3-гидрокси-5-(3-нитрофенил)-4-(4-хлорбензоил)-1-(2-диэтиламиноэтил)-3-пирролин-2-она гидрохлорид, проявляющий противовоспалительную активность

Авторы патента:

Гейн Владимир Леонидович (RU)

Касимова Наталья Нурисламовна (RU)

Губанова Марина Владимировна (RU)

Юшков Владимир Викторович (RU)

Шуклина Наталья Сергеевна (RU)

A61P29 - Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

A61K31/4015 - с оксигруппами, непосредственно присоединенными к гетероциклическому кольцу, например пирацетам, этосуксимид

Владельцы патента RU 2303448:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО ПГФА Росздрава) (RU)

Предложено противовоспалительное средство, - 3-Гидрокси-5-(3-нитрофенил)-4-(4-хлорбензоил)-1-(2-диэтиламиноэтил)-3-пирролин-2-она гидрохлорид формулы (1). Данное соединение превосходит соединение - эталон ортофен по специфической активности (торможение каррагенинового отека), поскольку оказывает противовоспалительное действие в дозе 1/23 LD₅₀, тогда как ортофен - в дозе 1/7 LD₅₀ проявляет низкую токсичность. 2 табл.

Изобретение относится к новому биологически активному веществу ряда 3-гидрокси-3-пирролин-2-она, а именно к 3-гидрокси-5-(3-нитрофенил)-4-(4-хлорбензоил)-1-(2-даэтиламиноэтил)-3-пирролин-2-она гидрохлориду формулы:

обладающему противовоспалительной активностью, что позволяет предполагать возможность использования его в медицине в качестве препарата, оказывающего выраженное противовоспалительное действие. Из уровня техники известен следующий аналог по структуре [1] - 4-ацетил-3-гидрокси-1-(2-карбоксиэтил)-5-(4-нитрофенил)-3-пирролин-2-он формулы:

который взят за прототип и не обладает противовоспалительным действием. Эталоном сравнения является натриевая соль 2-(2,6-дихлорфениламино)фенилуксусной кислоты (ортофен) [2] формулы:

который применяется в медицинской практике и является аналогом по действию.

Сущность изобретения - поиск в ряду 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов соединения с выраженной противовоспалительной активностью, уменьшающего воспалительный отек. Это достигается синтезом 3-гидрокси-5-(3-нитрофенил)-4-(4-хлорбензоил)-1-(2-диэтиламиноэтил)-3-пирролин-2-она гидрохлорида, обладающего противовоспалительным действием.

Заявляемое соединение получают в виде основания взаимодействием метилового эфира 4-хлорбензоилпировиноградной кислоты, 3-нитробензальдегида и 2-диэтиламиноэтиламина и затем превращают в гидрохлорид по схеме:

Пример получения заявляемого соединения.

Пример 1. 3-Гидрокси-5-(3-нитрофенил)-4-(4-хлорбензоил)-1-(2-диэтиламиноэмил)-3-пирролин-2-она гидрохлорид. К раствору 1.20 г (0.005 М) метилового эфира 4-хлорбензоилпировиноградной кислоты и 0.76 г (0.005 М) 3-нигробензальдегида в 5 мл этанола при температуре 40°С добавляют 0.70 мл (0.005 М) 2-диэтиламиноэтиламина и оставляют при комнатной температуре на 1 сутки. Образовавшийся осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из этанола и высушивают. Получают 1.51 г 3-гидрокси-5-(3-нитрофенил)-4-(4-хлорбензоил)-1-(2-диэтиламиноэтил)-3-пирролин-2-она. Его помещают в выпарительную чашку, заливают 20 мл концентрированной хлороводородной кислоты и упаривают на кипящей водяной бане досуха. Остаток перекристаллизовывают из этанола. Выход 1.39 г (56%). Т. пл.: 233-235°С. Найдено, %: С 55.79; Н 4.88; N 8.52. С₂₃Н₂₅Cl₂N₃O₅. Вычислено, %: С 55.88; Н 5.10; N 8.50.

