Антитромботическое, антикоагулянтное, фибриндеполимеризационное, фибринолитическое средства для внутривенного введения

Авторы патента:

Ашмарин Игорь Петрович (RU)

Мясоедов Николай Федорович (RU)

Ляпина Людмила Анисимовна (RU)

Пасторова Валентина Ефимовна (RU)

A61P9/08 - вазодилататоры для широких показаний

A61P7/02 - антитромботические средства; антикоагулянты; ингибиторы аггрегации тромбоцитов

A61K38/08 - пептиды, содержащие 5-11 аминокислот

Владельцы патента RU 2286168:

Институт молекулярной генетики Российской академии наук (ИМГ РАН) (RU)

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается антитромбического, антикоагулянтного, фибриндеполимеризационного и фибринолитического средства, предназначенного для внутривенного введения содержащего известный пептид семакс формулы Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro. Заявленное средство обладает высокой активностью и эффективностью по сравнению с известными средствами. 1 табл.

Изобретение относится к медицине, к средствам, обладающим антикоагулянтной, фибриндеполимеризационной, фибринолитической и антитромботической активностью.

Известно, что ацетилсалициловая кислота обладает антитромбоцитарной активностью и слабым фибриндеполимеризационньм действием (МсКее S.A., Sane D.C., Deliargyris E.N. Aspirin resistance in cardiovascular disease: a review of prevalence mechanisms, and clinical significance // Thromb. Haemost. (Schattauer). 2002. V.88. №5. P.711-715 [1].

Однако она не обнаруживает антикоагулянтной активности и вызывает нежелательные побочные явления - кровоточивость со стороны желудочно-кишечного тракта.

Известен плазмин, обладающий только фибринолитической активностью (Gitabert J., Estelies A., Grancella S., Espana F., Aznar J. Fibrinolytic system and reproductive process with special reference to fibrinolytic failure in preeclampsia // Hum.Reprod. 1995. V.10. Suppl.2. P.121-131) [2].

Однако он не проявляет антикоагулянтной, антитромбоцитарной и антитромботической, фибриндеполимеризационной активностей.

Известны пептиды, продукты расщепления фибриногена, содержащие последовательность трех аминокислот RGD (аргинил-глицил-аспарагиновая кислота) и обладающие антитромботической и антитромбоцитарной активностью и усиливающие локальный фибринолиз (Standker L., Sillard R., Bensch K.W., Ruf A., Raida M., Schulz-Knappe P., Shenky A.G., Patscheke H., Forssmann W.-G. In vivo degradation of humnan fibrinogen Aα.: detection of cleavage sites and release of antithrombotic peptides // Biochem.biophys.research communications. 1995. V.215. №3. P.826-832) [3].

Однако эти известные пептиды не обладают антикоагулянтной активностью.

Известным средством антикоагулянтного действия является гепарин (Zaman S.M., Neiring P., Gandhi M.R., Gaines P.A. The pharmacokinetics and US usage of heparin in vascular intervention// Clin.Radiol. 1996. V.51. №2. P.113-116) [4]. Его применяют путем подкожного и внутримышечного введения.

Однако гепарин имеет следующие недостатки:

1) не обладает антитромбоцитарными свойствами,

2) не обладает фибринолитическим действием,

3) при передозировке высокомолекулярные фракции могут вызвать нежелательные побочные явления кровоточивости.

Известен пептид семакс Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro (патент RU 2045958, А 61 К 38/08, опубл. 20.10.95) [5].

Однако его влияние на процессы свертывания крови не описано.

Техническим результатом, достигаемым настоящим изобретением, является рекомендация известного пептида к применению в качестве средства широкого спектра действия на процессы свертывания крови.

Указанный технический результат достигается тем, что пептид семакс рекомендован к применению в качестве средства, обладающего комплексом свойств: антикоагулянтной, фибриндеполимеризационной, фибринолитической и антитромботической активностями, при его внутривенном введении.

Ниже приведен пример, иллюстрирующий изобретение.

Пример.

Берут 1 мг препарата пептида семакс - Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro, растворяют в 2,5 мл физиологического раствора и вводят внутривенно в v.jugularis 5-ти лабораторным крысам по 0,5 мл (200 мкг) на 200 г массы тела. Контрольным животным тем же способом вводят 0,85% раствор NaCl в дозе 0,5 мл на 200 г массы тела. Через 10 мин берут кровь и центрифугируют ее при 1000 об/мин в течение 5 мин для получения богатой тромбоцитами плазмы (для анализа агрегации тромбоцитов), затем дополнительно центрифугируют кровь в течение 10 мин при 2000 об/мин и получают плазму, бедную тромбоцитами.

