Способ получения 2-(n-(1-адамантил)бензил)тио-6-метилпиримидин-4(3н)-она

Авторы патента:

Титова Евгения Станиславовна (RU)

Рахимов Александр Иммануилович (RU)

C07D239/56 - один атом кислорода и один атом серы

A61K31/505 - пиримидины; гидрированные пиримидины, например триметоприм

Владельцы патента RU 2284996:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Волгоградский государственный технический университет (ВолгГТУ) (RU)
Институт химических проблем экологии (ИХПЭ) (RU)

Изобретение относится к способу получения 2-(n-(1-адамантил)бензил)тио-6-метилпиримидин-4(3Н)-она формулы

который может найти применение как полупродукт для синтеза лекарственных препаратов. Способ заключается в растворении 6-метил-2-тиоурацила в водном растворе едкого натра при мольном соотношении 6-метил-2-тиоурацил: едкий натр 1:1,1 с получением S-натриевой соли 6-метил-2-тиоурацила, которая подвергается взаимодействию с n-(1-адамантил)бензилбромидом при мольном соотношении 1:1.1 соответственно при температуре 30-50°С в течение 15-30 мин в среде диоксана. Способ позволяет получать указанное соединение с высоким выходом.

Предлагаемое изобретение относится к области синтеза гетероциклических соединений конкретно к способу получения 2-(n-(1-адамантил)тио-6-метилпиримидин-4(3Н)-она формулы

который может найти применение как полупродукт для синтеза лекарственных препаратов.

Известен способ получения веществ, сходных по структуре, S-производных 2-тиоурацила реакцией различных 5,6-замещенных 2-тиоурацилов с бензил(пиридиноил)бромидами в среде этанола при температуре кипения растворителя в течение полутора часов приводит к получению S-бензил(пиридиноил)производных 5,6-замещенных 2-тиоурацилов. (Пат. 5981537 США, МПК⁶ А 61 К 31/505, С 07 D 413/00. Pyrimidine-thioalkyl and alkylether compounds / Pharmacia and Upion Co., Nugent Richard F., Schlachther Stephen T., Pa. - 1999)

Известен способ получения S-производных 2-тиоурацила из 6-метил-2-тиоурацила в среде N,N-диметилформамида в присутствии К₂СО₃ при температуре 75-80°С (Новиков М.С., Озеров А.А., Брель А.К., Навроцкий М. Б., Сим О.Г. Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов: сб. науч. Трудов / ВолгГТУ. - Волгоград, 2002. - С.53-56).

Данные способы имеют существенные недостатки. Во-первых, данные способы не обеспечивают высокого выхода продуктов реакции (46-73%), а во-вторых, используется продолжительное нагревание реакционной смеси при достаточно высоких температурах.

Соединение предлагаемой структуры в литературных и патентных источниках не обнаружено.

Задачей предлагаемого технического решения является разработка технологичного способа получения 2-(n-(1-адамантил)тио-6-метилпиримидин-4(3Н)-она, позволяющего проводить синтез в мягких условиях с использованием дешевых исходных соединений и получать 2-(n-(1-адамантил)тио-6-метилпиримидин-4(3Н)-он с практически количественным выходом.

Техническим результатом является получение нового соединения с практически количественным выходом.

Предлагаемый технический результат достигается в способе получения 2-(n-(1-адамантил)тио-6-метилпиримидин-4(3Н)-она формулы

заключающемся в растворении 6-метил-2-тиоурацила в водном растворе едкого натра при мольном соотношении 6-метил-2-тиоурацил:едкий натр 1:1.1 с получением S-натриевой соли 6-метил-2-тиоурацила, которая подвергается взаимодействию с n-(1-адамантил)бензилбромидом при мольном соотношении 1:1.1 соответственно при температуре 30-50°С в течение 15-30 мин в среде диоксана.

Сущностью предлагаемого способа является нуклеофильное замещение атома галогена в n-(1-адамантил)бензилбромиде анионом 2-тиоурацила, с образованием целевого продукта с практически количественным выходом (91-97%).

