Способ получения оболочки для кишечнорастворимых полимерных капсул
Владельцы патента RU 2287983:
Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Тверской государственный технический университет" (RU)
Изобретение относится к производству кишечнорастворимых капсульных форм лекарственных препаратов, в частности к технологии создания оболочек капсул с улучшенными защитными свойствами. Изобретение касается способа получения оболочки капсул из альгината кальция, путем последовательной выдержки ядер капсул в растворах альгината натрия и хлорида кальция, в котором раствор альгината натрия концентрацией 1,5-2,0% (вес/объем) предварительно обрабатывают ультразвуком в течение 8-10 минут мощностью 400-450 Вт/см2. Раствор хлорида кальция используют в концентрации 2,0-2,5%. При этом время выдержки ядер капсул в растворах альгината натрия и хлорида кальция составляет по пять минут в каждом растворе. 1 ил., 1 табл.
Данное изобретение относится к производству кишечнорастворимых капсульных форм лекарственных препаратов, в частности к технологии создания оболочек капсул с улучшенными защитными свойствами.
Для кишечнорастворимых капсул важнейшим критерием качества является способность защитить заключенную в них лекарственную субстанцию от агрессивной среды желудка. В высокой степени этому требованию отвечают покрытия из альгината кальция, который не растворяется в кислых средах.
Известен способ получения покрытий для таблеток (капсул) на основе альгината натрия. Альгинат натрия (концентрацией 5,0-10,0%) в чистом виде или в смеси с камедью и/или глицерином напыляют на поверхность таблеток (капсул) до образования защитной оболочки (US 06326028, "Alginate and gellan gum as tablet coating", 2001).
Недостатком этого способа является сложность аппаратурного оформления процесса, использование пластификаторов (глицерина). Кроме того, получаемая оболочка таблеток (капсул) растворяется в условиях желудка и не может служить надежной защитой для инкапсулянта.
Известен способ получения оболочки из альгината кальция для биологических тканей. Образцы тканей многократно покрываются слоями альгината кальция посредством поочередного выдерживания образцов в 1,0% растворе альгината натрия и в 1,7% растворе хлорида кальция (US 05578314, "Multiple layer alginate coatings of biological tissue for transplantation", 1996).
Недостатками этого процесса являются малая толщина (0,02-0,2 мм) и прочность получаемой оболочки.
Наиболее близким к заявляемому является способ получения оболочки из альгината кальция для капсул с иммобилизованными клетками Nicotiana tabacum путем последовательной выдержки ядер капсул в растворах альгината натрия и хлорида кальция. Ядра капсул изначально формируются из капель 2,3% (вес/объем) раствора альгината натрия в 0,7-1,4% растворе хлорида кальция в течение 20 минут. Затвердевшие гранулы, насыщенные ионами Са2+ отделяют от раствора, промывают дистиллированной водой и погружают в 1% раствор альгината натрия на 20 минут. Свободные ионы Са2+ реагируют с молекулами альгината, образуя оболочку вокруг ядер. Для ее затвердевания капсулы выдерживают 20 минут в 0,7% растворе хлорида кальция и промывают дистиллированной водой. В зависимости от концентрации раствора хлорида кальция (0,7-1,4%) толщина получаемой оболочки составляет 0,22-0,86 мм (Shibasaki-Kitakava N., lizuka Y., Yonemoto T. Cultures of Nicotiana tabacum Cells Immobilized in Calcium Alginate Gel Beads Coated with Cell - Free Gel Film. Journal of Chemical Engineering of Japan, Vol.34, No.11, pp.1431-1438, 2001).
Недостатками этого способа являются небольшая плотность оболочки, ее низкие защитные свойства, а также значительная длительность процесса во времени (1,5-2,0 ч).
В основу настоящего изобретения положена задача создания технологического процесса, реализация которого позволяет получить оболочку из альгината кальция с улучшенными защитными свойствами.
Техническим результатом является увеличение плотности оболочки за счет обработки ультразвуком исходного раствора альгината натрия.
Поставленная задача и указанный технический результат достигаются тем, что в способе получения оболочки капсул из альгината кальция путем последовательной выдержки ядер капсул в растворах альгината натрия и хлорида кальция согласно изобретению раствор альгината натрия концентрацией 1,5-2,0% (вес/объем) предварительно обрабатывают ультразвуком в течение 8-10 минут, мощностью 400-450 Вт/см2, раствор хлорида кальция используют в концентрации 2,0-2,5%, а выдержку ядер капсул в растворах альгината натрия и хлорида кальция проводят по пять минут в каждом растворе.
Под воздействием ультразвука уменьшается вязкость раствора полимера, происходит разрыв межмолекулярных связей альгиновых кислот. В результате в процессе реакции образования альгинатного геля число связей «кальций - альгинат» возрастает, тем самым обусловливая образование более плотной структуры оболочки.
Оптимальным значением концентрации раствора альгината натрия, используемого для получения оболочки, было признано значение в пределах 1,5-2,0% (вес/объем). Меньшая концентрация не обеспечивает необходимую плотность оболочки. Использование в процессе работы растворов с концентрацией выше 2,0% (вес/объем) затруднено вследствие большого значения вязкости.
