Способ получения насыщенных алифатических карбоновых кислот и способы получения их производных (варианты)

Изобретение относится к способу получения насыщенных алифатических карбоновых кислот со стабильными изотопами углерода (1-¹³С) реакцией гидрокарбоксилирования α-олефинов с монооксидом углерода ¹³СО и водой при температуре 100-170°С и давлении, не превышающем 5 МПа, в присутствии растворителя и каталитической системы, содержащей соединение палладия в виде комплекса PdCl₂(PPh₃)₂ и трифенилфосфина PPh₃, взятых в соотношении из диапазона от 1:2 до 1:100, соответственно. Полученные карбоновые кислоты могут быть использованы в качестве диагностических тест-препаратов в медицинской практике, а также в криминалистике, научных исследованиях и других областях. Изобретение позволяет получить энантовую и каприловую кислоты со стабильным изотопом углерода ¹³С в положении 1 в одну стадию, повысить выход кислот в расчете на изотопное сырье, уменьшить себестоимость кислот, а также получить производные каприловой кислоты (1-¹³C) - каприлат натрия (1-¹³C) и триоктаноин (карбокси-¹³С). 3 н. и 6 з.п. ф-лы.

 

Изобретение относится к органической химии, в частности к способам получения насыщенных алифатических карбоновых кислот, содержащих стабильные изотопы углерода ¹³С, и способам получения их производных, в частности сложных эфиров глицерина и солей металлов. Данные соединения активно используются в качестве диагностических тест-препаратов в медицинской практике, а также в криминалистике, научных исследованиях и других областях.

Анализ научно-технической литературы показывает, что известен способ получения энантовой кислоты, содержащей радиоактивный изотоп углерода ¹⁴С в положении 1 молекулы кислоты (карбонильный атом углерода) (см., например, А.М.Мэррей, Д.Л.Уильямс "Синтезы органических соединений с изотопами углерода". - М.: 1961 г., с.39). Известный способ представляет собой многостадийный процесс взаимодействия йодистого метила-¹⁴С с дигидрорезорцинолятом калия с образованием 2-метил-¹⁴C-дигидрорезорцина и последующего восстановления его раствором, содержащим едкий натр, диэтиленгликоль и 85%-ный гидразингидрат с образованием энантовой кислоты-(1-¹⁴С) с выходом 39,6% в расчете на йодистый метил-¹⁴С. Указанный источник информации раскрывает также способы получения производных карбоновых кислот, в частности сложных эфиров глицерины и солей металлов. Известные способы основаны на взаимодействии глицерина и хлорангидрида карбоновой кислоты, а получение солей основано на взаимодействии карбоновой кислоты со щелочью.

К сожалению, известный способ получения карбоновых кислот осложнен тем, что состоит из нескольких стадий, с использованием в качестве реагентов дорогостоящих соединений и, кроме того, - соединений с радиоактивным изотопом углерода ¹⁴С. Другим недостатком известного способа является невысокий выход целевого продукта по изотопному сырью.

В рамках данного изобретения решается задача разработки одностадийного способа получения насыщенных алифатических карбоновых кислот со стабильными изотопами углерода ¹³C, в частности, энантовой и каприловой кислот со стабильным изотопом углерода ¹³C в положении 1 молекулы кислоты (карбонильный атом углерода). Имеется также потребность в повышении выхода кислот в расчете на изотопное сырье, уменьшении себестоимости кислот. Кроме того, данным изобретением решается задача получения безопасных тест-препаратов - карбоновых кислот и их производных, содержащих в качестве изотопной метки стабильный изотоп углерода ¹³С.

Поставленная задача решается тем, что насыщенные алифатические карбоновые кислоты со стабильными изотопами углерода ¹³C получают реакцией гидрокарбоксилирования α-олефинов - их взаимодействием с монооксидом углерода ¹³СО и водой при температуре 100-170°C и давлении, не превышающим 5 МПа, в присутствии растворителя и каталитической системы, содержащей соединение палладия в виде комплекса PdCl₂(PPh₃)₂ и трифенилфосфин PPh₃, взятых в соотношении из диапазона от 1:2 до 1:100 соответственно.

Целесообразно в качестве α-олефина использовать олефин со структурной формулой R-СН=СН₂, где R-С_nН_2n+1, а n=1, 2, 3, ..., 13.

Так, для получения каприловой кислоты (1-¹³C) в качестве α-олефина используют 1-гептен, а для получения энантовой кислоты (1-¹³C) в качестве α-олефина используют 1-гексен.

Предпочтительно в качестве растворителя использовать смесь пропионовой кислоты и о-ксилола.

Процесс получения насыщенных алифатических карбоновых кислот со стабильными изотопами углерода ¹³С следует проводить в режиме перемешивания.

