Комплексы включения бутилфталида с циклодекстрином или его производными, способ их получения и их применение

Настоящее изобретение относится к комплексам включения бутилфталида, который является D,L-смешанным или левовращающим, с циклодекстрином или производными циклодекстрина, к способу их получения и их применению. При осуществлении изобретения бутилфталид образует комплексное соединение с циклодекстрином или производными циклодекстрина, предпочтительно с гидроксипропил-β-циклодекстрином, что приводит к увеличению водорастворимости бутилфталида и позволяет получать клинические твердые или жидкие лекарственные формы и улучшить лечебное действие бутилфталида. Комплекс, в котором молярное соотношение бутилфталида к циклодекстрину или производным циклодекстрина находится в интервале 1:1-10, может быть использован для получения растворов для вливаний, инъекций, порошков для инъекций, жидкостей для орального введения, сиропов, таблеток, гранул, диспергируемых таблеток и других форм. 5 н. и 9 з.п. ф-лы.

 

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям. В частности, оно относится к комплексам включения бутилфталида, который является D,L-смешанным или левовращающим, с циклодекстрином или его производным, а также к способу их получения и их применению.

Бутилфталид представляет собой нерастворимое в воде маслянистое соединение следующей структурной формулы

Существует два оптических изомера, левовращающий и декстровращающий бутилфталид, обусловленные наличием в нем хирального атома углерода. Патентная заявка Китая № 98126518Х раскрывает использование левовращающего бутилфталида при получении фармацевтических композиций для предупреждения тромбоза и агломерации тромбоцитов. Установлено, что бутилфталид может регулировать действие NOS-NO-cGMP системы и метаболизм арахидоновой кислоты в нейроцитах после ишемии. Патентная заявка Китая № 93117148.2 раскрывает использование рацемической смеси бутилфталида при получении фармацевтических препаратов для предупреждения и лечения связанных с ишемией заболеваний у млекопитающих или человека.

Бутилфталид может быть получен экстракцией из природного масла семени сельдерея или путем химического синтезом, как описано в патентной заявке Китая № 99109673.8 и в уровне техники: Junshan Yang, Yalun Su, Chinese Pharmaceutical Bulletin, 1984, 31; 671, которая описывает возможность получения бутилфталида.

Фармацевтические составы необходимы для быстрого выделения активных агентов и быстрого проявления лечебного действия, если их используют для лечения связанных с ишемией заболеваний или тромбоза. Обычно составы для лечения острых форм болезни вводят внутривенно. Однако препаративная форма с бутилфталидом может быть изготовлена только в виде мягких капсул для орального введения, так как он обладает свойствами масла. Поэтому проблема растворимости бутилфталида должна быть решена, в первую очередь, для того, чтобы изготовить лекарственные формы для инъекций.

Изучая клиническую ценность бутилфталида, заявитель данной заявки подал патентную заявку Китая под названием «Комплексы бутилфталида с производными циклодекстрина, способ их получения и их использование» 18 июня 2001 г., в которой решена проблема растворимости бутилфталида. Однако левовращающий бутилфталид в упомянутой заявке не упоминался.

Настоящее изобретение относится к комплексам бутилфталида с циклодекстрином или его производными, способу их получения и их применению. Для того чтобы улучшить водорастворимость бутилфталида его связывают в комплекс с циклодекстрином или его производными, причем бутилфталид представляет собой D,L-смешанный или левовращающий бутилфталид, и комплексы включения могут быть использованы для получения различных клинически применимых твердых и жидких препаративных форм.

Варианты осуществления настоящего изобретения заключаются в следующем:

Комплекс включения бутилфталида с циклодекстрином или его производными включает бутилфталид и циклодекстрин или его производные, причем молярное соотношение бутилфталида к циклодекстрину или его производным находится в интервале величин 1:1-10.

Бутилфталид, упомянутый выше, включает D,L-смешанный или левовращающий бутилфталид.

Циклодекстрин, упомянутый выше, выбран из группы, состоящей из α-циклодекстрина, β-циклодекстрина и γ-циклодекстрина.