Заявляемое соединение представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в этаноле, диметилформамиде, диметилсульфоксиде, мало растворимое в воде.

ИК спектр (SPECORD, вазелиновое масло, ν, см^-1): 1647 (СО), 1678 (CON), 3082 (ОН), 3149 (⁺NH).

ПМР спектр (AC-300, 300.13 МГц, DMSO-D₆, TMS, δ, м.д.): 1.30 (6Н, t, (СН₃)₂), 3.15 (6Н, m, N(CH₂)₃), 3.29 (1H, m, ), 4.07 (1H, m, ), 5.91 (1H, s, C₍₅₎H), 7.40 (2H, H_аром), 7.60 (1H, H_аром), 7.77 (2H, Н_аром), 7.87 (1H, H_аром), 8.12 (1H, H_аром) 8.31 (1H, H_аром).

Острую суточную токсичность заявляемого соединения определяли на 36 беспородных белых мышах обоего пола массой 16-18 г. Соединение вводили внутрибрюшинно в 2% крахмальной слизи. Установлено, что LD₅₀обследованного соединения составляет при внутрибрюшинном введении 1180 мг/кг, а при пероральном - 3688 мг/кг.

Таблица 1
Острая суточная токсичность
Серия опытов	LD₅₀, мг/кг, внутрибрюшинно	Степень токсичности по Сидорову (1973)	LD₅₀, мг/кг, перорально	Степень опасности по ГОСТ 17.4.1.02-83
3-Гидрокси-5-(3-нитрофенил)-4-(4-хлорбензоил)-1-(2-диэтиламиноэтил)-3-пирролин-2-она гидрохлорид	1180 (283-2407)	Практически нетоксично	3688 (884-7522)	Умеренно опасно
Ортофен	71(42-132)	Умеренно токсично	780 488-1248)	Высоко опасно

Противовоспалительная активность изучена в опытах на 30 беспородных белых крысах обоего пола массой 200-220 г. Острое воспаление моделировали путем субплантарного ведения в заднюю правую лапу крысы 0.1 мл 1% раствора каррагенина. О противовоспалительной активности судили по выраженности воспалительной реакции через 3 и 5 часов после моделирования патологического процесса. Исследуемое вещество вводили перорально в дозе 50 мг/кг в виде взвеси в 2% крахмальной слизи за 1 час до воспаления. Контрольным животным вводили эквиобъемные количества крахмальной слизи. Препарат-эталон (ортофен) вводили перорально в дозе 10 мг/кг в 2% крахмальной слизи. Результаты исследования представлены в таблице 2.

Таблица 2
Противовоспалительная активность
Серия опытов	Доза, мг/кг	Процент торможения каррагенинового отека через
3 часа	5 часов
3-Гиарокси-5-(3-нитрофенил)-4-(4-хлорбензоил)-1-(2-диэтиламиноэтил)-3-пирролин-2-она гихлорид	50	43.9±	51.9±
Ортофен	10	29.0±	38.7±

*** - достоверно при р<0.001

** - достоверно при р<0.01

1 - по сравнению с контролем

2 - по сравнению с ортофеном

Как указано в таблице, 3-гидрокси-5-(3-нитрофенил)-4-(4-хлорбензоил)-1-(2-диэтиламиноэтил)-3-пирролин-2-она гидрохлорид проявил противовоспалительный эффект во все сроки наблюдение, о чем свидетельствует достоверное торможение каррагенинового отека. Из данных таблицы видно, что заявляемое соединение по противовоспалительному действию на 3 и 5 часе наблюдения превосходит ортофен в 1.5 и 1.3 раза соответственно. Следует отметить, что оно обладает большей специфической активностью, поскольку оказывает противовоспалительный эффект в дозе 1/23 LD₅₀, тогда как препарат - эталон (ортофен) - лишь в дозе 1/7 LD₅₀.

Таким образом, 3-гидрокси-5-(3-митрофенил)-4-(4-хлорбензоил)-1(2-диэтиламиноэтил)-3-пирролин-2-она гидрохлорид обладает выраженной биологической активностью, которая проявляется низкой токсичностью и высоким противовоспалительным действием. По безопасности и противовоспалительной активности он превосходит препарат-эталон (ортофен). Вышесказанное свидетельствует о перспективности использования заявляемого соединения для создания лекарственных средств, обладающих противовоспалительным действием.

Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (проект №04-03-96042).

Источники информации

1. В.Л.Гейн, Л.Ф.Гейн, Н.Ю.Порсева и др., Хим.-фарм. журн., 31(5), 33-36 (1997).

2. М.Д.Машковский, Лекарственные средства, ч.1, М.: Медицина, 1986, с.198.

Применение 3-гидрокси-5-(3-нитрофенил)-4-(4-хлорбензоил)-1-(2-диэтил-аминоэтил)-3-пирролин-2-она гидрохлорида в качестве средства, обладающего противовоспалительной активностью.

Изобретение относится к ветеринарии и может быть использовано при обработке животных с ранами различной этиологии и анатомической локализации, мокнущих экзем, ожогов и т.д.

Пробиотический штамм lactobacillus salivarius (варианты), пробиотический препарат на их основе и способ лечения или предупреждения с использованием штаммов lactobacillus salivarius // 2302458

Изобретение относится к штаммам Lactobacillus salivarius и их использованию в качестве пробиотических бактерий, в частности в качестве иммуномодулирующих биотерапевтических агентов.

Водорастворимые производные фенилпиридазина и содержащие их лекарственные средства // 2302413

Изобретение относится к производному фенилпиридазина формулы (I), где: R1 представляет собой С 1-С12алкил, необязательно содержащий С3-С6 циклические алкильные структуры или необязательно замещенный фенилом, который может быть замещен 1-2 атомами галогена или С 1-С12алкенил, замещенный фенилом, который может быть замещен атомом галогена; R 2 и R3, каждый независимо, представляет водород или С1-С12 алкил, C1-С12гидроксиалкил, С1-С12дигидроксиалкил или С3-С12алкинил, или R2 и R3, соединенные вместе со смежным атомом азота, образуют 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1-2 атома азота и необязательно содержащую атом кислорода, при этом указанная гетероциклическая группа необязательно замещена С1-С 12алкильной, C1-С 12алкоксикарбонильной или фенилС1 -С7алкильной группой; X, Y и Z, каждый независимо, представляет водород или галоген, С 1-С12алкил, который может быть замещен атомом(ами) галогена, С1-С 12алкокси, С1-С12 алкилтио, С1-С12алкилсульфинил или С1-С12алкилсульфонил, или фенил; и n означает число от 1 до 5; при условии, что R 2 и R3 одновременно не являются водородом или одинаковыми C1-С3 алкильными группами, когда R1 представляет собой бензильную группу или C1-С 3 алкильную группу; или его соли.

Новое применение объединенных агонистов 5-ht1a и ингибиторов обратного захвата серотонина // 2302243

Бензоксазинил-амидоциклопентил-гетероциклические модуляторы хемокиновых рецепторов // 2301802

