Препарат замещенных бензимидазолов

Изобретение относится к области медицины и органической химии и касается стабильного жидкого продукта, содержащего полиэтиленгликоль и натриевую или калиевую соль ингибитора H⁺, К⁺-АТФ-азы общей формулы I и менее 6 мас.% воды. Продукт сохраняет стабильность в течение 3,5 месяцев. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 2 табл.

 

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к стабильному жидкому препарату, содержащему кислое неустойчивое замещенное бензимидазольное соединение, такое как ингибитор протонного насоса, то есть ингибитор Н⁺, К⁺-АТФазы (аденозинтрифосфатазы). Жидкий продукт можно хранить охлажденным или хранить при комнатной температуре в течение нескольких месяцев без значительной деструкции. В изобретении предложен стабильный жидкий препарат ингибитора Н⁺, К⁺-АТФазы в безводном или почти безводном растворителе. Такой стабильный жидкий препарат является среди прочего пригодным в качестве готового к применению раствора для парентерального введения или в качестве концентрата для приготовления ex tempore раствора для парентерального введения. Кроме того, настоящее изобретение также относится к изготовлению таких стабильных жидких, в частности, парентеральных препаратов, и их применению в медицине.

Предшествующий уровень техники

Подверженность ингибиторов протонного насоса химической деструкции создает определенные проблемы в фармацевтическом препарате растворов для парентерального введения. Деструкция ингибиторов протонного насоса в жидких растворах является рН-зависимой; скорость реакции очень высока при низких значениях рН.

Ингибиторы протонного насоса имеют низкую растворимость в воде и более высокую растворимость в менее полярных растворителях. С другой стороны, щелочные соли ингибиторов протонного насоса обычно имеют более высокую растворимость в воде и более низкую растворимость в менее полярных растворителях.

В настоящее время фармацевтические препараты ингибиторов протонного насоса для парентерального введения готовят в виде сухих препаратов для разведения ex tempore в стерильном растворителе. Сухие препараты получают путем лиофилизации стерильных фильтрованных растворов. Химическая нестабильность ингибиторов протонного насоса препятствует тепловой стерилизации этих соединений.

Таким образом, в то время как для парентерального введения требуется улучшенная растворимость активного соединения, должна быть сохранена стабильность препаратов и препараты должны иметь подходящую стабильность при хранении. Другими подходящими требованиями являются легкость обращения и недорогое изготовление.

Ингибиторами протонного насоса являются, например, соединения, известные под международными непатентованными названиями омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, леминопразол и эзомепразол. Омепразол и его терапевтически приемлемые соли описаны в ЕР-А1-0005129. ЕР-А1-124495 описывает некоторые соли омепразола, и ЕР-А1-174726, ЕР-А1-166287 и GB 2163747 относятся к лансопразолу, пантопразолу и рабепразолу соответственно. WO 94/27988 относится к солям отдельных энантиомеров омепразола.

Ингибиторы протонного насоса подвержены деструкции/трансформации в кислой и нейтральной средах. Из-за проблем со стабильностью внутривенные препараты ингибиторов Н⁺, К⁺-АТФазы обычно готовят в форме сухого порошка, который следует растворять в жидкости непосредственно перед применением.

Например, WO 94/02141 описывает инъекционный препарат противоязвенного бензимидазольного соединения, такого как омепразол. Инъекционный препарат содержит лиофилизированный продукт, который растворяют в физиологическом солевом растворе непосредственно перед применением. Лиофилизированный продукт получают из сильного щелочного раствора натриевой соли омепразола, гидроксида натрия и воды, после чего данный раствор лиофилизируют.

ЕР 356143-А1 описывает инъекционный раствор, содержащий замещенный бензимидазол и по меньшей мере одно из веществ - этанол, пропиленгликоль и полиэтиленгликоль. Активное соединение используют либо как таковое, либо предпочтительно в виде лиофилизированного вещества щелочного водного раствора соединения, растворенного в этаноле, пропилен- или полиэтиленгликоле. Если используют лиофилизированный материал, к растворителю также добавляют кислое вещество. Примеры в Таблице 2 (ЕР 356143-А1, страница 5), содержащие полиэтиленгликоль, содержат приблизительно 50% воды

ЕР 124495 описывает, например, смотри пример 13, инъекционные растворы, которые получают растворением натриевой соли омепразола в стерилизованной воде, с последующей фильтрацией и лиофилизацией с получением лиофилизированного вещества. Полученное вещество затем растворяют в стерильно отфильтрованном смешанном растворе полиэтиленгликоля 400 для инъекций, дигидрофосфата натрия и стерилизованной воды.