Производные циклодекстрина, упомянутые выше, выбраны из группы, состоящей из гидроксиэтил-β-циклодекстрина, гидроксипропил-β-циклодекстрина, дигидроксипропил-β-циклодекстрина, метил-β-циклодекстрина, циклодекстрина глюкозы, циклодекстрина мальтозы, циклодекстрина мелтотриозы, карбоксиметилциклодекстрина и сульфонилалкилциклодекстрина.

Среди производных циклодестрина, упомянутых выше, гидроксипропил-β-циклодекстрин является предпочтительным.

Способ получения комплекса включения бутилфталида с циклодекстрином или его производными состоит в следующем.

Готовят раствор с концентрацией 5-60% путем добавления циклодекстрина или его производных к пригодному растворителю. Жидкий комплекс бутилфталида с циклодекстрином или его производными получают путем добавления бутилфталида к вышеописанному раствору, перемешивания с получением чистого и прозрачного раствора без капель масла, причем молярное соотношение бутилфталида и циклодексрина или его производных находится в интервале от 1:1 до 1:10.

Способ, упомянутый выше, может дополнительно включать сушку жидкого комплекса включения бутилфталида с циклодекстрином или его производными при температуре 40-80° с получением твердого комплекса бутилфталида с циклодекстрином или его производными.

Способ, упомянутый выше, также может включать концентрирование жидкого комплекса бутилфталида с циклодекстрином или его производными до тех пор, пока концентрация циклодекстрина или его производных не достигнет 10-15% (мас./об.), охлаждение раствора в течение, например, примерно 12 часов с получением белого осадка, фильтрование и сушку при 40-80° с получением твердого комплекса бутилфталида с циклодекстрином или его производными.

Способ получения комплекса включения бутилфталида с циклодекстрином или его производными согласно другому аспекту настоящего изобретения включает помещение циклодекстрина или его производных в коллоидную мельницу или ступку, добавление соответствующего количества пригодного растворителя и перемешивание смеси с получением пасты, добавление бутилфталида к пасте, описанной выше, растирание в течение примерно 1-5 часов с получением гомогенной и вязкой пасты, затем фильтрование пасты и сушка при 40-80° с получением твердого комплекса включения бутилфталида с циклодекстрином или его производными, причем молярное соотношение бутилфталида к циклодекстрину или его производным находится в интервале 1:1-10.

Способ получения комплекса бутилфталида с циклодекстрином или его производными согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения включает добавление циклодекстрина или его производных в пригодный растворитель с получением раствора с концентрацией 5-60%, растворение бутилфталида в соответствующем количестве этанола с чистотой 99%, смешение двух растворов, перемешивание и сушку с получением твердого комплекса бутилфталида с циклодекстрином или его производными, причем молярное соотношение бутилфталида к циклодекстрину или его производным находится в интервале величин 1:1-10.

Методом сушки, упомянутым выше, может быть любой метод сушки, такой как прямая сушка, распылительная сушка или сублимационная сушка.

Примерами вышеупомянутых растворителей являются вода, этанол, метанол, пропанол, изопропанол, этиленгликоль, пропиленгликоль, глицерин или ацетон, или смесь любых двух или нескольких из вышеупомянутых растворителей, причем вода является предпочтительной.

Такой жидкий комплекс бутилфталида с циклодекстрином или его производными может быть непосредственно использован для получения жидких препаратов для вливаний, инъекций, а также для получения порошков для инъекций, жидкости для орального введения, сироп и т.п. Твердый комплекс бутилфталида с циклодекстрином или его производными может быть использован для приготовления твердых препаративных форм, таких как таблетки, капсулы, гранулы, диспергируемые таблетки и т.п.

Не желая быть связанными никакой теорией, авторы изобретения полагают, что циклодекстрин или его производные могут захватывать бутилфталид в свою тубулярную структуру с образованием комплекса бутилфталида с циклодекстрином или его производными, улучшая тем самым водорастворимость бутилфталида. Соответственно, активный ингредиент бутилфталид в форме комплекса включения может быть использован непосредственно в твердых или жидких лекарственных формах. Такие ограничения, как плохая растворимость в воде, невозможность прямого использования в твердых, особенно лекарственных формах для инъекций, могут быть преодолены.

