4-ацетил-3-гидрокси-1-(2-гидроксиэтиламиноэтил)-5-фенил-3-пирролин-2-он, проявляющий антикоагулянтную активность



4-ацетил-3-гидрокси-1-(2-гидроксиэтиламиноэтил)-5-фенил-3-пирролин-2-он, проявляющий антикоагулянтную активность
4-ацетил-3-гидрокси-1-(2-гидроксиэтиламиноэтил)-5-фенил-3-пирролин-2-он, проявляющий антикоагулянтную активность
4-ацетил-3-гидрокси-1-(2-гидроксиэтиламиноэтил)-5-фенил-3-пирролин-2-он, проявляющий антикоагулянтную активность
4-ацетил-3-гидрокси-1-(2-гидроксиэтиламиноэтил)-5-фенил-3-пирролин-2-он, проявляющий антикоагулянтную активность
4-ацетил-3-гидрокси-1-(2-гидроксиэтиламиноэтил)-5-фенил-3-пирролин-2-он, проявляющий антикоагулянтную активность

Владельцы патента RU 2312660:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (ГОУ ВПО ПГФА Росздрава) (RU)

Предложено средство, снижающее свертываемость крови, - 4-ацетил-3-гидрокси-1-(2-гидроксиэтиламиноэтил)-5-фенил-3-пирролин-2-он формулы (1). Средство проявляет прямое антикоагулянтное действие, так как достоверно увеличивает время свертывания цитратной крови на 30,4%. 1 табл.

 

Изобретение относится к новому биологически активному веществу ряда 3-гидрокси-3-пирролин-2-она, а именно к 4-ацетил-3-гидрокси-1-(2-гидроксиэтиламиноэтил)-5-фенил-3-пирролин-2-ону формулы:

обладающему антикоагулянтной активностью, что позволяет предполагать возможность использования его в медицине в качестве препарата, эффективно снижающего свертываемость крови.

Ближайшим структурным аналогом заявляемого соединения является 3-гидрокси-1-(3-карбоксипропил)-4-метилсульфонил-5-фенил-3-пирролин-2-он (Катаева А.В. Синтез, свойства и биологическая активность 1-замещенных 5-арил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов: дисс.... канд. фармацевт. наук / Перм. гос. фармацевт. акад. - Пермь, 2000. - С.60) формулы:

который взят за прототип и не обладает антикоагулянтным действием. Эталоном сравнения является гепарин (Машковский М.Д. Лекарственные средства: практ. пособие. - 15 изд. - М.: "Новая волна", 2005. - С.475), который применяется в медицинской практике и является аналогом по действию.

Сущность изобретения - поиск в ряду 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов соединения с выраженной антикоагулянтной активностью, снижающего свертываемость крови. Это достигается синтезом 4-ацетил-3-гидрокси-1-(2-гидроксиэтиламиноэтил)-5-фенил-3-пирролин-2-она, обладающего антикоагулянтным действием.

Заявляемое соединение получают взаимодействием метилового эфира ацетилпировиноградной кислоты, бензальдегида и 2-гидроксиэтиламиноэтиламина по схеме:

Пример получения заявляемого соединения.

Пример 1

4-Ацетил-3-гидрокси-1-(2-гидроксиэтиламиноэтил)-5-фенил-3-пирролин-2-он

К раствору 1.02 мл (0.01 М) бензальдегида и 1.01 мл (0.01 М) 2-гидроксиэтиламиноэтиламина в 5 мл 1,4-диоксана при комнатной температуре добавляют раствор 1.44 г (0.01 М) метилового эфира ацетилпировиноградной кислоты в 5 мл 1,4-диоксана и оставляют при той же температуре на 1 сутки. Образовавшийся осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из этанола и высушивают. Выход 1.76 г (58%). Т.пл.: 180-182°С. Найдено, %: С 63.08; Н 6.47; N 9.15. C16H20N2О4. Вычислено, %: С 63.14; Н 6.62; N 9.21.

Заявляемое соединение представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в воде, этаноле, диметилформамиде, диметилсульфоксиде.

ИК-спектр (SPECORD, вазелиновое масло, ν, см-1): 1648 (СО), 1706 (CON), 3150 (С(3)OH), 3360 (NH), 3420 (AlkOH).

