.

Пример 31.

Осуществляют, как пример 27, только в качестве аминокислоты композиция содержит треонин.

Пример 32.

Осуществляют, как пример 28, только в качестве аминокислоты композиция содержит треонин.

Пример 33.

Осуществляется, как пример 25, только гранулу массой 0,75 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,225 г (30%) от массы ядра.

Пример 34.

Осуществляется, как пример 25, только гранулу массой 0,75 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,338 г (45%) от массы ядра.

Пример 35.

Осуществляется, как пример 26, только гранулу массой 0,75 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,225 г (30%) от массы ядра.

Пример 36.

Осуществляется, как пример 26, только гранулу массой 0,75 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,338 г (45%) от массы ядра.

Пример 37.

Осуществляется, как пример 27, только гранулу массой 0,75 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,225 г (30%) от массы ядра.

Пример 38.

Осуществляется, как пример 27, только гранулу массой 0,75 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,338 г (45%) от массы ядра.

Пример 39.

Осуществляется, как пример 28, только гранулу массой 0,75 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,225 г (30%) от массы ядра.

Пример 40.

Осуществляется, как пример 28, только гранулу массой 0,75 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,338 г (45%) от массы ядра.

Пример 41.

Осуществляется, как пример 29, только гранулу массой 0,75 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,225 г (30%) от массы ядра.

Пример 42.

Осуществляется, как пример 29, только гранулу массой 0,75 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,338 г (45%) от массы ядра.

Пример 43.

Осуществляется, как пример 30, только гранулу массой 0,75 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,225 г (30%) от массы ядра.

Пример 44.

Осуществляется, как пример 30, только гранулу массой 0,75 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,338 г (45%) от массы ядра.

Пример 45.

Осуществляется, как пример 31, только гранулу массой 0,75 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,225 г (30%) от массы ядра.

Пример 46.

Осуществляется, как пример 31, только гранулу массой 0,75 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,338 г (45%) от массы ядра.

Пример 47.

Осуществляется, как пример 32, только гранулу массой 0,75 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,225 г (30%) от массы ядра.

Пример 48.

Осуществляется, как пример 32, только гранулу массой 0,75 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,338 г (45%) от массы ядра.

Пример 49.

Осуществляется, как пример 25, только пеллету массой 1,5 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,18 г (12%) от массы ядра.

Пример 50.

Осуществляется, как пример 25, только пеллету массой 1,5 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,3 г (20%) от массы ядра.

Пример 51.

Осуществляется, как пример 26, только пеллету массой 1,5 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,18 г (12%) от массы ядра.

Пример 52.

Осуществляется, как пример 26, только пеллету массой 1,5 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,3 г (20%) от массы ядра.

Пример 53.

Осуществляется, как пример 27, только пеллету массой 1,5 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,18 г (12%) от массы ядра.

Пример 54.

Осуществляется, как пример 27, только пеллету массой 1,5 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,3 г (20%) от массы ядра.

Пример 55.

Осуществляется, как пример 28, только пеллету массой 1,5 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,18 г (12%) от массы ядра.

Пример 56.

Осуществляется, как пример 28, только пеллету массой 1,5 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,3 г (20%) от массы ядра.

Пример 57.

Осуществляется, как пример 29, только пеллету массой 1,5 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,18 г (12%) от массы ядра.

Пример 58.

Осуществляется, как пример 29, только пеллету массой 1,5 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,3 г (20%) от массы ядра.

Пример 59.

Осуществляется, как пример 30, только пеллету массой 1,5 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,18 г (12%) от массы ядра.

Пример 60.

Осуществляется, как пример 30, только пеллету массой 1,5 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,3 г (20%) от массы ядра.

Пример 61.

Осуществляется, как пример 31, только пеллету массой 1,5 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,18 г (12%) от массы ядра.

Пример 62.

Осуществляется, как пример 31, только пеллету массой 1,5 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,3 г (20%) от массы ядра.

Пример 63.

Осуществляется, как пример 32, только пеллету массой 1,5 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,18 г (12%) от массы ядра.

Пример 64.

Осуществляется, как пример 32, только пеллету массой 1,5 мм покрывают полимерной оболочкой. При этом масса оболочки составляет 0,3 г (20%) от массы ядра.