Циклодекстрин или его производные представляют собой водорастворимые фармацевтические эксципиенты низкой токсичности. Комплексы включения бутилфталида с циклодекстрином или его производными, полученные согласно настоящему изобретению, могут быть использованы для составления различных жидких и твердых лекарственных форм. Комплексы включения обладают такими преимуществами, как хорошая водорастворимость и незначительное васкулярное раздражение. Растворимость комплексов бутилфталида с гидроксипропил-β-циклодекстрином в воде при 25° составляет 924 мг/100 мл. Комплекс особенно пригоден для использования при получении жидких лекарственных форм. Настоящее изобретение позволило решить проблему невозможности использования бутилфталида для получения жидких составов. Вследствие того, что водорастворимость повышается, полученные твердые лекарственные формы приобретают такое преимущество, как быстрая дезинтеграция, хорошая растворимость и высокая биологическая доступность, что является более применимым для клинического использования.

Пробу на васкулярную раздражимость с использованием комплекса бутилфталида с гидроксипропил-β-циклодекстрином осуществляют следующим образом.

Восемь кроликов разбивают на две группы, опытную и контрольную группы. В опытной группе вливают 2,45 г/кг комплекса вместе с 40 мл 5%-ной глюкозы через вену наружного уха кролика со скоростью 1,5 мл/мин. Введение осуществляют один раз в день и продолжают в течение 3 дней. Для контрольной группы в вену наружного уха вливают 10% уксусную кислоту с одной стороны, и инъекцию 5%-ной глюкозы проводят в ухо кролика с противоположной стороны как отрицательную контрольную пробу. Введение продолжают в течение 3 дней. Результаты показали, что топического отклонения в опытной группе нет через 3 дня испытаний, аналогично отрицательной контрольной инъекции 5%-ной глюкозой. Однако топическую гиперемию, уплотнение и экссудацию наблюдали после инъекции 10% уксусной кислоты.

Результаты пробы позволяют предположить, что вливание комплекса мало влияет на васкулярную раздражимость и комплекс может быть использован для получения лекарственных форм.

Наилучший вариант осуществления настоящего изобретения

В примерах согласно настоящему изобретению гидроксипропил-β-циклодекстрин предпочтительно использован в качестве улавливающего агента.

В примерах согласно настоящему изобретению пригодным растворителе для растворения циклодекстрина является вода.

Для пояснения настоящего изобретения представлены нижеследующие примеры, но предполагается, что они не ограничивают объем притязаний настоящего изобретения.

Пример 1: Получение твердого комплекса бутилфталида с гидроксипропил-β-циклодекстрином

Комплекс получают следующим образом:

(1) взвешивают 32,38 г (0,0210 моль) гидроксипропил-β-циклодекстрина, добавляют его в 400 мл дистиллированной воды и растворяют его при перемешивании;

(2) взвешивают отдельно 1 г (0,0052 моль) бутилфталида и добавляют его к раствору гидроксипропил-β-циклодекстрина, упомянутому выше;

(3) перемешивают смешанный раствор в течение 20 минут методом магнитного перемешивания со скоростью, при которой раствор не может разбрызгиваться, до тех пор, пока раствор не станет чистым и прозрачным, и получают жидкий комплекс бутилфталида с гидроксипропил-β-циклодекстрином;

(4) фильтруют жидкий комплекс бутилфталида с гидроксипропил-β-циклодекстрином через пленку, заполняют им ампулы и сублимируют его.

ИК (KBr): 3393,46; 2931,26; 1158,24; 1081,60; 1032,07; 946,55; 580,68. ¹³ЯМР: δ 131,47; 105,07; 84,03; 76,29; 75,04; 74,93; 62,89 ppm.