Предпочтительно использовать давления ¹³СО от 0,2 до 0,5 МПа.

Предпочтительно использовать температуры от 140 до 160°С.

Поставленная задача достигается также тем, что каприлат натрия (1-¹³C) получают с использованием в качестве насыщенных алифатических карбоновых кислот каприловой кислоты со стабильным изотопом углерода ¹³С в положении 1 путем ее взаимодействия с гидроксидом натрия в спирте, отфильтровывания продукта их взаимодействия и последующей сушки продукта при пониженном давлении.

Предпочтительно каприловую кислоту и гидроксид натрия брать в весовом соотношении 1:0,7-1,2.

Целесообразно в качестве растворителя использовать метиловый спирт, этиловый спирт, пропиловый спирт и изопропиловый спирт со структурной формулой R-OH, где R-СН₃-, С₂Н₅-, С₃Н₇-, изо-С₃Н₇-.

Поставленная цель достигается также тем, что триоктаноин (карбокси-¹³С) получают с использованием в качестве насыщенных алифатических карбоновых кислот со стабильными изотопами углерода ¹³С каприловой кислоты со стабильным изотопом углерода ¹³С в положении 1 путем ее взаимодействия с хлористым тионилом с получением хлорангидрида каприловой кислоты (1-¹³C), раствор которого в сухом хлороформе смешивают с глицерином и безводным пиридином с получением триоктаноина (карбокси-¹³С).

Предпочтительно каприловую кислоту (1-¹³C), хлористый тионил и глицерин брать в объемном соотношении 1:1,5-2,5:0,1-0,3 соответственно.

Сущность изобретения поясняется неограниченными примерами его реализации.

Пример 1. Получение 1-¹³C-энантовой кислоты.

В автоклав из нержавеющей стали объемом 200 мл, размещенный на столике магнитной мешали, помещают 0,07 г PdCl₂(PPh₃)₂, 2,62 г PPh₃, 5 мл 1-гексена, 0,36 мл Н₂О. В качестве растворителя используют смесь, состоящую из 9,8 мл пропионовой кислоты и 5 мл о-ксилола. Автоклав герметизируют, вакуумируют, заполняют монооксидом углерода ¹³СО и нагревают до температуры 150°С. Затем доводят давление до рабочего (0,3 МПа) и поддерживают постоянным в течение всего опыта. Через 2 часа выключают перемешивание и обогрев, охлаждают автоклав до комнатной температуры и сбрасывают давление. Автоклав разгружают и анализируют реакционную смесь методом ГЖХ.

Хроматографический анализ продуктов синтеза проводят на газовом хроматографе с пламенно-ионизационным детектором; используют металлическую колонку размером 3 м ×3 мм, заполненную Chromaton N-AW-DMCS (0,16-0,20 мм) с 3% Н₃PO₄, пропитанным 10% полиэтиленгликольадипината. В качестве внутреннего стандарта используют гексадекан.

Выход 1-¹³С-энантовой кислоты в расчете на ¹³СО составляет 100%. Селективность по 1-¹³С-энантовой кислоте составляет 98%. В ходе реакции катализатор стабилен и не разрушается с выделением металлического палладия.

Пример 2. Получение 1-¹³С-каприловой кислоты.

Реакцию проводят так же, как в примере 1. В автоклав загружают 0,07 г PdCl₂(PPh₃)₂, 2,62 г PPh₃, 5,7 мл 1-гептена, 0,36 мл Н₂O. В качестве растворителя используют смесь, состоящую из 9,6 мл пропионовой кислоты и 4,7 мл о-ксилола, и проводят реакцию при температуре 150°C и давлении монооксида углерода, равном 0,5 МПа. Выход 1-¹³С-каприловой кислоты в расчете на ¹³CO составляет 100%. Селективность по 1-¹³C-каприловой кислоте составляет 98%.

Пример 3. Получение триоктаноина (карбокси-¹³С).

Смесь 5,1 мл каприловой кислоты (1-¹³C) и 10 мл очищенного хлористого тионила нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов, после чего удаляют избыток хлористого тионила при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 25 мл безводного бензола и испаряют при пониженном давлении (три раза) для удаления последних следов реагента.

Раствор полученного хлорангидрида каприловой кислоты (1-¹³C) в 25 мл сухого хлороформа медленно прибавляют при перемешивании к охлажденной смеси 0,77 мл свежеприготовленного глицерина и 8 мл безводного пиридина в 25 мл хлороформа. Раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 72 часов, после чего нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Растворитель испаряют, и остаток обрабатывают 100 мл 0,5 Н серной кислоты. Сироп экстрагируют 500 мл эфира, промывают раствор 100 мл 0,5 Н серной кислоты и затем 200 мл 5%-ного раствора карбоната натрия, после чего сушат над сульфатом магния. Триоктаноин (карбокси-¹³С) выделяют дистилляцией с выходом 90% в расчете на каприловую кислоту (1-¹³C).