Примеры изготовления предлагаемой композиции для капсулирования.

Пример 65.

10,0 г (10%) фосфолипида из сои и 5,0 г (5%) метионина перемешивают с 85,0 г (85%) масла соевого. В результате получают смесь с суммарным содержанием фосфолипида и метионина 15% при их массовом соотношение 2:1. Смесь капсулируют.

Пример 66.

53,3 г (53,3%) фосфолипида из сои, 26,7 г (26,7%) метионина, перемешивают с 20,0 г (20%) масла соевого. В результате получают смесь с суммарным содержанием фосфолипида и метионина 80% при их массовом соотношение 2:1. Смесь капсулируют.

Пример 67.

Осуществляют, как пример 65, только в качестве фосфолипида композиция содержит фосфолипид из яичного желтка.

Пример 68.

Осуществляют, как пример 66, только в качестве фосфолипида композиция содержит фосфолипид из яичного желтка.

Пример 69.

Осуществляют, как пример 65, только в качестве аминокислоты композиция содержит треонин.

Пример 70.

Осуществляют, как пример 66, только в качестве аминокислоты композиция содержит треонин.

Пример 71.

Осуществляют, как пример 67, только в качестве аминокислоты композиция содержит треонин.

Пример 72.

Осуществляют, как пример 68, только в качестве аминокислоты композиция содержит треонин.

Примеры изготовления предлагаемой композиции в виде раствора для инъекций.

Пример 73.

Берут 10,0 г (10%) фосфолипида из сои, 5,0 г (5%) метионина, 3 г (3%) поливинилпирролидона и 72,0 г (72%) воды для инъекций. При этом получают раствор с суммарным содержанием фосфолипида и метионина 15% при их массовом соотношение 2:1.

Пример 74.

Берут 53,3 г (53,3%) фосфолипида из сои, 26,7 г (26,7%) метионина, 3 г (3%) поливинилпирролидона и 17,0 г (17%) воды для инъекций. При этом получают раствор с суммарным содержанием фосфолипида и метионина 80% при их массовом соотношение 2:1.

Пример 75.

Осуществляют, как пример 73, только в качестве фосфолипида композиция содержит фосфолипид из яичного желтка.

Пример 76.

Осуществляют, как пример 74, только в качестве фосфолипида композиция содержит фосфолипид из яичного желтка.

Пример 77.

Осуществляют, как пример 73, только в качестве аминокислоты композиция содержит треонин.

Пример 78.

Осуществляют, как пример 74, только в качестве аминокислоты композиция содержит треонин.

Пример 79.

Осуществляют, как пример 75, только в качестве аминокислоты композиция содержит треонин.

Пример 80.

Осуществляют, как пример 76, только в качестве аминокислоты композиция содержит треонин.

Примеры изготовления предлагаемой композиции в виде сиропа.

Пример 81.

Берут 10,0 г (10%) фосфолипида из сои, 5,0 г (5%) метионина, 1,0 г (1%) фруктовой пищевой добавки, 71,4 г (71,4%) сахарного сиропа и 12,6 г (12,6%) альгината натрия. Полученную смесь перемешивают и фасуют. При этом получают сироп с суммарным содержанием фосфолипида и метионина 15% при их массовом соотношение 2:1.

Пример 82.

Берут 53,3 г (53,3%) фосфолипида из сои, 26,7 г (26,7%) метионина, 1,0 г (1%) фруктовой пищевой добавки, 16,15 г (16,15%) сахарного сиропа и 2,85 г (2,85%) альгината натрия. Полученную смесь перемешивают и фасуют. При этом получают сироп с суммарным содержанием фосфолипида и метионина 80% при их массовом соотношение 2:1.

Пример 83.

Осуществляют, как пример 81, только в качестве фосфолипида композиция содержит фосфолипид из яичного желтка.

Пример 84.

Осуществляют, как пример 82, только в качестве фосфолипида композиция содержит фосфолипид из яичного желтка.

Пример 85.

Осуществляют, как пример 81, только в качестве аминокислоты композиция содержит треонин.

Пример 86.

Осуществляют, как пример 82, только в качестве аминокислоты композиция содержит треонин.

Пример 87.

Осуществляют, как пример 83, только в качестве аминокислоты композиция содержит треонин.

