Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии, и касается коррекции эндотелиальной дисфункции. Для этого крысам линии Wistar моделируют эндотелиальную дисфункцию путем ежедневного внутрибрюшинного введения L-нитро-аргинин-метилового эфира в дозе 25 мг/кг в течение 7 суток. На этом фоне вводят лозартан внутрижелудочно в дозе 6 мг/кг и L-аргинин внутрибрюшинно в дозе 200 мг/кг однократно в сутки. Способ позволяет оценить на данной модели динамику коррекции эндолиальной дисфункции под влиянием синергетического воздействия лозартана и L-аргинина. 2 табл.

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии.

Наиболее близким к заявленному решению является способ коррекции эндотелиальной дисфункции с помощью лозартана, относящегося к антагонистам рецепторов ангиотензина II (AT 1-подтип), описанный В.С.Зодионченко, Т.В.Адашевой, А.П.Сандомирской в статье «Дисфункция эндотелия и артериальная гипертензия: терапевтические возможности», Русский медицинский журнал, том 10, 2002, с.11-16, который заключается в пероральном приеме препаратов этой группы у больных для коррекции эндотелиальной дисфункции.

Основным недостатком способа является косвенный механизм действия лозартана при эндотелиальной дисфункции, связанный со стимуляцией AT 2 подтипа рецепторов ангиотензина II и реализующийся вследствие брадикининзависимого пути эндотелиопротекции, в то время как одним из главных факторов развития данного патофизиологического состояния, особенно при эссенциальной артериальной гипертензии, является повреждение в системе L-аргининNO, приводящее к нарушению продукции оксида азота (NO), активность которой при применении только лозартана остается недостаточно компенсированной. Поэтому результаты коррекции эндотелиальной дисфункции при повреждении в системе L-аргининNO, которое связано в основном с недостаточностью эндотелиальной NO-синтазы, с помощью лозартана неудовлетворительны.

Техническим результатом изобретения является способ коррекции эндотелиальной дисфункции, включающий использование лозартана, относящегося к антагонистам рецепторов ангиотензина II (AT 1-подтип) и донатора NO-L-аргинина.

Технический результат достигается тем, что на фоне моделирования эндотелиальной дисфункции в эксперименте внутрибрюшинным введением лабораторному животному в течение 7 суток блокатора синтеза NO L-нитро-аргинин-метилового эфира (L-NAME) в дозе 25 мг/кг, проводится ее коррекция внутрижелудочным введением лозартана в дозе 6 мг/кг однократно в сутки и внутрибрюшинным введением донатора NO L-аргинина в дозе 200 мг/кг также однократно в сутки, которая приводит к активизации коррекции эндотелиальной дисфункции, так как L-аргинин является основным субстратом для синтеза NO и, одновременно, активатором его ферментативного пути образования в сосудистом эндотелии.

СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ СЛЕДУЮЩИМ ОБРАЗОМ

Опыты проводят на белых крысах самцах линии Wistar массой 250-300 г. N-нитро-L-аргинин метиловый эфир (L-NAME) вводится внутрибрюшинно в дозе 25 мг/кг/сут. На 7 день от начала эксперимента под наркозом (этаминал-натрия 50 мг/кг) вводят катетер в левую сонную артерию для регистрации показателей артериального давления (АД), болюсное введение фармакологических агентов осуществляют в правую бедренную вену. Показатели гемодинамики: систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) измеряют непрерывно посредством датчика и компьютерной программы "Bioshell". Функциональные пробы: эндотелий зависимая вазодилатация (ЭЗВ) - внутривенное введение ацетилхолина (АХ) в дозе 40 мкг/кг, эндотелий независимая вазодилатация (ЭНЗВ) - внутривенное введение нитропруссеида натрия (НП) в дозе 30 мкг/кг.

При статистической обработке данных рассчитывали среднее значение, величину стандартного отклонения. Различия считали достоверными при p<0,05.

ПРИМЕР КОНКРЕТНОГО ВЫПОЛНЕНИЯ.