Пример 2: Получение твердого комплекса включения левовращающего бутилфталида с гидроксипропил-β-циклодекстрином

Твердый комплекс получают следующим образом:

(1) взвешивают 32,38 г (0,0210 моль) гидроксипропил-β-циклодекстрина, добавляют его в 400 мл дистиллированной воды и 20 мл абсолютного этанола и растворяют его при перемешивании;

(2) взвешивают отдельно 1 г (0,0052 моль) левовращающего бутилфталида и добавляют его к раствору гидроксипропил-β-циклодекстрина, упомянутому выше;

(3) перемешивают смешанный раствор в течение 20 минут методом магнитного перемешивания со скоростью, при которой раствор не может разбрызгиваться, до тех пор, пока раствор не станет чистым и прозрачным, и получают жидкий комплекс левовращающего бутилфталида с гидроксипропил-β-циклодекстрином;

(4) фильтруют жидкий комплекс левовращающего бутилфталида с гидроксипропил-β-циклодекстрином и сушат его при пониженном давлении с получением твердого комплекса включения левовращающего бутилфталида с гидроксипропил-β-циклодекстрином.

Пример 3: Получение твердого комплекса включения битилфталида с гидроксипропил-β-циклодекстрином

Твердый комплекс получают следующим образом:

(1) взвешивают 8,2 г (0,0053 моль) гидроксипропил-β-циклодекстрина, помещают его в ступку, добавляют примерно 4 мл воды и растирают смесь в пасту; затем взвешивают 1 г (0,0052 моль) бутилфталида и добавляют его в ступку;

(2) растирают смесь в течение 2 часов с получением гомогенной и вязкой пасты, фильтруют пасту, затем сушат при 60° в течение 4 дней и растирают с получением целевого комплекса включения.

Пример 4: Получение лиофилизированного порошка для инъекций с использованием комплекса включения левовращающего бутилфталида с гидроксипропил-β-циклодекстрином

Лиофилизированный порошок для инъекций получают следующим образом:

(1) взвешивают 1 г (0,0052 моль) левовращающего бутилфталида;

(2) взвешивают отдельно 82 г (0,053 моль) гидроксипропил-β-циклодекстрина и растворяют его в 150 мл дистиллированной воды;

(3) добавляют левовращающий бутилфталид в упомянутый выше раствор гидроксипропил-β-циклодекстрина и перемешивают смесь;

(4) помещают смесь в сублимационную сушилку, подвергают сублимационной сушке и укупоривают с получением лиофилизированного порошка для инъекций.

Пример 5: Получение солевого раствора для вливаний комплекса включения бутилфталида с гидроксипропил-β-циклодекстрином

Солевой раствор для вливаний комплекса готовят следующим образом:

(1) взвешивают 32,38 г (0,0210 моль) гидроксипропил-β-циклодекстрина, добавляют его к 400 мл дистиллированной воды и растворяют при перемешивании, добавляют 0,5 г активированного углерода, затем перемешивают и нагревают до 80° в течение 14 минут, затем фильтруют для удаления активированного углерода;

(2) взвешивают отдельно 1 г (0,0052 моль) бутилфталида и растворяют его в 10 мл этанола, добавляют раствор к раствору гидроксипропил-β-циклодекстрина, упомянутому выше, и перемешивают на магнитной мешалке в течение 20 минут (скорость регулируют таким образом, чтобы жидкость не могла разбрызгиваться) с получением чистого и прозрачного раствора комплекса бутилфталида с гидроксипропил-β-циклодекстрином без маслянистых капель бутилфталида;

(3) добавляют воду для достижения объема 800 мл, добавляют 7-8 г хлорида натрия для инъекций, измеряют рН и регулируют величину рН до 3,5-7 0,05 Н раствором HCl и 0,05 Н раствором NaOH, добавляют воду до объема 1000 мл, добавляют 0,1 г активированного углерода и перемешивают в течение 20 минут.

(4) отделяют активированный углерод от раствора, заполняют раствором пузырьки (100 мл/пузырек) и обрабатывают в автоклаве при 115° в течение 30 минут.