Изобретение относится к циклопентильным соединениям общей формулы (I) в которой Х обозначает С, N или О; Y обозначает О; Z обозначает С; R1 обозначает водород, -C0-6алкил-W-(C1-6 алкил)-, -(С0-6алкил)-W-(С 0-6алкил)-(С3-7циклоалкил)-(С 0-6алкил), где алкил и циклоалкил необязательно являются замещенными 1-7 независимыми заместителями, выбранными из гидрокси, -O-C1-3алкила, трифторметила, C 1-3алкила; W обозначает простую связь, -O-, -СО-, -CO 2-, -CONR10- или -NR 9-; R2 обозначает -С 0-6алкил, С0-6алкил-W-С 1-6алкил или С0-6алкил-W-С 3-7циклоалкил, где C1-6алкил, С 3-7циклоалкил необязательно являются независимо замещенными 1-6 заместителями, выбранными из галогена, трифторметила, -C 1-6алкила; R3 обозначает водород, -(С0-6алкил)-фенил, -(С 0-6алкил)гетероцикл, -(С0-6алкил)-С 3-7циклоалкил, -(С0-6алкил)-СО 2R10, -(С0-6 алкил)-(алкен)-CO2R10 , -(С0-6алкил)-SO3 Н, -(С0-6алкил)-W-С0-4 алкил, -CONR10R10 или -NR10CO2R 10, NR10С0-3 алкилСО2R10, где фенил и гетероцикл, циклоалкил или С0-6 алкил являются необязательно замещенным 1-5 независимыми заместителями, выбранными из галогена, трифторметила, гидрокси, C 1-3алкила, -О-С0-3СО 2R10, CN, =O, -NR 10R10, -CONR10 R10, SO3R 10 или -(С0-3алкил)гетероцикл, и где фенил может быть сконденсирован с гетероциклом, который сам необязательно может быть замещенным 1-2 гидроксильными группами; R4 отсутствует, если Х представляет О или N, или если двойная связь соединяет атомы углерода, к которым присоединены R3 и R6 , или R4 обозначает гидрокси, С 0-6алкил, CN, -С0-3СО 2R10, или R3 и R4 объединены вместе, образуя 1H-инденил, 2,3-дигидро-1Н-инденил, циклопентанильное или циклогексанильное кольцо, где данный полученный цикл необязательно является замещенным 1-5 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, C 1-3алкила, -O-C1-3алкила и -С 0-3СО2R10, или R3 и R5 или R 4 и R6 объединены вместе, образуя фенил или гетероциклильное кольцо, где данное кольцо является необязательно замещенным 1-7 независимыми заместителями выбранными из гидрокси, C1-3алкила, -O-C 1-3алкила, -CO2R10 ; R5 и R6 независимо обозначают водород, гидрокси, C1-6алкил или С0-6алкил-СО2 R10; если Z=C, R7 обозначает водород, C1-6алкил; R 8 обозначает водород; R10 обозначает водород, -C1-6алкил, бензил, фенил или -С0-6алкил-С3-6циклоалкил; n1 и n2 независимо равны 0, 1 или 2, причем сумма n1 и n 2 равна 0, 1, 2 или 3; пунктирная линия представляет простую связь или двойную связь, а также к другим соединениям этого ряда; фармацевтической композиции, модулирующей активность хемокиновых рецепторов, способу модуляции активности хемокиновых рецепторов у млекопитающих, а также к способу лечения, улучшения, регулирования или снижения риска воспалительного и иммунорегуляторного нарушения или заболевания.

Селективные дипептидные ингибиторы калликреина, фармацевтическая композиция на их основе, их применение и способ лечения // 2301225

Изобретение относится к новым 4-(дипептидиламино)-пиперидин-1-карбоксамидинов общей формулы (1) или к их оптическим изомерам или фармацевтически приемлемым солям где R1 выбран из Н, низшего алкила, R4-CO, R4 -О2CCH2, R 5-OCO и R5-SO2 ; R2 выбран из низшего алкила, циклоалкила, (С5-С12)циклоалкилалкила, фенилалкила и др.; R3 выбран из Н, ОН и группы O-низший алкил; R4 выбран из Н, низшего алкила и фенила; R5 выбран из низшего алкила, фенила и бензила.

Кристаллическая натриевая соль парекоксиба // 2300529

Изобретение относится к натриевой соли парекоксиба в кристаллической форме, которая обладает свойствами селективного ингибитора циклооксигеназы-2 (СОХ-2) и может найти применение при лечении, например, воспалительных заболеваний и боли.

Замещенные производные индено[ [1,2-с] изохинолина, композиции и способы лечения на их основе // 2300523

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений. .

Комбинации для лечения воспалительных заболеваний // 2300379

Содержащая ибупрофен композиция // 2300368

Изобретение относится к медицине и описывает способ получения композиции, содержащей активное вещество с антивоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим действием, ибупрофен, отличающийся тем, что ибупрофен или его соли покрывают гидроксиметилпропилцеллюлозой, метилцеллюлозой, натрийкарбоксиметилцеллюлозой, гидроксипропилцеллюлозой или желатином в качестве связующего, причем в пересчете на сухой вес композиции доля связующего составляет от 0,1 до 10 мас.% и доля ибупрофена или его солей составляет от 90 до 99,9 мас.%.