В ранее описанных парентеральных лекарственных формах предлагается высушенный сублимацией продукт, что делает изготовление внутривенных продуктов дорогим. В настоящем изобретении предложен стабильный жидкий препарат, который можно применять как готовый к употреблению раствор для парентерального введения или как концентрат для приготовления ex tempore раствора для парентерального введения без использования процессов/стадий лиофилизации при изготовлении.

Краткое изложение сущности изобретения

В настоящем изобретении предложен стабильный жидкий препарат чувствительного к кислоте ингибитора Н⁺, К⁺-АТФазы, такого как ингибитор протонного насоса. Стабильный жидкий препарат можно использовать как готовый к употреблению раствор для парентерального введения или как концентрат для приготовления ex tempore раствора для парентерального введения. Жидкий продукт можно хранить охлажденным или хранить при комнатной температуре в течение нескольких месяцев без значительной деструкции.

Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложен безводный или почти безводный полиэтиленгликолевый раствор натриевой или калиевой соли ингибитора Н⁺, K⁺-АТФазы формулы I ниже или натриевая или калиевая соль отдельного энантиомера одного из этих соединений.

Согласно другому аспекту натриевую или калиевую соль ингибитора H⁺, К⁺-АТФазы можно получить in situ в полиэтиленгликолевом растворе путем добавления гидроксида натрия или гидроксида калия и активного соединения, то есть ингибитора Н⁺, К⁺-АТФазы.

Воду, которую добавили с натриевой или калиевой солью активного соединения или которая образовалась в процессе образования in situ натриевой или калиевой соли активного соединения, можно выпарить продуванием полиэтиленгликолевого раствора азотом. Таким образом можно удалить практически всю воду или получить предварительно установленное значения содержания воды.

Альтернативно стабильным жидким препаратом можно также заполнить капсулы, которые затем покрывают кишечно-растворимой оболочкой и применяют для перорального введения.

Согласно еще одному аспекту изобретения стабильным жидким препаратом можно заполнить одно- или двухкамерный шприц с получением готового к применению продукта или продукта для приготовления ex tempore, который легко использовать для парентерального введения.

Подробное изложение сущности изобретения

Соединения, представляющие интерес для нового стабильного жидкого препарата по настоящему изобретению, представляют собой натриевую или калиевую соль соединений общей формулы I

где

Het₁ представляет собой

или

Het₂ представляет собой

или

Х= или

где

N в бензимидазольной группировке означает, что один из атомов углерода кольца, замещенный R₆-R₉, возможно, может быть заменен атомом азота без каких-либо заместителей;

R₁, R₂ и R₃ являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила, алкокси, возможно, замещенного фтором, алкилтио, алкоксиалкокси, диалкиламино, пиперидино, морфолино, галогена, фенила и фенилалкокси;

R₄ и R₅ являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила и аралкила;

R'₆ представляет собой водород, галоген, трифторметил, алкил и алкокси;

R₆-R₉ являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила, алкокси, галогена, галогеноалкокси, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, оксазолила, трифторалкила, или соседние группы R₆-R₉ образуют кольцевые структуры, которые могут быть дополнительно замещены;

R₁₀ представляет собой водород или образует алкиленовую цепь вместе с R₃, и R₁₁ и R₁₂ являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, галогена или алкила.

Примерами особенно интересных соединений являются натриевая или калиевая соль следующих соединений формулы I

Данные соединения также можно применять в форме натриевой или калиевой соли отдельного энантиомера. Особенно предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются натриевая соль омепразола или натриевая соль (S)-омепразола.

Для приготовления стабильного жидкого препарата растворяют натриевую или калиевую соль соединения формулы I в полиэтиленгликоле. Подходящими полиэтиленгликолями являются, например, полиэтиленгликоль 200, 300 или 400. Наиболее предпочтительным полиэтиленгликолем является PEG (полиэтиленгликоль) 400. Нет необходимости добавлять воду к раствору PEG. Полученный препарат по настоящему изобретению является безводным или почти безводным. Препарат должен содержать менее 6% по массе воды, предпочтительно менее 3% и более предпочтительно менее 2% по массе воды.

Воду, которую добавили с натриевой или калиевой солью активного соединения или которая образовалась в процессе образования in situ натриевой или калиевой соли активного соединения, можно выпарить продуванием полиэтиленгликолевого раствора азотом. Таким образом можно удалить практически всю воду или получить предварительно установленное значение содержания воды.