Пример 88.

Осуществляют, как пример 84, только в качестве аминокислоты композиция содержит треонин.

Пример 89.

Осуществляют, как пример 81, только в качестве углевода композиция содержит сироп сорбита.

Пример 90.

Осуществляют, как пример 82, только в качестве углевода композиция содержит сироп сорбита.

Примеры изготовления предлагаемой композиции в виде суспензии.

Пример 91.

Берут 10,0 г (10%) фосфолипида из сои, 5,0 г (5%) метионина, 0,5 г (0,5%) фруктовой пищевой добавки, 0,1 г (0,1%) метабисульфита натрия и 84,4 г (84,4%) воды. Полученную смесь перемешивают и фасуют. При этом получают суспензию с суммарным содержанием фосфолипида и метионина 15% при их массовом соотношение 2:1.

Пример 92.

Берут 53,3 г (53,3%) фосфолипида из сои, 26,7 г (26,7%) метионина, 0,5 г (0,5%) фруктовой пищевой добавки, 0,1 г (0,1%) метабисульфита натрия и 19,4 г (19,4%) воды. Полученную смесь перемешивают и фасуют. При этом получают суспензию с суммарным содержанием фосфолипида и метионина 80% при их массовом соотношение 2:1.

Пример 93.

Осуществляют, как пример 91, только в качестве фосфолипида композиция содержит фосфолипид из яичного желтка.

Пример 94.

Осуществляют, как пример 92, только в качестве фосфолипида композиция содержит фосфолипид из яичного желтка.

Пример 95.

Осуществляют, как пример 91, только в качестве аминокислоты композиция содержит треонин.

Пример 96.

Осуществляют, как пример 92, только в качестве аминокислоты композиция содержит треонин.

Пример 97.

Осуществляют, как пример 93, только в качестве аминокислоты композиция содержит треонин.

Пример 98.

Осуществляют, как пример 94, только в качестве аминокислоты композиция содержит треонин.

Определение содержания фосфолипида в предлагаемых композициях осуществляется спектрофотометрическим методом, незаменимых аминокислот, в частности метионина, - методом прямого титрования.

Испытания на микробиологическую чистоту таблеток, гранул, пеллет и массы для капсулирования, полученных в примерах 1-72, сиропа, полученного в примерах 81-88, и суспензий, полученных в примерах 89-96, проводили в соответствии с требованиями ГФ XI и Изменения №3, категория 3Б. Полученные результаты соответствуют нормативным требованиям.

Испытания на стерильность раствора для инъекций, полученного в примера 73-80, проводили в соответствии с требованиями ГФ XI. Полученные результаты соответствуют нормативным требованиям.

Были проведены исследования по изучению влияния физических факторов, таких как температура и свет, на фармацевтические композиции, описанные в примерах 1-96.

После проведения исследований было установлено, что наилучшие условия хранения: в сухом месте при температуре не выше 25°С.

С целью определения общетоксического действия и доказательства эффективности предлагаемого фармацевтического средства были проведены его доклинические испытания.

Данные испытания проведены на базе центральной научно-исследовательской лаборатории Нижегородской государственной медицинской академии в декабре 2004 года.

Для испытания предлагаемая фармацевтическая композиция была представлена в виде твердых желатиновых капсул (ТЖК). Содержание компонентов в мг на одну капсулу представлено в таблицах (А, Б). При этом:

- в таблице А суммарное содержание фосфолипида и аминокислоты составляет 54,5 мас.% при массовом соотношении 2:1;

- в таблице Б суммарное содержание фосфолипида и аминокислоты составляет 15 мас.% при массовом соотношении 2:1.

Таблица Состав предлагаемой фармацевтической композиции на одну капсулу:
А)
Фосфолипиды	200 мг
Метионин	100 мг
Масло соевое	До 550 мг
Б)
Фосфолипиды	55 мг
Метионин	27,5 мг
Масло соевое	До 550 мг

Экспериментальные исследования проведены в соответствии с требованиями нормативного документа «Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ». - М.: ИИА «Ремедиум». - 2000 и Приказа Минздрава России от 19.06.03 №267 «Об утверждении правил лабораторной практики в Российской Федерации».