Пример 6: Получение глюкозного раствора для вливаний комплекса включения бутилфталида с гидроксипропил-β-циклодекстрином

Глюкозный раствор для вливаний комплекса готовят следующим образом:

(1) готовят раствор комплекса бутилфталида с гидроксипропил-β-циклодекстрином как описано на стадии (1) и (2) примера 5;

(2) взвешивают 50 г глюкозы для вливаний, добавляют воду до достижения объема 100 мл и растворяют при перемешивании, затем добавляют 0,1 г активированного угля и нагревают смесь до начала кипения смеси и поддерживают такое состояние в течение 15 минут, затем удаляют активированный уголь;

(3) добавляют раствор глюкозы к раствору комплекса, доводят водой объем до 800 мл и регулируют величину рН до 4 0,05 Н HCl и 0,05 Н NaOH, добавляют воду до достижения объема 1000 мл, затем добавляют 0,1 г активированного угля к раствору и перемешивают раствор в течение 20 минут;

(4) фильтруют раствор через грубые и тонкие фильтры или фильтровальные насадки (размер пор 1,0 мкм, 0,45 мкм или 0,22 мкм), заполняют им пузырьки и автоклавируют при 115° в течение 30 минут.

Пример 7: Получение стерильного порошка для инъекций с использованием комплекса включения левовращающего бутилфталида с гидроксипропил-β-циклодекстрином

Стерильный порошок для инъекций готовят следующим образом:

(1) взвешивают 32,38 г (0,0210) гидроксипропил-β-циклодекстрина в стерильном операционном блоке, растворяют его в воде с достижением объема 90 мл, добавляют в раствор 0,1 г активированного угля, затем нагревают смесь до тех пор, пока смесь не начнет закипать и поддерживают такое состояние в течение 15 минут, фильтруют раствор для удаления активированного угля;

(2) взвешивают 1 г (0,0052 моль) левовращающего бутилфталида и добавляют к нему раствор гидроксипропил-β-циклодекстрина;

(3) перемешивают раствор магнитной мешалкой в течение 20 минут (скорость регулируют таким образом, чтобы жидкость не могла разбрызгиваться) с получением чистого и прозрачного раствора комплекса левовращающего бутилфталида с гидроксипропил-β-циклодекстрином без маслянистых капель бутилфталида;

(4) добавляют воду до достижения объема 100 мл, фильтруют через мембрану 0,22 мкм, заполняют ампулы объемом 10 мл (2-3 мл на ампулу), подвергают сублимационной сушке и укупоривают.

Пример 8: Комплексообразование левовращающего бутилфталида с β-циклодекстрином

Процесс комплексобразования проводят следующим образом:

Взвешивают 3,5 г β-циклодекстрина, добавляют его к 100 мл дистиллированной воды и нагревают смесь при 40-60° для растворения β-циклодекстрина, затем добавляют 1 г левовращающего бутилфталида и механически перемешивают в течение 2-3 часов, охлаждают в холодильнике в течение 4 часов, фильтруют, промывают этанолом, а затем сушат и получают в результате комплекс включения левовращающего бутилфталида с β-циклодекстрином. Комплекс используют в составе различных твердых лекарственных форм, таких как таблетки и капсулы и т.п.

1. Комплекс включения бутилфталида с циклодекстрином или производными циклодекстрина, содержащий бутилфталид и циклодекстрин или производное циклодекстрина, причем молярное соотношение бутилфталида к циклодекстрину или производным циклодекстрина составляет 1:1-10.

2. Комплекс бутилфталида с циклодекстрином или производными циклодекстрина по п.1, где указанный бутилфталид представляет собой D,L-смешанный или левовращающий бутилфталид.

3. Комплекс бутилфталида с циклодекстрином или производными циклодекстрина по п.1, где указанный циклодекстрин выбран из группы, включающей α-циклодекстрин, β-циклодекстрин и γ-циклодекстрин.

4. Комплекс бутилфталида с циклодекстрином или производными циклодекстрина по п.1, где указанные производные циклодекстрина выбраны из группы, состоящей из гидроксиэтил-β-циклодекстрина, гидроксипропил-β-циклодекстрина, дигидроксипропил-β-циклодекстрина, метил-β-циклодекстрина, циклодекстрина глюкозы, циклодекстрина мальтозы, циклодекстрина мелтотриозы, карбоксиметилциклодекстрина и сульфонилалкилциклодекстрина.