Альтернативно соединение формулы I можно использовать как таковое, добавляя и растворяя его с по меньшей мере эквивалентным количеством гидроксида натрия или калия в полиэтиленгликоле. Натриевая соль или калиевая соль активного соединения затем образуется in situ.

Для получения стабильного продукта имеет существенное значение то, что препарат содержит активное соединение в форме натриевой или калиевой соли.

Растворимость в воде соединений, представляющих собой ингибиторы протонного насоса, низкая, и они обычно более растворимы в менее полярных растворителях. Растворимость ингибиторов протонного насоса в полиэтиленгликоле является, как ожидалось, в общем случае более высокой, чем соответствующая растворимость в воде. Теперь было обнаружено, что натриевая или калиевая соль активного ингибитора H⁺, К⁺-АТФазы неожиданно имеет более высокую растворимость в полиэтиленгликоле, чем само активное соединение. Следовательно, с натриевой или калиевой солью активного соединения возможно достичь высокой концентрации соединения в полиэтиленгликолевом растворе. Высокая концентрация имеет существенное значение, в частности, для парентеральных продуктов, так как объем введения обычно мал. Объем введения для внутривенной болюсной инъекции вещества предпочтительно не должен превышать 10 мл, и для подкожной инъекции объем предпочтительно не должен превышать 1 мл.

Воду, которую добавили с натриевой или калиевой солью активного соединения или которая образовалась в процессе образования in situ натриевой или калиевой соли активного соединения, можно выпарить продуванием полиэтиленгликолевого раствора азотом. Таким образом можно удалить практически всю воду или получить предварительно установленное значение содержания воды.

Полезным свойством стабильного жидкого препарата по изобретению является то, что его можно стерильно фильтровать традиционными способами и, следовательно, относительно легко получить асептически стерильный парентеральный продукт.

Стабильным жидким препаратом можно заполнить одно- или двухкамерный шприц с получением готового к применению продукта или продукта для приготовления ex tempore, который легко применять для парентерального введения.

Стабильный жидкий препарат можно смешать, например, с водой для инъекций или солевым раствором для инъекций, когда его используют как концентрат для ex tempore препарата для парентерального введения. Растворитель также может содержать фармацевтически приемлемый эксципиент для доведения рН конечного раствора до желательного значения. Если стабильный жидкий препарат предназначен для заполнения одной из камер двухкамерного шприца, другую камеру в шприце затем заполняют подходящим растворителем, как описано выше. Этот шприц затем легко применять для приготовления ex tempore продукта в отличие от ранее предложенных устройств. Например, продукт согласно уровню техники - двухкамерный шприц - должен содержать лиофилизированную Н⁺, К⁺-АТФазу в одной камере и стерильный водный раствор в другой камере. Такое структурное устройство приводит к очень дорогому способу изготовления по сравнению с изобретением, предложенным в данной заявке на патент.

Стабильный жидкий препарат по настоящему изобретению может содержать подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты, которые можно растворить в безводном или почти безводном полиэтиленгликолевом препарате без отрицательного влияния на свойства и применения заявленного препарата, такие как стабильность и растворимость.

Применение изобретения

Лекарственные вещества, используемые в заявленных препаратах, полезны для ингибирования секреции желудочной кислоты у млекопитающих, включая человека, путем регулирования секреции желудочной кислоты на заключительной стадии секреции кислоты, и таким образом снижают базальную и стимулированную секрецию желудочной кислоты независимо от раздражителя. В более общем смысле, их можно применять для предупреждения и лечения связанных с желудочной кислотой заболеваний у млекопитающих и человека, включая, например, рефлюксный эзофагит, гастрит, дуоденит, язву желудка, язву двенадцатиперстной кишки и синдром Золлингера-Эллисона. Кроме того, их можно применять для лечения других желудочно-кишечных нарушений, где желательно ингибиторное действие на желудочную кислоту, например у пациентов, которых лечат нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), у пациентов с неязвенной диспепсией и у пациентов с симптомами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Их также можно применять для пациентов в случаях интенсивной терапии, у пациентов с острым кровотечением из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, перед и после операции для предупреждения аспирации желудочной кислоты и для предупреждения и лечения образования стрессовой язвы. Кроме того, они могут быть полезны при лечении псориаза, а также при лечении инфекций, вызванных Helicobacter, и заболеваний, связанных с ними.