В экспериментах были использованы половозрелые беспородные белые крысы (питомник «Столбовая» ГУ НЦ БМТ РАМН). Экспериментальные группы животных формировали методом случайной выборки с учетом массы тела в качестве определяющего показателя.

Для оценки эффективности действия предлагаемой фармацевтической композиции она вводилось внутрижелудочно в 2% крахмальном геле через зонд.

С учетом предполагаемого курса применения препарата у человека длительность введения композиции животным в течение эксперимента составила 30 дней.

При расчете доз исходили из суточной дозы твердой желатиновой капсулы: 6 капсул (2 капсулы 2-3 раза в день) с общим содержанием эссенциальных фосфолипидов 1800 мг на человека массой 70 кг и с учетом коэффициента пересчета на крыс 5,9 по эссенциальным фосфолипидам: 25,7·5,9=152 мг/кг.

Определение острой токсичности проводили на рандомбредных белых мышах-самцах массой 20-22 г. Изучаемую композицию вводили мышам однократно внутрибрюшинно в дозах 3000, 5000, и 6000 мг/кг. Наблюдение за животными проводили в течение 14 дней.

Введение композиции при внутрибрюшинном введении в дозах 3000, 5000, и 6000 мг/кг вызывало у мышей незначительное изменение поведенческих реакций, проявляющееся в виде учащения дыхания, группирования животных, снижения двигательной активности. Такое состояние животных сохранялось на протяжении 30-40 мин, после чего поведенческие реакции постепенно нормализовались. Гибель животных не наблюдалась (табл.1). Введение больших доз технически невозможно, что не позволило определить среднюю смертельную дозу.

Прирост массы тела, суточное потребление сухого, влажного корма и воды подопытными животными при воздействии предлагаемой композиции не имели статистически значимых различий с контролем (табл.2, 3, 4, 5) Поведенческие реакции подопытных животных существенно не отличались от контрольных животных.

При воздействии предлагаемой композиции на протяжении 30 дней в периферической крови крыс всех подопытных групп не было существенных отличий от контроля со стороны изучавшихся показателей (эритроциты, лейкоциты, гемоглобин, ретикулоциты, тромбоциты, лейкоцитарная формула). Данные представлены в таблицах 6, 7.

Введение предлагаемой композиции в течение 30 дней эксперимента не повлияло на состояние свертывающей системы крови подопытных животных судя по параметрам коагулограммы (табл.8).

Изучение функционального состояния печени и поджелудочной железы показало, что ведение предлагаемой композиции - ТЖК в течение 30 дней не оказывало влияния на выделительную, поглотительную и белоксинтезирующую функцию печени у всех подопытных животных (табл.9, 10).

Липидная функция печени и содержание глюкозы в крови у всех подопытных групп не отличались от контроля (табл.11, 12)

На концентрацию общего холестерина в сыворотке крови животных всех подопытных групп предлагаемая композиция - ТЖК не оказывало заметного влияния (табл.13).

При изучении функционального состояния почек было установлено, что под воздействием предлагаемой композиции - ТЖК функциональное состояние почек у всех подопытных животных практически не изменялось (табл.14-20).

При изучении функционального состояния сердечно-сосудистой системы было установлено, что через 30 дней введения предлагаемой композиции ТЖК не вызывает статистически значимых изменений со стороны изучавшихся параметров электрокардиограммы у подопытных животных (табл.21, 22).

Изучение состояния нервной системы показало, что через 30 дней после начала введения предлагаемой композиции - ТЖК параметры основных условных и безусловных рефлексов существенно не отличались от контроля (табл.23, 24).

После 1 месяца введения предлагаемой композиции - ТЖК показатели общей двигательной активности и эмоционального состояния существенно не отличались от контроля (табл.25).

После 30 дней введения предлагаемой композиции визуально и при гистологических исследованиях ни в одной группе не обнаружено местное раздражающее действие.

За время проведения эксперимента гибели животных не наблюдалось.

Осмотр животных показал, что все они нормально упитаны, имеют правильное телосложение, опрятны, волосяной покров и естественные отверстия чистые.

При визуальном исследовании во время вскрытия со стороны внутренних органов существенных различий у подопытных и контрольных крыс не выявлено. Органы правильно расположены, свободной жидкости в грудной и брюшной полостях нет. Визуальных признаков патологии органов и тканей не обнаружено.