Болюсное внутривенное введение АХ в течение 3-5 сек приводило к резкому падению артериального давления, достигающего пика у интактных животных для систолического давления (САД) 84,3±4,4, для диастолического давления (ДАД) - 38,7±2,8 и для среднего артериального давления (СрАД) 53,9±2,7 мм рт.ст., при этом в течение первых 2-3 сек развивалась резкая брадикардия до 130-150 ударов в минуту. Восстановление АД происходило в среднем за 42,2±0,8 сек после нормализации сердечного ритма. ЭНЗВ также характеризовалась снижением САД до 83,0±3,7, ДАД до 42,1±4,4 и СрАД до 55,7±3,5 мм рт.ст. с последующим полным восстановлением в среднем в течение 45,1±1,0 сек. Блокада NO-синтазы с помощью длительного, ежедневного, в течение 7-суток внутрибрюшинного введения L-NAME (N-нитро-L-аргинин метиловый эфир в дозе 25 мг/кг) вызывало артериальную гипертензию (САД - 190,3±6,7, ДАД - 145,0±3,9, СрАД - 160,1±4,6 мм рт.ст.) и приводила к меньшему снижению показателей АД после введения АХ (САД до 110,6±5,2, ДАД до 82,8±6,6, СрАД до 92,1±6,1 мм рт.ст.) и НП (САД до 88,7±4,7, ДАД до 50,8±4,2 и СрАД до 63,4±4,1 мм рт.ст.) по сравнению с интактными животными.

Одновременное введение L-NAME и лозартана (6 мг/кг внутрижелудочно) не приводило к снижению показателей исходных значений АД (САД - 192,2±10,5, ДАД - 138,2±2,4 мм рт. ст.), а в экспериментах, где еще дополнительно вводился L-аргинин (200 мг/кг внутрибрюшинно) отмечалось потенциирование гипотензивного действия, так как исходные цифры АД были существенно ниже: САД - 165,0±6,2, ДАД - 131,1±4,3 мм рт.ст. (табл.1).

Таблица 1 Динамика показателей АД и ЧСС при моделировании дефицита оксида азота и коррекции эндотелиальной дисфункции лозартаном с использованием L-аргинина
Группы животных	Функциональные пробы	САД, мм рт.ст.	ДАД, мм рт.ст.	ЧСС, уд. в мин
Интактные	Исходные	137,7±3,7	101,9±4,3	420,0±9,0
Интактные	ЭЗВ с АХ	84,3±4,5	38,7±2,8	416,0±14,0
ЭНЗВ с НП	83,0±3,7	42,1±4,4	415,0±10,0
Получавшие L-NAME (25 мг/кг)	Исходные	190,3±6,7*	145,0±3,9*	428,0±11
Получавшие L-NAME (25 мг/кг)	ЭЗВ с АХ	110,6±5,2*	82,8±6,6*	426,0±14,0
ЭНЗВ с НП	88,7±4,7	50,8±4,2	426,0±13,0
L-NAME(25 мг/кг) + Лозартан (6 мг/кг)	Исходные	192,2±10,5*	138,2±2,4*	415,0±9,0
L-NAME(25 мг/кг) + Лозартан (6 мг/кг)	ЭЗВ с АХ	90,0±7,8*	51,7±5,0*	425,0±11,0
ЭНЗВ с НП	95,5±8,9	55,5±5,5	430,0±11,0
L-NAME(25 мг/кг) + Лозартан (6 мг/кг) + L-аргинин (200 мг/кг)	Исходные	165,0±6,2**	131,1±4,3**	372,0±17,0
	ЭЗВ с АХ	94,0±5,5**	87,0±2,8**	357,0±16,0
ЭНЗВ с НП	105,1±5,3	85,1±5,9	376,0±14,0
* - p<0,05 в сравнении с группой интактных ** - p<0,05 в сравнении с группой L-NAME + лозартан

Принципиальная разница в ЭЗВ и ЭНЗВ у интактных животных и животных с введением ингибитора NO-синтазы L-NAME закономерно привело нас к необходимости выведения специального показателя, характеризующего степень эндотелиальной дисфункции, являющегося отношением площади треугольника над трендом реакции восстановления АД в ответ на введение НП к площади треугольника над трендом реакции восстановления АД в ответ на введение АХ.