Стандартную дозу ингибитора протонного насоса, например 1-100 мг, предпочтительно вводят один или два раза в сутки. Дозы можно давать с большей частотой в зависимости от тяжести заболевания и состояния пациента, также в более тяжелых случаях можно вводить до 500 мг в сутки. Подходящие дозы для инъекции и инфузии содержат, например, 5, 10, 15, 20, 30 и 40 мг фармацевтически активного соединения.

Данные препараты можно также применять в комбинации с лечением другими лекарственными средствами, такими как одно или более чем одно антибактериальное соединение, лекарственное средство, стимулирующее двигательную функцию, антацид и/или Н₂-блокатор, такой как, например ранитидин.

Следующие примеры показывают получение стабильных жидких препаратов, содержащих натриевую соль омепразола и полиэтиленгликоль 400. Эти препараты сравнивали с другими препаратами, и результаты продемонстрировали улучшенную стабильность и растворимость заявленных стабильных жидких препаратов.

Примеры

ПРИМЕР 1

Стабильный жидкий препарат омепразола.

Жидкие препараты омепразола или омепразола натрия в воде или полиэтиленгликоле 400 получали и анализировали через разное время хранения при комнатной температуре (25°С). Для приготовления препаратов А-Г растворяли моногидрат омепразола натрия в полиэтиленгликоле 400 и затем продували растворы азотом для удаления любой воды, которую добавили с активным соединением. К раствору Г затем добавляли 2% воды. Для получения препарата Д омепразол (несолевую форму) растворяли в полиэтиленгликоле и затем раствор продували азотом для удаления любой воды, которую добавили с активным соединением. Препарат Е получали растворением моногидрата омепразола натрия в воде.

Аликвоты объемом 0,5 мл каждого из растворов помещали в стеклянные флаконы на 3 мл и герметично закрывали резиновыми пробками. Препарат Б герметично закрывали в атмосфере сухого воздуха, а все другие препараты герметично закрывали в атмосфере азота. Через разное время хранения определяли внешний вид растворов.

Как показано в таблице 1, полиэтиленгликолевые растворы, содержащие омепразол натрия (препараты А-Г), оставались прозрачными и бесцветными или почти бесцветными в течение исследуемого периода хранения. Это указывает на то, что стабильность омепразола натрия в полиэтилегликолевых растворах была очень хорошей. Препараты Д и Е в течение исследуемого периода хранения значительно изменили цвет, и образовался осадок. Это показывает, что стабильность омепразола в полиэтиленгликолевом растворе (препарат Д) была низкой и что стабильность омепразола натрия в водном растворе (препарат Е) была низкой. Также можно сделать заключение, что полиэтиленгликолевые растворы с омепразолом натрия не были чувствительными ни к кислороду в свободном пространстве над продуктом (препарат Б), ни к небольшому содержанию воды (препарат В).

ПРИМЕР 2

Растворимость омепразола и омепразола натрия в полиэтиленгликоле.

Растворимость омепразола (неионизированных видов) определили как приблизительно 0,1 г/л в воде и приблизительно 100 г/л в дихлорметане при комнатной температуре (22°С).

Это означает, что растворимость омепразола намного лучше в дихлорметане, менее полярном растворителе, чем в воде.

С другой стороны, омепразол натрия легко растворим в воде и только слегка растворим в дихлорметане, и это также обусловлено большими различиями в полярности разных растворителей. Омепразол натрия ионизирован и, следовательно, намного лучше растворим в воде по сравнению с омепразолом, который подходит для менее полярного растворителя дихлорметана.

Растворимость омепразола (неионизированных видов) определили до приблизительно 20 г/л в полиэтиленгликоле 400. Это означает, что растворимость намного лучше в полиэтиленгликоле, менее полярном растворителе, чем в воде.

Омепразол натрия легко растворим в полиэтиленгликоле 400, что является неожиданным и противоположным тому, что ожидалось. Это означает, что растворимость в полиэтиленгликоле намного выше для омепразола натрия, чем для омепразола. Высокая растворимость омепразола натрия в полиэтиленгликоле является очень благоприятной в отношении аспектов приготовления препарата парентерального фармацевтического продукта.

ПРИМЕР 3

Стабильный жидкий препарат эзомепразола

Жидкие препараты натриевой соли эзомепразола в полиэтиленгликоле 400 приготавливали и анализировали через 1,5 месяца при хранении при 40°С. Препараты (А-Г) приготавливали путем растворения 80 мг/г натриевой соли эзомепразола в полиэтиленгликоле 400. К трем растворам (Б, В и Г) добавляли 3, 6 и 12% воды соответственно.