Применение едкого натра в предлагаемом процессе необходимо для переведения исходного 6-метил-2-тиоурацила в водорастворимую натриевую соль. Указанные интервалы температуры и продолжительности реакции выбраны, исходя из того, что при температуре меньше 30°С и времени проведения реакции менее 15 мин, необходимый выход 2-(n-(1-адамантил)тио-6-метилпиримидин-4(3Н)-она не достигается, а при температуре выше 50°С и времени проведения реакции более 30 мин, увеличение выхода не наблюдается. Предложенный способ отличается тем, что в среде диоксана из S-натриевой соли 6-метил-2-тиоурацила генерируется анион 2-тиоурацила. При выборе растворителя для проведения реакции 6-метил-2-тиоурацила с n-(1-адамантил)бензилбромидом нами были учтены следующие требования: создание гомогенной реакционной массы, поддержание необходимого температурного режима и полярность растворителя. Всем этим требованиям отвечает диоксан, в нем хорошо растворимы все реагенты, есть возможность для поддержания температуры 30-50°С, а также он достаточно полярен для того, чтобы в его среде генерировался анион 2-тиоурацила.

Предлагаемый способ осуществляется следующим образом.

В водном растворе едкого натра растворяют 6-метил-2-тиоурацил при мольном соотношении 6-метил-2-тиоурацил : едкий натр 1:1.1 с получением S-натриевой соли 6-метил-2-тиоурацила, которая подвергается взаимодействию с n-(1-адамантил)бензилбромидом при мольном соотношении 1:1.1 соответственно в среде диоксана при температуре 30-50°С в течение 15-30 мин.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Синтез 2-(n-(1-адамантил)тио-6-метилпиримидин-4(3Н)-она.

Пример 1.

В 7 мл воды растворяют 0.46 г (11.6 ммоль) едкого натра и 1.5 г (10.6 ммоль) 6-метил-2-тиоурацила. К раствору добавляют 7 мл диоксана и по каплям раствор 1.45 г (11.6 ммоль) n-(1-адамантил)бензилбромида в 4.2 мл диоксана. Мольное соотношение едкий натр: 6-метил-2-тиоурацил: n-(1-адамантил)бензилбромид 1.1:1.0:1.1 соответственно. Смесь перемешивают 15 мин при 50°С. После охлаждения выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодной водой, сушат и перекристаллизовывают из бензола. Выход 2-(n-(1-адамантил)тио-6-метилпиримидин-4(3Н)-она 2.5 г (97%), белые кристаллы, т.пл. 162-164°С. Спектр ПМР, δ, м. д.: 1.65-1.8 м (15 Н, адамантильные); 2.15с (3 Н, СН₃); 4.25с (2 Н, SCH₂); 5. 95с (1Н, Н-5); 7.2-7.4 м (4Н, ароматические); 12.5 с (1Н, NH).

Пример 2.

В 7 мл воды растворяют 0.46 г (11.6 ммоль) едкого натра и 1.5 г (10.6 ммоль) 6-метил-2-тиоурацила. К раствору добавляют 7 мл диоксана и по каплям раствор 1.45 г (11.6 ммоль) n-(1-адамантил)бензилбромида в 4.2 мл диоксана. Мольное соотношение едкий натр: 6-метил-2-тиоурацил: n-(1-адамантил)бензилбромид 1.1:1.0:1.1 соответственно. Смесь перемешивают 20 мин при 40°С. После охлаждения выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодной водой, сушат и перекристаллизовывают из бензола. Выход 2-(n-(1-адамантил)тио-6-метилпиримидин-4(3Н)-она 2.4 г (94%).

Пример 3.

В 7 мл воды растворяют 0.46 г (11.6 ммоль) едкого натра и 1.5 г (10.6 ммоль) 6-метил-2-тиоурацила. К раствору добавляют 7 мл диоксана и по каплям раствор 1.45 г (11.6 ммоль) n-(1-адамантил)бензилбромида в 4.2 мл диоксана. Мольное соотношение едкий натр : 6-метил-2-тиоурацил : n-(1-адамантил)бензилбромид 1.1:1.0:1.1 соответственно. Смесь перемешивают 30 мин при 30°С. После охлаждения выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодной водой, сушат и перекристаллизовывают из бензола. Выход 2-(n-(1-адамантил)тио-6-метилпиримидин-4(3Н)-она 2.35 г (91%).