Обработку исходного раствора альгината натрия ультразвуком проводят в течение 8-10 минут при мощности ультразвука 400-450 Вт/см2. За указанный период времени вязкость раствора достигает постоянного значения. Уменьшение времени обработки не приводит к требуемому техническому результату, а увеличение нецелесообразно из-за расхода энергии. Уменьшение мощности ультразвука также не приводит к требуемому техническому результату - плотность получаемой оболочки возрастает несущественно. Увеличение мощности сверх 450 Вт/см2 не приводит к ощутимому увеличению плотности оболочки. Качество получаемой оболочки оценивается по показателям удельной плотности, а также по процентному выходу модельного вещества (метронидазола) из капсул в условиях, имитирующих условия желудка человека (температура 37°С, 0,1 н. соляная кислота, рН≈1).
Время выдержки ядер капсул в растворе альгината натрия, равное 5 минутам, было признано оптимальным в случае использования в качестве ядер гранул из альгината кальция. За указанный промежуток времени на поверхности ядер формируется однородный, без разрывов, слой альгината. При использовании других материалов время выдержки подбирается экспериментально. Время выдержки капсул в растворе хлорида кальция должно составлять также не менее 5 минут - минимум, полученный экспериментально и необходимый для окончательного формирования оболочки. Дальнейшее увеличение времени выдержки нецелесообразно, так как не приводит к улучшению результата.
Оптимальная концентрация раствора хлорида кальция - 2,0-2,5%. Использование растворов меньшей концентрации увеличивает время затвердевания оболочки, а дальнейшее увеличение не влияет на скорость процесса.
Пример 1.
Приготовление ядер капсул.
Для приготовления ядер капсул использовали 1,5% (вес/объем) раствор альгината натрия с содержанием метронидазола (модельного вещества) 5 мг/мл.
Для получения 2,0% раствора хлорида кальция навеску массой 10,0 г растворили в 490 мл дистиллированной воды.
10 мл раствора альгината натрия с метронидазолом использовали для приготовления ядер капсул. Раствор по каплям, со скоростью 10 мл/мин добавляли в раствор хлорида кальция. Процесс ионотропного гелеобразования продолжали в течение 25-30 мин при перемешивании на магнитной мешалке со скоростью не более 50 об./мин. Полученные гранулы отделяли от раствора хлорида кальция на сетке и промывали 30 мл дистиллированной воды.
Формирование оболочки капсул.
100 мл 1,5% (вес/объем) раствора альгината натрия в течение 9 минут обрабатывали ультразвуком при мощности 450 Вт/см2.
Полученные ядра капсул погружали в озвученный раствор альгината натрия на 5 минут. Капсулы отделяли на сетке и помещали в 2,0% раствор хлорида кальция на 5 мин для укрепления сформировавшейся вокруг ядер оболочки.
Готовые капсулы отделяли на сетке и промывали 30 мл дистиллированной воды.
Согласно данным микроскопического исследования значение толщины сформировавшейся оболочки находится в пределах 0,3-0,5 мм. Длительность процесса изготовления оболочки составляет 40-50 минут.
Качество оболочки оценивали по значению ее удельной плотности и процентному выходу метронидазола из капсул в среде, имитирующей среду желудка человека (0,1 н. раствор соляной кислоты, рН≈1, температура 37°С). Значение удельной плотности 1,275 г/см3, выход метронидазола 14,6%.
Пример 2.
Опыт проводили аналогично примеру 1 за исключением того, что ультразвуковая обработка исходного раствора альгината натрия не проводилась. Плотность оболочки составила 1,073 г/см3, выход метронидазола из капсул 24,5%.
Пример 3.
Опыт проводили аналогично примеру 1 за исключением того, что ультразвуковую обработку исходного раствора альгината натрия проводили при мощности ультразвука 500 Вт/см2. Плотность оболочки составила 1,278 г/см3, выход метронидазола из капсул 14,55%.
Количество экспериментов не ограничивается указанными примерами. Результаты всех экспериментов приведены в таблице и на графике зависимости вязкости раствора альгината натрия от времени (см. чертеж).
Обработка альгината натрия ультразвуком в течение 8-10 минут при мощности 400-450 Вт/см позволила увеличить плотность получаемой оболочки в 1,12 раза и сократить выход модельного вещества из капсул в 1,68 раза. Кроме того, время проведения процесса сократилось с 1,5-2 часов до максимум 40-50 минут.
Промышленная применимость.
Данный способ получения оболочки капсул пригоден для реализации в лабораторных и полупромышленных условиях на существующем оборудовании для производства капсульных форм лекарственных препаратов. В настоящее время способ находится на стадии лабораторных экспериментов.
| Таблица 1 Сравнительные данные оболочек капсул, полученных при разных значениях мощности У3-обработки. | |||
| Мощность ультразвука, Вт/см2 (время обработки - 9 мин) | Вязкость раствора альгината натрия, Па·с | Плотность получаемой оболочки, г/см3 | Выход модельного вещества, % |
| Без обработки УЗ | 0,153 | 1,073 | 24,5 |
| 150 | 0,140 | 1,116 | 23,4 |
| 250 | 0,121 | 1,170 | 20,5 |
| 350 | 0,092 | 1,260 | 17,1 |
| 400 | 0,086 | 1,271 | 15,5 |
| 450 | 0,083 | 1,275 | 14,6 |
| 500 | 0,080 | 1,278 | 14,55 |
Способ получения оболочки капсул из альгината кальция путем последовательной выдержки ядер капсул в растворах альгината натрия и хлорида кальция, отличающийся тем, что раствор альгината натрия концентрацией 1,5-2,0% (вес/объем) предварительно обрабатывают ультразвуком в течение 8-10 мин, мощностью 400-450 Вт/см2, раствор хлорида кальция используют в концентрации 2,0-2,5%, а выдержку ядер капсул в растворах альгината натрия и хлорида кальция проводят по пять минут в каждом растворе.