Аликвоты объемом 0,5 мл каждого из растворов помещали в стеклянные флаконы объемом 3 мл и герметично закрывали резиновыми пробками.

Как показано в таблице 2, все растворы оставались прозрачными, но немного обесцветились во время хранения при такой высокой температуре. Однако наблюдалось отчетливое различие в цвете различных растворов, и изменение цвета становилось более явным с увеличением содержания воды в растворе. Различие в цвете показывает, что стабильность натриевой соли эзомепразола уменьшается с увеличением содержания воды в растворе полиэтиленгликоля.

Таблица 2: Внешний вид растворов полиэтиленгликоля, содержащих 80 мг/г натриевой соли эзомепразола и различные количества воды (0-12%) при хранении при 40°С в течение 1,5 месяца
Препарат	А	Б	В	Г
Содержание воды (%)	0	3	6	12
Внешний вид	Прозрачный желтый раствор	Прозрачный раствор желтого цвета до слегка оранжевого цвета	Прозрачный слегка оранжевый раствор	Прозрачный оранжевый раствор

1. Стабильный жидкий продукт, который является безводным или в котором содержание воды составляет менее 6% по массе, содержащий полиэтиленгликоль и натриевую или калиевую соль ингибитора H⁺, К⁺-АТФ-азы, выбранного из соединений общей формулы I или их отдельных энантиомеров:

где Het₁ представляет собой

или

Het₂ представляет собой

или

Х = или

где N в бензимидазольной группировке означает, что один из кольцевых атомов углерода, замещенный R₆-R₉, возможно может быть заменен на атом азота без каких-либо заместителей;

R₁, R₂ и R₃ являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила, алкокси, возможно замещенного фтором, алкилтио, алкоксиалкокси, диалкиламино, пиперидино, морфолино, галогена, фенила и сренилалкокси;

R₄ и R₅ являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила и аралкила;

R₆' представляет собой водород, галоген, трифторметил, алкил и алкокси;

R₆-R₉ являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила, алкокси, галогена, галогеноалкокси, алкилкарбонила, алкокси карбон ила, оксазолила, трифторалкила, или соседние группы R₆-R₉ образуют кольцевые структуры, которые могут быть дополнительно замещены;

R₁₀ представляет собой водород или образует алкиленовую цепь вместе с R₃, и R₁₁ и R₁₂ являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, галогена или алкила,

и возможно фармацевтически приемлемые эксципиенты, которые растворимы в продукте.

2. Стабильный жидкий продукт по п.1, где натриевая или калиевая соль ингибитора H⁺, К⁺-АТФ-азы представляет собой натриевую или калиевую соль соединения любой из следующих формул или натриевую или калиевую соль его отдельного энантиомера

3. Стабильный жидкий продукт по любому из пп.1 и 2, где соединение представляет собой натриевую соль.

4. Стабильный жидкий продукт по любому из пп.1 и 2, где соединение представляет собой калиевую соль.

5. Стабильный жидкий продукт по любому из пп.1-3, где соединение выбрано из натриевой соли (S)-омепразола и натриевой соли омепразола.

6. Стабильный жидкий продукт по любому из пп.1-5, где полиэтиленгликоль выбран из полиэтиленгликоля 200, 300 и 400.

7. Стабильный жидкий продукт по п. 6, где полиэтиленгликоль представляет собой полиэтиленгликоль 400.

8. Стабильный жидкий продукт по любому из пп.1-7, где содержание воды в растворе составляет менее 3% по массе.

9. Стабильный жидкий продукт по п. 8, где содержание воды составляет менее 2% по массе.

10. Способ получения стабильного жидкого продукта, содержащего полиэтиленгликоль и натриевую или калиевую соль ингибитора Н⁺, К⁺-АТФ-азы, как она определена в п.1, и возможно фармацевтически приемлемые эксципиенты, при котором смешивают указанную натриевую или калиевую соль ингибитора Н⁺, K⁺-АТФ-азы и полиэтиленгликоль, и возможно добавляют эксципиенты, которые являются растворимыми, после чего раствор возможно продувают азотом с получением предварительно установленного значения содержания воды.

11. Способ по п.9 или 10, отличающийся тем, что этот способ включает дополнительную стадию, на которой жидкий продукт стерильно фильтруют.

12. Стабильный жидкий продукт по п.1 для применения в медицине.

13. Стабильный жидкий продукт по п.12 для применения при лечении желудочно-кишечных заболеваний.