ПМР-спектр (Bruker DRX500, 500.13 МГц, DMSO-D6, TMS, δ, м.д.): 2.11 (3Н, s, СН3СО), 2.74 (1Н, m, ), 3.03 (2Н, m, C(4)H2), 3.12 (1H, m, , 3.25 (1Н, m, ), 3.68 (1Н, m, ), 3.73 (2Н, m, C(5)H2), 5.13 (1Н, s, C(5)H), 7.16 (3Н, Наром), 7.24 (2Н, Наром), 9.40 (1Н, b.s, NH).

Заявляемое соединение и аналог по структуре исследовали на наличие антикоагулянтной активности. Опыты проведены с помощью коагулометра "Минилаб 701". Для исследования использовали цитратную (3,8%) кровь (9:1) собаки. Влияние соединений на свертываемость крови испытывали в концентрации 1 мг/мл крови. В качестве эталона антикоагулянтной активности использовали раствор гепарина, который испытывали в концентрации 1 ЕД/мл крови. В каждой серии опытов было использовано восемь животных. Степень антикоагулянтной активности соединений определяли по изменению времени свертывания нитратной крови в сравнении с контролем и эталоном. Результаты обрабатывали с использованием коэффициента Стъюдента (Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии. М., 2000, с.312-313). Результаты испытаний представлены в таблице.

Как видно из таблицы, заявляемое соединение проявляет прямое антикоагулянтное действие, так как достоверно увеличивает время свертывания цитратной крови на 30,4%. Его структурный аналог достоверным антикоагулянтным эффектом не обладает. Эталон сравнения гепарин замедляет свертывание на 22,4%.

Острую токсичность заявляемого соединения определяли на беспородных белых мышах обоего пола массой 16-18 г. Соединение вводили внутрибрюшинно и внутривенно в виде водного раствора из расчета 0,1 мл на 10 г массы животного в возрастающих дозах. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы DL50 при Р=0,05 (Прозоровский В.Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки. / В.Б.Прозоровский, М.П. Прозоровская, В.М.Демченко. // Фармакол. и токсикол. - 1978. - Т.41, №4. - С.497-502).

Установлено, что острая токсичность (DL50) заявляемого соединения при внутрибрюшинном введении составляет 1460,0 (610,4-2734,4) мг/кг, а при внутривенном - 467,2 (195,3-875,0) мг/кг.

Таблица
Влияние на свертывающую систему крови заявляемого соединения и эталона сравнения
СоединениеВремя свертывания, с% изменения свертываемостиР
контрольопыт
4-Ацетил-3-гидрокси-1-(2-гидроксиэтиламиноэтил)-5-фенил-3-пирролин-2-он35,5±1,4446,3±2,75-30,4<0,01
3-Гидрокси-1-(3-карбоксипропил)-4-метилсульфонил-5-фенил-3-пирролин-2-он40,2±2,6346,7±2,69-16,2>0,05
Гепарин29,9±0,4836,6±1,82-22,4<0,01

Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (проект №04-03-96042).

ЛИТЕРАТУРА

1. Катаева А.В. Синтез, свойства и биологическая активность 1-замещенных 5-арил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов: дисс.... канд. фармацевт. наук. / Перм. гос. фармацевт. акад. - Пермь, 2000. - С.60.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства: практ. пособие. - 15 изд. - М.: "Новая волна", 2005. - С.475.

3. Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии. М., 2000, с.312-313.

4. Прозоровский В.Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки. / В.Б.Прозоровский, М.П.Прозоровская, В.М.Демченко. // Фармакол. и токсикол. - 1978. - Т.41, №4. - С.497-502.

Применение 4-Ацетил-3-гидрокси-1-(2-гидроксиэтиламиноэтил)-5-фенил-3-пирролин-2-она в качестве средства, обладающего антикоагулянтной активностью.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям. .
Изобретение относится к медицине, к сосудистой хирургии, и может быть использовано для подготовки микроциркуляторного русла нижних конечностей к реконструктивным сосудистым хирургическим вмешательствам при их хронической артериальной недостаточности.

Изобретение относится к новым синтетическим 2-( -гидроксипентил)бензоатам общей формулы (I) где М обозначает ион одновалентного металла, ион двухвалентного металла или основную органическую группу, выбранную из анилиногруппы, бензиламиногруппы, морфолинильной группы или диэтиламиногруппы, и n=1 или 2; к способам их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим данные соли в качестве активных ингредиентов.

Изобретение относится к области фармации, в частности к лекарственным средствам, обладающим антиагрегационным действием, и может быть использовано для профилактики ишемического нарушения у больных атеросклерозом.