5. Комплекс бутилфталида с циклодекстрином или производными циклодекстрина по п.1 или 4, где предпочтительным производным циклодекстрина является гидроксипропил-β-циклодекстрин.

6. Способ получения комплекса включения бутилфталида с циклодекстрином или производными циклодекстрина, включающий стадии добавления циклодекстрина или производных циклодекстрина к пригодному растворителю с получением раствора концентрацией 5-60%, добавления бутилфталида к раствору, перемешивания с получением жидкого комплекса включения бутилфталида с циклодекстрином или производными циклодекстрина.

7. Способ получения комплекса бутилфталида с циклодекстрином или производными циклодекстрина по п.6, дополнительно включающий стадию сушки жидкого комплекса бутилфталида с циклодекстрином или производными циклодекстрина с получением твердого комплекса включения бутилфталида с циклодекстрином или производными циклодекстрина.

8. Способ получения комплекса бутилфталида с циклодекстрином или производными циклодекстрина по п.6, дополнительно включающий стадии концентрирования жидкого комплекса бутилфталида с циклодекстрином или производными циклодекстрина до получения раствора с концентрацией 10-15% (мас./об.), охлаждения с получением белого осадка, фильтрования и сушки с получением твердого комплекса включения бутилфталида с циклодекстрином или производными циклодекстрина.

9. Способ получения комплекса бутилфталида с циклодекстрином или производными циклодекстрина по п.6, в котором указанный пригодный растворитель выбран из группы, включающий воду, этанол, метанол, пропанол, изопропанол, этиленгликоль, пропиленгликоль, глицерин, ацетон или смешанный растворитель из двух или нескольких из вышеуказанных растворителей, причем вода является предпочтительной.

10. Способ получения комплекса бутилфталида с циклодекстрином или производными циклодекстрина, включающий стадии помещения циклодекстрина или производных циклодекстрина в коллоидную мельницу или ступку, добавление пригодного растворителя с получением пасты, добавление к пасте бутилфталида, фильтрования и сушки с получением твердого комплекса включения бутилфталида с циклодекстрином или производными циклодекстрина.

11. Способ получения комплекса бутилфталида с циклодекстрином или производными циклодекстрина по п.10, в котором указанный пригодный растворитель выбран из группы, включающий воду, этанол, метанол, пропанол, изопропанол, этиленгликоль, пропиленгликоль, глицерин, ацетон или смешанный растворитель из двух или нескольких из вышеуказанных растворителей, причем вода является предпочтительной.

12. Способ получения комплекса включения бутилфталида с циклодекстрином или производными циклодекстрина, включающий стадии добавления циклодекстрина или производных циклодекстрина к пригодному растворителю с получением раствора с концентрацией 5-60%, добавления бутилфталида в соответствующее количество этанола чистотой 99%, смешения двух растворов, перемешивания и сушки с получением твердого комплекса включения бутилфталида с циклодекстрином или производными циклодекстрина.

13. Способ получения комплекса бутилфталида с циклодекстрином или производными циклодекстрина по п.12, в котором указанный пригодный растворитель выбран из группы, включающий воду, этанол, метанол, пропанол, изопропанол, этиленгликоль, пропиленгликоль, глицерин, ацетон или смешанный растворитель из двух или нескольких из вышеуказанных растворителей, причем вода является предпочтительной.

14. Применение комплекса включения бутилфталида с циклодекстрином или производными циклодекстрина, причем жидкий комплекс бутилфталида с циклодекстрином или производными циклодекстрина может быть непосредственно использован для получения жидких лекарственных форм, таких как раствор для вливания, раствор для инъекции, порошок для инъекций, жидкие формы для орального введения, сироп и т.п.; твердый комплекс бутилфталида с циклодекстрином или производными циклодекстрина может быть использован для получения твердых лекарственных форм, таких как таблетки, капсулы, гранулы, диспергируемые таблетки и т.п.