Пример 4. Получение тригептаноина (карбокси-¹³С).

Синтез проводят по примеру 3, однако вместо каприловой кислоты (1-¹³C) используют энантовую кислоту (1-¹³C), и раствор хлорангидрида энантовой кислоты (1-¹³C) в хлороформе, добавленный к смеси глицерина и пиридина в хлороформе, выдерживают при комнатной температуре в течение 48 часов, после чего синтез продолжают по примеру 3. Выход тригептаноина (карбокси-¹³С) 75% в расчете на энантовую кислоту (1-¹³C). В качестве побочного продукта получен 1,3-дигептаноин глицерина (карбокси-¹³С) с выходом 18%.

Пример 5. Получение каприлата натрия (1-¹³C).

К смеси 5,1 мл каприловой кислоты (1-¹³C) и 5 мл этилового спирта прибавляют при перемешивании раствор 1,81 г гидроксида натрия в этиловом спирте. Полученный каприлат натрия (1-¹³C) отфильтровывают на установке вакуумного фильтрования, промывают 20 мл эфира и сушат. Выход каприлата натрия (1-¹³C) в расчете на каприловую кислоту составил 87%.

Пример 6. Получение энантоноата натрия (1-¹³C).

Синтез проводят по примеру 5, однако вместо каприловой кислоты (1-¹³C) используют энантовую кислоту (1-¹³C), и после смешения спиртовых растворов энантовой кислоты (1-¹³C) и гидроксида натрия смесь выдерживают при перемешивании в течение 1 часа. Выход энантоноата натрия (1-¹³C) в расчете на энантовую кислоту составил 97%.

Коммерческое преимущество данного способа состоит в том, что он позволяет получать карбоновые кислоты (1-¹³C) в одну стадию, в относительно мягких условиях (0,2-0,5 МПа), повысить выход кислот в расчете на изотопное сырье до 100%, уменьшить себестоимость получаемых кислот, а также производных, получаемых на базе этих кислот за счет использования относительно недорогих исходных реагентов. Кроме того, способ позволяет получать диагностические изотопные препараты, не содержащие опасных радиоактивных изотопов.

1. Способ получения насыщенных алифатических карбоновых кислот со стабильными изотопами углерода (1-¹³C) реакцией гидрокарбоксилирования α-олефинов с монооксидом углерода ¹³СО и водой при температуре 100-170°С и давлении, не превышающем 5 МПа, в присутствии растворителя и каталитической системы, содержащей соединение палладия в виде комплекса PdCl₂(PPh₃)₂ и трифенилфосфина PPh₃, взятых в соотношении из диапазона от 1:2 до 1:100, соответственно.

2. Способ по п.1, характеризующийся тем, что в качестве α-олефинов используют олефин со структурной формулой R-CH=CH₂, где R-C_nH_2n+1, a n=1, 2, 3,...13.

3. Способ по п.1, характеризующийся тем, что в качестве растворителя используют смесь пропионовой кислоты и о-ксилола.

4. Способ по п.1, характеризующийся тем, что для получения каприловой кислоты (1-¹³C) в качестве α-олефина используют 1-гептен.

5. Способ по п.1, характеризующийся тем, что для получения энантовой кислоты (1-¹³C) в качестве α-олефина используют 1-гексен.

6. Способ по п.1, характеризующийся тем, что процесс синтеза ведут в режиме перемешивания.

7. Способ получения каприлата натрия (1-¹³C) с использованием насыщенных алифатических карбоновых кислот (1-¹³C) путем взаимодействия каприловой кислоты (1-¹³C), полученной способом по п.1, и гидроксида натрия, взятых в весовом соотношении 1:0,7-1,2, при перемешивании в спирте, отфильтровывания продукта взаимодействия и последующей сушки его при пониженном давлении.

8. Способ по п.7, характеризующийся тем, что в качестве растворителя используют метиловый спирт, этиловый спирт, пропиловый спирт и изопропиловый спирт со структурной формулой R-OH, где R-СН₃-, С₂Н₅-, С₃Н₇-, изо-С₃Н₇-.

9. Способ получения триоктаноина (карбокси-¹³С) с использованием насыщенных карбоновых кислот (1-¹³C) путем взаимодействия в процессе перемешивания при повышенной температуре каприловой кислоты (1-¹³C), полученной способом по п.1, и хлористого тионила с получением хлорангидрида каприловой кислоты (1-¹³C), раствор которого в сухом хлороформе смешивают с глицерином и безводным пиридином с получением триоктаноина, а реагенты каприловую кислоту (1-¹³C), хлористый тионил и глицерин берут в объемном соотношении 1:1,5-2,5:0,1-0,3 соответственно.