Изобретение относится к новым соединеним формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и/или фармацевтически приемлемым сложным эфирам. .

Изобретение относится к действию полипептида Саратина, который значительно уменьшает адгезию и аккумулирование тромбоцитов после повреждений сосудов, таких как эндартеректомия.

Изобретение относится к новым производным конденсированного фурана формулы (I): где кольцо Х представляет собой бензол, пиридин или им подобные; Y представляет собой необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный пиперидил, пирролидил, замещенный оксо, морфолино, замещенный оксо; А представляет собой простую связь или алкилен; R 3 представляет собой водород или им подобные; и R 4 представляет собой водород или его фармацевтически приемлемую соль, которые являются полезными в виде лекарства, особенно, в виде ингибитора фактора Х активированной коагуляции крови, а также к промежуточным соединениям.

Изобретение относится к области медицины и касается создания антикоагулянтных средств животного происхождения. .

Изобретение относится к новым соединениям формулы I где m равно от 1 до 4; n равно от 0 до 4; А означает алкил, арил, трифторметилфурил, арилалкил, арилциклоалкил, циклоалкилалкил или арилоксиалкил; Е означает -СНОН- или -С(O)-; Х означает -(СН 2)2- или -СН=СН-; Y означает -СН 2-, арилен, -S-; Z означает -СООН; R1 , R2, R3, R 4, R5, R6, R7, R8, R 9 и R10 каждый независимо означает водород или алкил, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, индивидуальный изомер или рацемическая или нерацемическая смесь изомеров.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано при лечении алкоголизма. .

Изобретение относится к новому биологически активному веществу ряда 3-гидрокси-3-пирролин-2-она, а именно к 3-гидрокси-5-(3-нитрофенил)-4-(4-хлорбензоил)-1-(2-даэтиламиноэтил)-3-пирролин-2-она гидрохлориду формулы: обладающему противовоспалительной активностью, что позволяет предполагать возможность использования его в медицине в качестве препарата, оказывающего выраженное противовоспалительное действие.

Изобретение относится к новым производным 2-пирролидона формулы I где Q означает -CH2, -O-; В означает -CH2-, -(СН 2)2, -(CH2) 3-, -(CH2)4 -, -(СН2)5-, -СН=СН-, -CH2-СН=СН-, -СН=СН-СН2 -, -СН2-СН=СН-СН2 -, при условии, что если В означает -СН=СН-, -СН=СН-СН 2-, то Q означает -СН2-;Х означает -O-, -S-, -SO- или -SO2- или простую связь, при условии, что если Х означает простую связь, то Q означает кислород;J означает -(CRbR c)n-, где n означает целое число от 1 до 4; Rb и Rc оба означают водород или оба Rb и R c означают (С1-С4 )алкил, а другой из них означает Н, или Rb и Rc вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С2-С 5полиметиленовую группу, или -СН2 -СН=СН-;А означает -СН2-СН 2, -СН=СН- или -С С-;Z означает -C(O)OR , где R означает Н, C1-С 6алкил;n означает 1, 2, 3 или 4;R означает -(CH2)р R7, где R7 означает C1-С6алкил, С 3-С8циклоалкил, фуранил, замещенный трифторметилом, фенил или фенил-Y-фенил, где Y означает О; простую химическую связь, причем фенил необязательно замещен одним, двумя, тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей C1-С6алкил, C 1-С6алкоксигруппу, галоген, галоген-С 1-С6алкил,p означает 0, 1, 2, 3, 4, 5;R2 означает Н, C 1-С6алкил;R 3, R4, R5 и R6 означают Н;или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, индивидуальные изомеры или рацемическая или нерацемическая смесь изомеров.
Изобретение относится к медицине, неврологии, лечению церебрастенического синдрома (ЦС) и заключается в проведении терапии с учетом данных комплексного обследования ребенка.
Изобретение относится к области медицины, а именно к кардиологии и неврологии. .
Изобретение относится к медицине. .
Изобретение относится к медицине, а именно к геронтологии, и касается реабилитационного лечения цереброваскулярных заболеваний. .
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается церебропротекторного и стресспротекторного лекарственного средства, сдержащего активную основу в виде смеси тиотриазолина с пирацетамом и формообразующий компонент - воду для инъекций.
Изобретение относится к медицине, а именно к клинической фармакологии, и касается коррекции повышенного симпатического тонуса у больных с артериальной гипертензией
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2005-07-25 2013-03-22T05:08:29
Наверх