Мышца сердца и клапаны без изменений. Просветы трахеи и крупных бронхов свободны. Ткань легких воздушная, розового цвета, без признаков отека. Слизистая оболочка желудка, 12-перстной кишки, тонкого и толстого кишечника и аппендикса без изъязвлений и кровоизлияний. Капсула почек снимается легко, на разрезе корковое и мозговое вещество хорошо различимы. Тимус серо-розового цвета, не увеличен. Щитовидная железа розового цвета с хорошо различимой паращитовидной железой. Надпочечники без изменений. Оболочки головного мозга не напряжены, извилины хорошо выражены. Половые органы без каких-либо отклонений.

Для патоморфологических исследований были взяты от подопытных животных всех групп следующие органы: головной мозг, сердце, лимфатические узлы, селезенка, щитовидная и паращитовидная железы, тимус, надпочечники, гипофиз, желудок, тонкий и толстый кишечник, поджелудочная железа, печень, легкие, почки, семенники.

Определение относительной массы органов подопытных животных не выявило существенных отличий от контроля при воздействии предлагаемой композиции в изученных дозах (табл.26).

Гистологические исследования показали, что морфологическая структура внутренних органов контрольных животных соответствует норме. В месте введения патологических изменений не найдено.

По результатам проведенного эксперимента предлагаемая композиция - ТЖК в изученных дозах не вызывало достоверных изменений в интегральных показателях у подопытных животных (прирост массы тела, поведенческие реакции, потребление пищи, воды), клеточном составе и параметрах свертывания периферической крови, выделительной, поглотительной, белоксинтезирующей, углеводной функции печени, уровня содержания холестерина в сыворотке крови, функционального состояния выделительной, сердечно-сосудистой и нервной систем. Предлагаемая композиция - ТЖК не оказывало местного раздражающего действия.

Композиция в изученных дозах не вызывало структурных нарушений в органах и тканях. Под влиянием предлагаемой композиции в дозе 700 мг/кг отмечено полнокровие в печени и слабо выраженная дистрофия гепатоцитов.

Таким образом, выбор действующих веществ - фосфолипидов и аминокислоты, выбор их количественных значений, выполнение композиции в виде таблеток, или пеллет, или гранул, или капсул, или раствора для инъекций, или сиропа, или суспензии, позволяет получить новый технический результат - создание эффективной фармацевтической композиции, обладающей гепатопротекторной активностью и нормализующей липидный, белковый и углеводный обмен.

1. Фармацевтическая композиция, обладающая гепатопротекторной активностью и нормализующая обменные процессы и содержащая фосфолипид как растительного, так и животного происхождения, органическую кислоту и наполнитель, отличающаяся тем, что в качестве органической кислоты она содержит незаменимую аминокислоту при суммарном содержании фосфолипида и аминокислоты 15-80 мас.% и их массовом соотношении 2:1.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она в качестве незаменимой аминокислоты содержит α-амино-γ-метилтиомасляную кислоту (метионин) или α-амино-β-оксимасляную кислоту (треонин).

3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она в качестве фосфолипида растительного происхождения содержит фосфолипид из сои.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она в качестве фосфолипида животного происхождения содержит фосфолипид из яичного желтка.

5. Фармацевтическая композиция по пп.3 и 4, отличающаяся тем, что входящий в ее состав фосфолипид содержит 73-79 мас.% фосфатидилхолина.

6. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она может быть выполнена в виде таблетки, гранулы или пеллеты.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что таблетки, или гранулы, или пеллеты могут быть покрыты оболочкой на основе полимера.

8. Фармацевтическая композиция по пп.6 и 7, отличающаяся тем, что некоторое количество пеллет или гранул может быть помещено в фармацевтически приемлемую капсулу для перорального введения.

9. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что капсула может быть заполнена пеллетами или гранулами в таком количестве, что содержание в них действующих веществ эквивалентно терапевтической дозе.

10. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она в качестве наполнителя содержит растительное масло - соевое.

11. Фармацевтическая композиция по п.10, отличающаяся тем, что она может быть помещена в капсулу для перорального введения в таком количестве, что содержание в ней действующих веществ эквивалентно терапевтической дозе.

12. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она может быть выполнена в виде раствора для инъекций, сиропа, суспензии.