Мы рассчитывали это отношение у каждого животного интактной группы и крыс после моделирования блокады NO-синтазы и получили разницу данного показателя в 5 раз - соответственно 1,1 у интактных и 5,4 у животных, получавших L-NAME.

Таким образом, для дальнейшей оценки влияния АХ и НП при ЭЗВ и ЭНЗВ нами использовано это отношение как показатель коррекции эндотелиальной дисфункции. Так, в группе, где на фоне введения ингибитора NO-синтазы L-NAME вводился только лозартан, это отношение соответствовало значению 2,3±0,3, а в группе с дополнительным введением к лозартану донотора NO L-аргинина - 1,7±0,1 (табл.2).

Таблица 2 Показатели, отражающие коррекцию эндотелиальной дисфункции на фоне введения L-NAME лозартаном и лозартаном в сочетании с L-аргинином.
Группы животных	Функциональные пробы	Прирост падения сосудистой реакции по СрАД (мм рт.ст.)	Время сосудистой реакции (сек)	Площадь сосудистой реакции (усл. ед.)	Отношение площадей сосудистой реакции АХ к НП
L-NAME + лозартан	АХ	91,7±4,7	29,7±1,9	1048,9±79,8	2,3±0,3
НП	93,0±7,0	74,8±8,6	3523,4±535,9
L-NAME + лозартан L-аргинин	АХ	89.3±3,3	37,8±4,3	1653,7±143,2	1,7±0,1*
НП	92,0±5,0	75,5±6,2	3458,3±347,8
* - p<0,05 в сравнении с группой L-NAME+лозартан

Таким образом, полученные результаты позволяют констатировать активизацию коррекции эндотелиальной дисфункции лозартана при сочетанием его применении с L-аргинином.

Способ коррекции эндотелиальной дисфункции, включающий введение лозартана, отличающийся тем, что крысам линии Wistar в эксперименте моделируют дисфункцию ежедневным в течение 7 суток внутрибрюшинным введением L-нитро-аргинин-метилового эфира крысам в дозе 25 мг/кг и на фоне этого вводят лозартан внутрижелудочно в дозе 6 мг/кг и L-аргинин внутрибрюшинно в дозе 200 мг/кг однократно в сутки.

Изобретение относится к композициям для поддержания сердечно-сосудистой системы и/или сосудов в здоровом состоянии, содержащим эффективное количество мономера и/или олигомера процианидина какао и эффективное количество холестеринснижающего реагента на основе стерина и/или станола, и к способам поддержания сосудистой системы в здоровом состоянии, включая лечение и профилактику атеросклероза и сердечно-сосудистого заболевания.

Средство, нормализующее функции кровеносных сосудов, и способ его получения // 2301072

Генно-инженерная конструкция vegf-ибмед (vegf-ibmed) // 2297848

Изобретение относится к лекарственным средствам, содержащим генетический материал. .

Способ консервативного лечения варикозного расширения вен малого таза у женщин // 2297836

Изобретение относится к медицине, в частности к гинекологии, и касается консервативного лечения варикозного расширения вен малого таза у женщин. .

Пептид, повышающий резистентность капилляров, фармацевтическая композиция на его основе и способ ее применения // 2295970

Изобретение относится к лекарственным средствам для коррекции метаболического сосудистого синдрома и заболеваний, сопровождающихся нарушением проницаемости сосудистой стенки и ломкостью капилляров, и может быть использовано как средство, повышающее резистентность капилляров.

Фармацевтические и косметические композиции, содержащие плацентарный фактор роста plgf-1 // 2292906

Способ лечения детей с церебрастеническим синдромом // 2290869

Изобретение относится к медицине, неврологии, лечению церебрастенического синдрома (ЦС) и заключается в проведении терапии с учетом данных комплексного обследования ребенка.

Средство, обладающее венотонизирующим, противовоспалительным и капилляропротекторным действием, и способ его получения // 2290189

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, к средству на основе экстрактивных веществ семян Каштана конского (Fructus aesculi hippocastani), используемого в качестве средства для лечения варикозного расширения вен, тромбозов и посттравматических отеков.

Способ лечения варикоцеле // 2284188

Изобретение относится к области медицины, а именно к детской уроандрологии, нехирургическому лечению варикоцеле. .