Производные 2-пирролидона в качестве простаноидных агонистов и фармацевтическая композиция // 2296122

Изобретение относится к новым производным 2-пирролидона формулы I где Q означает -CH2, -O-; В означает -CH2-, -(СН 2)2, -(CH2) 3-, -(CH2)4 -, -(СН2)5-, -СН=СН-, -CH2-СН=СН-, -СН=СН-СН2 -, -СН2-СН=СН-СН2 -, при условии, что если В означает -СН=СН-, -СН=СН-СН 2-, то Q означает -СН2-;Х означает -O-, -S-, -SO- или -SO2- или простую связь, при условии, что если Х означает простую связь, то Q означает кислород;J означает -(CRbR c)n-, где n означает целое число от 1 до 4; Rb и Rc оба означают водород или оба Rb и R c означают (С1-С4 )алкил, а другой из них означает Н, или Rb и Rc вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С2-С 5полиметиленовую группу, или -СН2 -СН=СН-;А означает -СН2-СН 2, -СН=СН- или -С С-;Z означает -C(O)OR , где R означает Н, C1-С 6алкил;n означает 1, 2, 3 или 4;R означает -(CH2)р R7, где R7 означает C1-С6алкил, С 3-С8циклоалкил, фуранил, замещенный трифторметилом, фенил или фенил-Y-фенил, где Y означает О; простую химическую связь, причем фенил необязательно замещен одним, двумя, тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей C1-С6алкил, C 1-С6алкоксигруппу, галоген, галоген-С 1-С6алкил,p означает 0, 1, 2, 3, 4, 5;R2 означает Н, C 1-С6алкил;R 3, R4, R5 и R6 означают Н;или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, индивидуальные изомеры или рацемическая или нерацемическая смесь изомеров.

Способ лечения детей с церебрастеническим синдромом // 2290869

Изобретение относится к медицине, неврологии, лечению церебрастенического синдрома (ЦС) и заключается в проведении терапии с учетом данных комплексного обследования ребенка.

Способ коррекции нарушения функции внимания у больных с артериальной гипертензией // 2279848

Изобретение относится к области медицины, а именно к кардиологии и неврологии. .

Способ изготовления таблеток покрытых оболочкой, обладающих церебропротекторным, антиоксидантным и ноотропным действием // 2275910

Изобретение относится к медицине. .

Способ лечения когнитивных расстройств у лиц с цереброваскулярными заболеваниями // 2268723

Изобретение относится к медицине, а именно к геронтологии, и касается реабилитационного лечения цереброваскулярных заболеваний. .

Церебропротекторное и стресспротекторное лекарственное средство "ноотрил" в растворе для инъекций // 2268711

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается церебропротекторного и стресспротекторного лекарственного средства, сдержащего активную основу в виде смеси тиотриазолина с пирацетамом и формообразующий компонент - воду для инъекций.

Фармацевтическая композиция, обладающая церебровазодилатирующей и ноотропной активностью // 2262931

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается фармацевтической композиции в виде твердой лекарственной формы, обладающей церебровазодилатирующей и ноотропной активностью, включающей в качестве активных компонентов винпоцетин и пирацетам.

Амикомицин, способ его получения и его применение в качестве фармацевтического средства // 2261916

Изобретение относится к биотехнологии и может найти применение в медицине. .

Производное пирролидинацетамида или его комбинация для лечения расстройств цнс // 2261093

1-(3-аминопропил)-3-гидрокси-5-(4-фторфенил)-4-(4-хлорбензоил)-3-пирролин- 2-она гидрохлорид, проявляющий противовоспалительную активность // 2259354

Изобретение относится к новому 1-(3-Аминопропил)-3-гидрокси-5-(4-фторфенил)-4-(4-хлорбензоил)-3-пирролин-2-он гидрохлориду формулы: который проявляет противовоспалительную активность, что позволяет использовать его в медицине.

Способ лечения постабстинентных состояний при алкоголизме // 2304970

Изобретение относится к медицине и может быть использовано при лечении алкоголизма