В богатой тромбоцитами плазме агрегация тромбоцитов в опытных пробах составляла 63%, в то время как в контроле - 100%, т.е. семакс обладает антитромбоцитарной активностью при его внутривенном введении. В бедной тромбоцитами плазме обнаружено увеличение общей фибринолитической активности в 1,8 раза за счет увеличения активности тканевого активатора плазминогена в 2,2 раза, антикоагулянтной активности - в 1,5 раза, фибриндеполимеризационной активности - в 2,5 раза по сравнению с контролем (физиологическим раствором). Кроме того, пептид семакс проявляет высокую антитромботическую активность, превышающую антитромботические свойства плазмы крови здоровых крыс в 4 раза: в контроле вес тромбов составлял 1,6 мг, в опыте - 0,40 мг.

Таким образом, известный пептид семакс при его внутривенном введении обладает антикоагулянтной, фибриндеполимеризационной, фибринолитической и антитромботической активностями.

В таблице представлены данные, свидетельствующие о преимуществах заявленного пептида семакс (Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro) по сравнению с эталонными препаратами комплекса гепарин-фибриноген и три- и тетрапептидами (Pro-Gly-Pro и Gly-Pro-Gly-Gly).

Таблица
Активности	Семакс Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro	Комплекс фибриноген-гепарина (прототип)	Pro-Gly-Pro (прототип)	Gly-Pro-Gly-Gly (прототип)
In vitro Антикоагулянтная	100%	140%	122-140%	118%
Фибринолитическая (суммарная)	9-12 мм²	30-36 мм²	36-42 мм²	24 мм²
Антитромбоцитарная	67%	-	83%	75%
In vivo
Внутривенное введение
Антикоагулянтная активность	126%	135%	173%	100%
Фибринолитическая неферментативная активность	200%	140%	173%	100%
Активность тканевого активатора плазмино-гена	132%	103%	220%	100%
Агрегация тромбоцитов	65°o	-	83%	100%
Антитромботическая активность (по весу тромбов)	25%	48%	-	-

Таким образом, из таблицы видно, что заявленный пептид семакс (Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro) имеет преимущества перед препаратами комплекса фиориноген-гепарин и пептидами Pro-Gly-Pro и Gly-Pro-Gly-Gly по степени увеличения антитромбоцитарной активности в условиях in vitro; при внутривенном введении антитромботическая, антикоагулянтная, фибриндеполимеризационная, фибринолитическая активности заявленного пептида семакс (Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro) превышают те же активности эталонного тетрапептида Gly-Pro-Gly-Gly и комплекса фибриноген-гепарин.

Применение пептида семакса формулы Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro в качестве антитромботического, антикоагулянтного, фибриндеполимеризационного и фибринолитического средства для внутривенного введения.

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии. .

Продукты, содержащие полифенол(ы) и l-аргинин, для стимуляции продукции окиси азота // 2269268

Изобретение относится к продуктам, содержащим полифенолы и L-аргинин, которые оказывают положительное воздействие на здоровье млекопитающих, а также относится к медицине и касается лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Церебропротекторное и стресспротекторное лекарственное средство "ноотрил" в растворе для инъекций // 2268711

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается церебропротекторного и стресспротекторного лекарственного средства, сдержащего активную основу в виде смеси тиотриазолина с пирацетамом и формообразующий компонент - воду для инъекций.

Фармацевтическая композиция, обладающая церебровазодилатирующей и ноотропной активностью // 2262931

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается фармацевтической композиции в виде твердой лекарственной формы, обладающей церебровазодилатирующей и ноотропной активностью, включающей в качестве активных компонентов винпоцетин и пирацетам.

Способ получения спазмолитического лекарственного средства // 2252024

Изобретение относится к медицинской промышленности, а именно к производству лекарственного средства, содержащего дротаверина гидрохлорид и применяемого для купирования спазма гладкой мускулатуры.

Спазмолитическое лекарственное средство // 2232018

Изобретение относится к медицинской промышленности, а именно к спазмолитическому лекарственному средству, содержащему дротаверина гидрохлорид, применяемому для купирования спазма гладкой мускулатуры.

Способ лечения окклюзионных заболеваний артерий конечностей // 2222321

Изобретение относится к области медицины, конкретно к сосудистой хирургии, и касается способов консервативного лечения окклюзионных заболеваний артерий конечностей.

Донор оксида азота, активирующий растворимую форму гуанилатциклазы, ингибирующий агрегацию тромбоцитов и обладающий спазмолитическим и сосудорасширяющим действием // 2208438

Моно- и дисульфозамещенные антрахиноны и их применение для лечения нарушений костного матрикса // 2202534

Изобретение относится к области органической химии и медицины и касается новых моно- и дисульфозамещенных антрахинонов, полезных для лечения патологий, связанных с эрозией хрящевого и костного матрикса, способа их получения и фармкомпозиции, содержащей эти соединения.

Способ защиты сердечно-сосудистой системы в процессе операции реваскуляризации миокарда на работающем сердце // 2200552

Изобретение относится к медицине и может быть использовано при подготовке к операции и в процессе операции реваскуляризации миокарда на работающем сердце с использованием системы механической стабилизации миокарда "Осtopus-2".