Лекарственная композиция для локального лечения геморроя, трещин анального отверстия и воспалительных заболеваний слизистой оболочки прямой кишки // 2277926

Изобретение относится к созданию лекарственного средства для локального лечения геморроя, трещин анального отверстия, проктитов. .

Комбинация по меньшей мере двух соединений, выбранных из групп антагонистов at1-рецептора или ингибиторов асе (ангиотензинпревращающий фермент), или ингибиторов hmg-coa-редуктазы (бета-гидрокси-бета-метилглутарил-кофермент-а-редуктаза) // 2298418

Изобретение относится к комбинации по меньшей мере двух компонентов, которые представляют собой терапевтические агенты, выбранные из группы, включающей(I) антагонист AT 1-рецептора или антагонист AT1-рецептора в сочетании с диуретиком, или в каждом случае его фармацевтически приемлемую соль,(II) ингибитор HMG-CoA-редуктазы или его фармацевтически приемлемую соль,(III) ингибитор АСЕ или его фармацевтически приемлемую соль,предназначенной для применения с целью предупреждения, замедления развития или лечения болезни или состояния, выбранного из группы, включающей гиперлипидемию и дислипидемию, атеросклероз, устойчивость к инсулину и синдром X, сахарный диабет типа 2, ожирение, нефропатию, почечную недостаточность, например хроническую почечную недостаточность, гипотиреоидизм, состояние после инфаркта миокарда (МИ), коронарные заболевания сердца, гипертензию, связанную с возрастом, семейную дислипидемическую гипертензию и гипертензию, возникающую после ремоделирования (антипролиферативное действие комбинации), при этом все указанные заболевания или состояния связаны с гипертензией или не связаны с ней, а также для применения с целью предупреждения, замедления развития или лечения инсульта, эректильной дисфункции и сосудистого заболевания.

Способ лечения критической ишемии нижних конечностей // 2289396

Изобретение относится к медицине, к хирургии и ангиологии и может быть использовано для лечения критической ишемии нижних конечностей. .

Антитромботическое, антикоагулянтное, фибриндеполимеризационное, фибринолитическое средства для внутривенного введения // 2286168

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается антитромбического, антикоагулянтного, фибриндеполимеризационного и фибринолитического средства, предназначенного для внутривенного введения содержащего известный пептид семакс формулы Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro.

Способ коррекции эндотелиальной дисфункции // 2271202

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии. .

Продукты, содержащие полифенол(ы) и l-аргинин, для стимуляции продукции окиси азота // 2269268

Изобретение относится к продуктам, содержащим полифенолы и L-аргинин, которые оказывают положительное воздействие на здоровье млекопитающих, а также относится к медицине и касается лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Церебропротекторное и стресспротекторное лекарственное средство "ноотрил" в растворе для инъекций // 2268711

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается церебропротекторного и стресспротекторного лекарственного средства, сдержащего активную основу в виде смеси тиотриазолина с пирацетамом и формообразующий компонент - воду для инъекций.

Фармацевтическая композиция, обладающая церебровазодилатирующей и ноотропной активностью // 2262931

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается фармацевтической композиции в виде твердой лекарственной формы, обладающей церебровазодилатирующей и ноотропной активностью, включающей в качестве активных компонентов винпоцетин и пирацетам.

Способ получения спазмолитического лекарственного средства // 2252024

Изобретение относится к медицинской промышленности, а именно к производству лекарственного средства, содержащего дротаверина гидрохлорид и применяемого для купирования спазма гладкой мускулатуры.

Спазмолитическое лекарственное средство // 2232018

Изобретение относится к медицинской промышленности, а именно к спазмолитическому лекарственному средству, содержащему дротаверина гидрохлорид, применяемому для купирования спазма гладкой мускулатуры.

Способ лечения окклюзионных заболеваний артерий конечностей // 2222321

Изобретение относится к области медицины, конкретно к сосудистой хирургии, и касается способов консервативного лечения окклюзионных заболеваний артерий конечностей.

Способ коррекции эндотелиальной дисфункции комбинацией лозартана и резвератрола при l-name-индуцированном дефиците оксида азота // 2306924

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии, и может быть использовано для коррекции эндотелиальной дисфункции. .