Как следует из представленных примеров, предложенный нами способ получения 2-(n-(1-адамантил)тио-6-метилпиримидин-4(3Н)-она является технологичным, позволяет получать указанное соединение с практически количественным выходом.

Способ получения 2-(n-(1-адамантил)бензил)тио-6-метилпиримидин-4(3Н)-она формулы

заключающийся в растворении 6-метил-2-тиоурацила в водном растворе едкого натра при мольном соотношении 6-метил-2-тиоурацил: едкий натр 1:1,1 с получением S-натриевой соли 6-метил-2-тиоурацила, которая подвергается взаимодействию с n-(1-адамантил)бензилбромидом при мольном соотношении 1:1,1 соответственно при температуре 30-50°С в течение 15-30 мин в среде диоксана.

Изобретение относится к способу получения нового соединения - 2-(n-(1-адамантил)тио)-4-(n-(1-адамантил)окси)-6-метилпиримидина, который может быть использован как полупродукт для синтеза лекарственных препаратов.

Производные урацила, гербицидная композиция, способ борьбы с сорняками и промежуточные продукты (варианты) // 2264395

Изобретение относится к новым производным урацила формулы [I], обладающим гербицидной активностью, гербицидной композиции на их основе и способу борьбы с сорняками.

Способ получения 6-замещенных 2-(алкилсульфанил)-4(3н)- пиримидинонов // 2238269

Изобретение относится к способу получения 6-замещенных производных 2-(алкилсульфанил)-4(3H)-пиримидинона общей формулы (I), которые находят применение как полупродукты для синтеза лекарственных препаратов и как самостоятельные лекарственные препараты.

Соединение пиримидина(варианты) и фармацевтическая композиция, обладающая сродством к допамин d3-рецепторам // 2172736

Изобретение относится к новым соединениям пиримидина или их солям с фармацевтически приемлемыми кислотами и фармацевтической композиции на их основе. .

Замещенные пиримидинтиоалкильные или алкилэфирные соединения и способ ингибирования обратной транскриптазы вирусов // 2167155

Изобретение относится к новым замещенным пиримидинтиоалкильным или алкилэфирным соединениям, их фармацевтически приемлемым солям, гидратам, N-оксидам и способу ингибирования обратной транскриптазы вирусов.

Производные 2-[(2-алкокси-6-трифторметилпиримидин-4-ил) оксиметилен]фенилуксусной кислоты, способ их получения, средство для борьбы с вредителями и промежуточные продукты // 2166500

Изобретение относится к новым производным 2-[(2-алкокси-6-трифторметилпиримидин-4-ил)оксиметилен]фенилуксусной кислоты общей формулы I, где R-C1-C6-алкил, R1-галоген, n=0-1, V=0 или NH, U=CH или N.

Замещенные ароматические амиды тиокарбоновой кислоты и гербицидное средство, содержащее их // 2144029

Изобретение относится к новым производным тиокарбоновой кислоты, обладающим биологической активностью, в частности к замещенным ароматическим амидам тиокарбоновой кислоты и гербицидному средству, содержащему их.

Способ получения 1-(2`-цианоэтил)-4-метокси-5-амино-6-тио-1, 6-дигидропиримидина // 2035454

Изобретение относится к способу получения нового соединения группы 6-(4)-тиопиримидинов, конкретно тиопиримидина, содержащего цианэтильную группу при циклическом атоме азота, а в 4-м и 5-м положении молекулы OCH3 и NH2-группы соответственно формулы 1 (I) Известен предполагаемый синтез 4-карбметокси-5-(N-формил-N-(2-цианоэтил-амино)-1,2,3-тиадиазола формулы (А) (A) Проведено изучение биологической активности соединения (А).

Способ получения 5-метил-2-тиоурацила // 1824401

Способ получения 6-арил-2-тиоурацилов // 1147711

Производные гетероциклических соединений и лекарственные средства // 2283835

Комплекс фолиевой кислоты или производного фолиевой кислоты, фармацевтическая композиция и применение комплекса // 2280650

Способ получения твердой лекарственной формы препарата на основе метилурацила // 2280439

Изобретение относится к медицине, в частности к способу получения препарата на основе метилурацила, являющегося стимулятором лейкопоэза, в форме таблеток. .

Новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами // 2280025

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается производных аминодикарбоновых кислот общей формулы (I) и лекарственого средства, способного к стимуляции растворимой гуанилатциклазы независимо от содержащейся в ней гем-группы и способного вызывать релаксацию сосудов, содержащего, по меньшей мере, одно соединение общей формулы (I).

Модуляторы аденозиновых рецепторов // 2277911

Изобретение относится к области фармацевтики и касается фармацевтической композиции, стимулирующей аденозиновый рецептор и содержащей одно или несколько соединений формулы I, а также новых соединений формулы II.

Гетероциклические соединения, их применение и фармацевтическая композиция для лечения состояний, опосредованных схсr4 и ccr5 // 2277092

Изобретение относится к новым соединениям формулы (1) и к его солям, где Х означает незамещенную моноциклическую (5-6-членную) кольцевую систему, содержащую N; или Х означает конденсированную бициклическую (9-12-членную) кольцевую систему, содержащую N, которая может быть замещена заместителем -SO 2-фенил; Z представляет Н или означает конденсированную бициклическую (9-12-членную) незамещенную или замещенную кольцевую систему, содержащую, по крайней мере, один гетероатом, N; Ar представляет незамещенное фенильное кольцо; каждый из L1 , L2 и L3 независимо представляет связь, СО, SO2 или СН2, где, по крайней мере, один из L2 и L3 должен включать СО или SO2; L2 и L3 также независимо могут представлять CONH или CONHCH2; n равно 0, 1 или 2; каждый R1 и R2 независимо представляет атом Н или прямую цепь (1-6С)алкила; и Y включает, по крайней мере, одно замещенное или незамещенное фенильное кольцо или 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее, по крайней мере, один гетероатом N; где необязательные заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила, -СООН, -ОН и -NH2; или Y представляет собой 6,7-дигидро-пирроло[3,4-b]пиридин-5-он; где азот в кольце, необязательно, может быть окислен.

4,4'-сульфонилбис-(n,n'-диметиламмониометиленанилин)-хлорид, 6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-сульфонат, фармацевтическая композиция на его основе // 2275356

Изобретение относится к области биологически активных веществ, в частности к 4,4'-сульфонилбис-(N,N'-диметиламмониометиленанилин)-хлорид, 6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-сульфонату, которые обладают антибактериальной, антимикобактериальной и иммунотропной активностью и могут быть использованы в качестве иммуномодулятора и антимикобактериальных средств, а также к фармацевтической композиции на их основе.

Препарат против нематодозов животных // 2275200

Изобретение относится к области ветеринарии, в частности к гельминтологии. .

(r)-2-арилпропионамиды, полезные при ингибировании ил-8-индуцированного хемотаксиса нейтрофилов, способ и промежуточные соединения для их получения, фармацевтическая композиция, ингибирующая хемотаксис нейтрофилов, индуцированный интерлейкином-8 // 2273630

Изобретение относится к (R)-энантиомерам 2-арилпропионамидам формулы (Ia) и их фармацевтически приемлемым солям, где Aryl представляет фенильную группу, замещенную группой, выбранной из изопропила, ацетила, (2'',6''-дихлорфенил)амино, -гидроксиизопропила, (R,S)--гидроксибензила и его индивидуального R-изомера, (R,S)-(-метилбензила) и его индивидуального R-изомера и (R,S)--гидрокси--метилбензила и его индивидуального R-изомера; R представляет Н или С1 -С4-алкил; R' представляет: аминокислотный остаток, состоящий из неразветвленного или разветвленного C 1-С6-алкила, замещенного карбоксигруппой CO 2H; остаток формулы -СН2-СН2Х-(СН 2-СН2O)nR, где R имеет указанные выше значения; n равно целому числу от 0 до 1, тогда как Х представляет собой кислород; гетероарил, выбранный из группы, состоящей из 2-пиримидинила или 4-пиримидинила.

Способ лечения гнойно-воспалительных заболеваний околоносовых пазух // 2268048

Изобретение относится к медицине, а именно к оториноларингологии, и может быть использовано в качестве одного из компонентов комплексной терапии гнойно-воспалительных заболеваний околоносовых пазух.

Производные пиримидина и фармацевтическая композиция // 2284997

Изобретение относится к производным пиримидина общей формулы I и их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям, обладающим свойствами антагонистов рецептора нейрокинина-1 (NK)