Пептиды, обладающие антикоагулянтно-фибринолитической, антитромбоцитарной и антитромботической активностью // 2286166

Использование лигандов рецептора ер4 для лечения опосредованных il-6 заболеваний // 2285527

Бис-(моноэтаноламин) 3 -[(2z)-[1-(3,4-диметилфенил)-1,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4h-пиразол-4-илиден] гидразино]-2 -гидрокси-[1,1 -бифенил]-3-карбоновой кислоты // 2284994

Изобретение относится к улучшенному миметику тромбопоэтина (ТРО), представляющему собой бис-(моноэтаноламин) 3'-[(2Z)-[1-(3,4-диметилфенил)-1,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4Н-пиразол-4-илиден]гидразино]-2'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоновой кислоты.

Рецептура на основе гепарина // 2278658

Изобретение относится к фармакологии и медицине и касается рецептур, содержащих в качестве активного компонента гепарин и основы рецептуры, состоящей из липидного и полимерного компонентов, для орального применения.

Производные 5-амидино-2-гидроксибензолсульфонамида, содержащие их фармацевтические композиции и промежуточные продукты для их получения // 2273633

Изобретение относится к производному 5-амидино-2-гидроксибензолсульфонамида, общей формулы: где R1 означает Н, низший алкил, который может иметь заместитель, выбранный из группы (А); (А) означает -COORA, -CONR BRC, 3-7-членная моноциклическая гетероциклоалкильная группа, содержащая в кольце один или два гетероатома, выбранных из N, О, S, которая может содержать оксогруппу, и 5-6-членная моноциклическая ароматическая гетероциклическая группа, содержащая в кольце один-три гетероатома, выбранных из N, О, S, которая может содержать оксогруппу или низший алкил; где RA означает Н, 3-7-членную моноциклическую алифатическую алкильную группу, низший алкил, который может иметь заместитель, выбранный из группы (i); (i) означает -COOR A1, где RA1 означает Н, низший алкил, -OCORA2, где RA2 является низшей алкильной группой, -OCOORA3 , где RA3 является низшим алкилом OR A4, где RA4, означает Н, низший алкил -CONRA5RA6, где R A5 и RA6 независимо означают Н, низший алкил, или -NRA5RA6 образует 5-6-членную моноциклическую аминогруппу, содержащую в кольце один гетероатом, выбранный из N, О, S, и другой, отличный от N, вместо связи; где RB и R C независимо означают Н, низший алкил, который может иметь заместитель, выбранный из группы (ii), или -NR BRC образует 5-6-членную моноциклическую аминогруппу, содержащую в кольце один гетероатом, выбранный из N, О, S, и другой, отличный от N, вместо связи; (ii) означает -COORB1, где RB1 означает Н, низший алкил; Т означает О, сульфонильную группу; или TR1 означает -SO2 NRB3RC3, где R B3 и RC3 независимо означают Н, низший алкил; R2 означает низший алкил, фенил, который может содержать один-три заместителя, выбранных из группы (В); (В) означает галоген, -COORE, сульфамоил, низший алкилсульфонил; где RE означает низший алкил; Q означает Н, низший алкил, который может иметь заместитель, выбранный из группы (D); (D) означает 5-6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, которая может иметь один-три гетероатома, выбранные из N, О, S, которая может иметь заместитель, выбранный из группы (iv); (iv) означает оксогруппу, низший алкил; иZ означает Н, ОН, гидроксильную группу -COORN, где RN означает низший алкил, который может иметь заместитель, выбранный из группы (viii); (viii) означает -OCORN5 , где RN5 означает низший алкил, который может содержать -OCORN51, где R N51 означает низший алкил; или его фармацевтически приемлемая соль.

Способ быстрой оптимизации функций кровяных пластинок при метаболическом синдроме // 2272628

Изобретение относится к медицине, в частности к кардиологии и эндокринологии, и может быть использовано для быстрой оптимизации функций кровяных пластинок при метаболическом синдроме.

Способ коррекции липидного состава мембран и активности тромбоцитов при метаболическом синдроме // 2272622

Изобретение относится к медицине, в частности к кардиологии и эндокринологии, и может быть использовано при коррекции липидного состава мембран и активности тромбоцитов при метаболическом синдроме.

Производные этилендиамина и содержащие их ингибитор fxa и антикоагулянт // 2268259

Производные фенилглицина, способ их получения, промежуточные продукты, фармацевтическая композиция и способ лечения // 2268257

Изобретение относится к новым производным фенилглицина формулы I, а также к их гидратам или сольватам и/или физиологически приемлемым солям, и/или физиологически приемлемым сложным эфирам, обладающим действием ингибитора амидолитической активности комплекса фактора VIIa/тканевый фактор, которые могут найти применение для терапевтического и/или профилактического лечения заболеваний, таких как тромбоз.

Способ нормализации тромбоцитарных нарушений при метаболическом синдроме // 2268046

Изобретение относится к медицине, к гематологии, кардиологии и эндокринологии и может быть использовано для нормализации тромбоцитарных нарушений при метаболическом синдроме.

Способ лечения глаукомной оптической нейропатии // 2284192

Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и может быть использовано для лечения больных, страдающих глаукомной оптической нейропатией. .